Исследовательская статья

Сетевая фармакология, транскриптомика GEO и молекулярный докинг отвара Чжэньу с порошком Улин при хронической сердечной недостаточности

36 просмотров

⸱

11 сентября 2026 г.

 ,  ,  ,  , 
1National Clinical Research Center for Traditional Chinese Medicine in Cardiovascular Diseases, Xiyuan Hospital

В этой статье

Краткое содержание

В данном исследовании интегрированы сетевое картирование мишеней, данные об экспрессии из GEO и докинг для ранжирования кандидатов, связанных с комбинацией Zhenwu-Wuling при хронической сердечной недостаточности.

Аннотация

Отвар Жен-ву (Zhenwu Decoction) в сочетании с порошком У-лин (Wuling Powder) применяется при хронической сердечной недостаточности (ХСН), однако его молекулярные основы определены не полностью. Мы интегрировали сетевой картинг мишеней, транскриптомные данные Gene Expression Omnibus (GEO) и молекулярный докинг для приоритизации потенциальных мишеней и путей. Данные о соединениях восьми трав были получены из фармакологических и химических баз данных, после чего был проведен скрининг соединений и мишеней. Гены, ассоциированные с ХСН, были собраны из шести ресурсов по заболеваниям, и их пересечение с мишенями, связанными с формулой, было изучено с помощью анализа сети белок-белковых взаимодействий (PPI) и функционального обогащения. Набор GSE5406 предоставил данные об экспрессии в миокарде для образцов с сердечной недостаточностью и без нее. В результате рабочего процесса было выявлено 89 отобранных соединений, 314 недублирующих мишеней соединений и 2 515 мишеней, связанных с ХСН, при этом было обнаружено 143 общих гена. AKT1, IL6, TNF, SRC и ESR1 заняли самые высокие позиции в сети «заболевание-мишень». Анализ экспрессии выявил 1 348 дифференциально экспрессируемых генов (DEG), в результате чего HSP90AA1 и STAT1 были выбраны в качестве потенциальных транскриптомных хабов. Обогащенные термины сгруппировались вокруг гипоксии, кровообращения, TNF-зависимой сигнализации, а также путей PI3K-Akt и MAPK. Докинг показал отрицательные прогнозируемые значения для репрезентативных пар «компонент-мишень»; наиболее низкое значение было зафиксировано для STAT1 и ализола С (-9.2 kcal/mol). Эти результаты позволяют сформулировать проверяемую вычислительную гипотезу и определить приоритетных кандидатов для экспериментальной валидации.

Введение

ХСН представляет собой гетерогенный синдром, возникающий вследствие структурных или функциональных нарушений миокарда. Такие изменения могут нарушать наполнение желудочков или систолическое изгнание и часто сопровождаются легочным или системным застоем. Типичные симптомы включают одышку, повышенную утомляемость и задержку жидкости1. Ретроспективный анализ данных о глобальном бремени болезней в Китае с 1990 по 2023 год показал, что национальная распространенность вновь диагностированной ХСН за три десятилетия увеличилась на 208,4%2.

В традиционной китайской медицине (ТКМ) ХСН соответствует сердечному отеку, синдрому одышки и генерализованному отеку. Ее патогенез обычно описывается как дефицит в корне и избыток в ветви. Дефицит инь, ян и ци составляет лежащую в основе патологическую базу, в то время как внутреннее скопление жидкости и стаз крови представляют собой явный избыток. Соответственно, лечение методами ТКМ делает акцент на согревании ян, выведении застоявшейся жидкости, стимулировании кровообращения и устранении стаза.

Комбинированное применение отвара Чжэньву (Zhenwu Decoction) и порошка Улин (Wuling Powder) представляет собой классическую растительную стратегию для клинического лечения сердечной недостаточности (СН). Отвар Чжэньву согревает ян и способствует диурезу, тогда как порошок Улин поддерживает ян-ци и регулирует метаболизм жидкости. Вместе эти две формулы могут укреплять ян и устранять внутреннюю сырость. Клинические данные свидетельствуют о том, что данная комбинация способна облегчать симптомы, улучшать показатели сердечной функции и замедлять прогрессирование СН3. Сначала мы с помощью сетевой фармакологии сопоставили компоненты формул и потенциальные мишени при СН, затем использовали докинг для ранжирования выбранных пар «компонент-мишень». Далее профили экспрессии, полученные из GEO, были использованы для размещения кандидатов сети в контексте миокардиальных заболеваний и изучения нижележащих путей. Данное исследование предлагает расчетную основу для генерации гипотез с целью определения приоритетных кандидатов для последующей экспериментальной проверки; оно не устанавливает клиническую эффективность или подтвержденный механизм.

Протокол

This study analyzed public database resources and did not involve new human participants, human specimens, or animal experiments. All databases, web-based resources, software, analysis packages, visualization tools, molecular docking tools, and other computational resources used in this study, together with their details, are listed in the Table of Materials.

Formula composition and botanical provenance
The eight distinct crude drugs were aligned to current botanical and pharmacopoeial naming as follows: Aconiti Lateralis Radix Praeparata, the processed lateral root of Aconitum carmichaelii Debeaux; Poria, the sclerotium of Wolfiporia cocos (F.A.Wolf) Ryvarden & Gilb.; Atractylodis Macrocephalae Rhizoma, the rhizome of Atractylodes macrocephala Koidz.; Paeoniae Radix Alba, the root of Paeonia lactiflora Pall.; Zingiberis Rhizoma Recens, the fresh rhizome of Zingiber officinale Roscoe; Alismatis Rhizoma, the rhizome of Alisma orientale (Sam.) Juzep.; Polyporus, the sclerotium of Polyporus umbellatus (Pers.) Fr.; and Cinnamomi Ramulus, the young twig of Cinnamomum cassia (L.) J.Presl. The prescription comprised 9 g Aconiti Lateralis Radix Praeparata, 12 g Poria, 9 g Paeoniae Radix Alba, 12 g Atractylodis Macrocephalae Rhizoma (stir-fried Atractylodes), 9 g Zingiberis Rhizoma Recens, 9 g Polyporus, 15 g Alismatis Rhizoma, and 6 g Cinnamomi Ramulus; the corresponding ratio was 3:4:3:4:3:3:5:2. Aconiti Lateralis Radix Praeparata was treated as processed material. This was an entirely in silico study: no decoction batch was prepared, purchased, chemically assayed, or administered. Manufacturer, lot number, batch-specific processing records, and voucher specimens are therefore not applicable; the gram amounts define the formula composition and relative ratio, not experimental exposure. Poria and Atractylodis Macrocephalae Rhizoma are shared by the two formulae. Botanical names and medicinal-part terminology were checked against the 2025 Pharmacopoeia of the People’s Republic of China4.

Screening and target prediction of active ingredients in Zhenwu Decoction and Wuling Powder
TCMSP was queried separately for compounds recorded for Zhenwu Decoction and Wuling Powder, including Aconiti Lateralis Radix Praeparata, Poria, Atractylodis Macrocephalae Rhizoma, Paeoniae Radix Alba, Zingiberis Rhizoma Recens, Alismatis Rhizoma, Polyporus, and Cinnamomi Ramulus. Initial filtering required oral bioavailability (OB) of at least 30% and drug-likeness (DL) of at least 0.18. When a simplified molecular-input line-entry system (SMILES) record was unavailable, the corresponding structure was retrieved from a public chemical database. SMILES records were evaluated for physicochemical and drug-likeness properties. A compound passed the secondary filter when its molecular weight was ≤500, lipophilicity ≤5, hydrogen-bond donors ≤5, hydrogen-bond acceptors ≤10, at least three of the Lipinski, Ghose, Veber, Egan, and Muegge rule sets were positive, and predicted gastrointestinal absorption was high5. Eligible structures were subjected to target prediction, and only predictions with probability >0.02 were included in the target list. TCMSP and target-prediction records were combined at the herb-compound-target level, duplicate identifiers were collapsed, and gene names were standardized to official gene symbols.

Deduplication produced 646 candidate associations; 71 rows without a mapped official gene symbol were excluded, leaving 575 standardized associations. The independent herb-level integration yielded 314 nonredundant target genes. The compound and target screening criteria are supported by the TCMSP and SwissTargetPrediction source papers6,7.

Screening of disease targets for CHF
CHF-related gene entries were downloaded from GeneCards, OMIM, TTD, DisGeNET, DrugBank, and PharmGKB. The disease search used four phrases: heart failure, congestive heart failure, diastolic heart failure, and systolic heart failure. For GeneCards, entries with relevance scores below 0.20 were excluded. The six database-derived target sets were integrated after duplicate identifiers were removed, while preserving the source database for each record. All screened gene names were standardized to official gene symbols. The overlap between the formula and CHF target lists was visualized using a Venn diagram. The shared identifiers were treated as candidate formula-related targets for CHF.

TCMSP was searched on 7 February 2026; SwissTargetPrediction, GeneCards, OMIM, and DisGeNET on 10 February 2026; and PharmGKB, TTD, and DrugBank on 12 February 2026. Disease queries were entered as heart failure, congestive heart failure, heart failure, diastolic, and heart failure, systolic; the search was restricted to Homo sapiens where supported. Retrieved entries were standardized to official gene symbols before deduplication.

Construction of the protein-protein interaction (PPI) network and screening of core targets
The shared target identifiers were queried in STRING for PPI analysis. The query used Homo sapiens interactions and a confidence cutoff above 0.9. Isolated nodes were omitted, and the resulting STRING interaction data were used for network visualization and topological analysis. Candidate hubs were ranked by network topology. Betweenness, closeness, degree, and eigenvector centralities were calculated as network descriptors. Degree was the primary ranking variable, and the five highest-degree targets were retained as candidate hubs.

Official gene symbols were used for gene-level analyses, including AKT1, IL6, TNF, SRC, ESR1, BCL2, CASP3, PPARG, PTGS2, and MMP9; protein names are written in full only when needed for clarity. The initial PPI network contained 143 nodes and 584 interaction records before visualization-specific filtering; after network processing, the graph contained 143 nodes and 292 edges.

Construction of the drug-disease-component-target network
Once names were standardized, the network data were assembled and used to construct the drug-disease-component-target graph.

GO and KEGG enrichment analyses
The candidate CHF target list was submitted to Metascape for functional annotation and pathway enrichment analysis. The analysis was run for Homo sapiens. The raw p-value cutoff was set at 0.01, a minimum overlap of 3, and a minimum enrichment score of 1.5. GO bar charts and KEGG bubble plots were generated for visualization. The 143-gene input set was used for Gene Ontology biological-process (GO-BP), molecular-function (GO-MF), and KEGG enrichment analyses. The analysis thresholds were raw p < 0.01, minimum overlap 3, and minimum enrichment 1.58. The GO-CC analysis was based on a 60-gene hit list against a 30,230-gene library. Because this input differed from the 143-gene input used for the BP, MF, and KEGG analyses, the GO-CC results were reported separately and were not quantitatively pooled with the other categories.

Screening of heart failure-related targets based on the GEO database
The GSE5406 dataset9 was used for differential-expression analysis. The series included 210 myocardial samples: 108 with ischemic cardiomyopathy, 86 with idiopathic dilated cardiomyopathy, and 16 nonfailing donor controls. The GEO record identifies the platform as GPL96, the Affymetrix Human Genome U133A Array. The series matrix was already robust multi-array average (RMA)-normalized. Probes without matched SYMBOL annotations were removed after matching to the platform annotation, and rowSums(expression > 0.5) ≥ 3 was applied before limma fitting. Group levels were defined as Control, DCM, and ICM, with a no-intercept design matrix (~0 + group) and the contrasts (DCM+ICM)/2-Control, DCM-Control, and ICM-Control. Differential expression was defined as adjusted p value < 0.05 and |log2(Fold Change)| > 0.3. Because all samples were processed within one GEO series and no separate batch variable was available, no batch-correction term was introduced. Differential-expression results were visualized using heatmaps and volcano plots. DEGs were subjected to PPI analysis followed by network-based hub ranking. Docking and pose visualization were conducted for the selected targets and prescription compounds.

The GEO record identifies the platform as GPL96, the Affymetrix Human Genome U133A Array. Group levels were defined as Control, DCM, and ICM, with a no-intercept design matrix (~0 + group) and the contrasts (DCM+ICM)/2-Control, DCM-Control, and ICM-Control. The series matrix was already robust multi-array average (RMA)-normalized; probes with missing SYMBOL annotations were removed after matching to the platform annotation, and the code applies rowSums(expression > 0.5) ≥ 3 before limma fitting. Because all samples were processed within one GEO series and no separate batch variable was available, no batch-correction term was introduced.

Molecular docking verification
A three-dimensional PDB structure for each receptor was obtained from the RCSB Protein Data Bank. Protein structures were prepared by removing crystallographic waters and non-receptor ligands. Structure-data file (SDF) structures for the five highest-degree compounds were obtained from a public chemical database.

The receptor structures used for docking were AKT1/1H10 (chain A, 1.40 Å, 4IP), IL6/1ALU (chain A, 1.90 Å, TLA), TNF/1A8M (chain A, 2.30 Å, no co-crystallized ligand), SRC/1A09 (chain A, 2.00 Å, no ligand), ESR1/1A52 (chain A, 2.80 Å, EST), STAT1/1BF5 (chain A, 2.90 Å, no ligand), and HSP90AA1/3OWB (chain A, 2.05 Å, BSM). The center, box dimensions, and random seed were specified for each tested pair. The search boxes were defined to encompass the receptor for exploratory global docking.

Receptor and ligand files were prepared with the docking-preparation tools. Waters were deleted and polar hydrogens were added to receptor structures. SDF ligands were converted to PDB, then dehydrated and hydrogenated before PDBQT export. The prepared receptor-ligand files were assigned to the docking models. PDBQT files were loaded into AutoDock Vina. Vina runs were executed and scores were recorded. Scores below -5 kcal/mol were treated as comparatively more favorable and scores below -7 kcal/mol as more strongly predicted interactions10; these are not experimental thresholds. The three complexes with the best predicted scores were selected for visualization.

No search-depth or output-mode override was specified; therefore, the documented command-line defaults were used: exhaustiveness 8 and at most 9 modes. Pair-specific random seeds were used, and mode 1 (the best-scoring returned pose) was selected for representative visualization. The HSP90AA1 output-file assignment was confirmed because each mode-1 score matched the corresponding HSP90AA1 value in the docking-score matrix. Molecular dynamics simulations were not performed, so the scores are exploratory computational predictions only.

Результаты

Активные ингредиенты и мишени отвара Чжэнь-у (Zhenwu Decoction) в сочетании с порошком У-лин (Wuling Powder)
Для каждой лекарственной травы были получены записи о соответствующих ингредиентах и мишенях. Количество мишеней для каждой травы составило: Aconiti Lateralis Radix Praeparata — 178; Poria — 21; Atractylodis Macrocephalae Rhizoma — 18; Paeoniae Radix Alba — 86; Zingiberis Rhizoma Recens — 127; Alismatis Rhizoma — 96; Polyporus — 4 и Cinnamomi Ramulus — 45. После стандартизации символов и удаления дубликатов интегрированный набор данных, относящийся к формуле, содержал 314 недублирующих генов-мишеней. Приписывание дигидрокапсаицина к определенной траве указано как присвоение из базы данных, а не как подтверждение ботанического происхождения.

Подбор терапевтических мишеней, связанных с ХСН
С помощью шести баз данных по заболеваниям было собрано 3 563 необработанных записи о мишенях при ХСН. Распределение было следующим: 2 000 мишеней из GeneCards, 973 из OMIM, 17 из PharmGKB, 83 из TTD, 459 из DisGeNET и 31 из DrugBank. После удаления дубликатов список был сокращен до 2 515 уникальных мишеней, ассоциированных с ХСН. Сравнение двух списков мишеней позволило выявить 143 пересекающиеся мишени между генами, связанными с ХСН, и мишенями отвара Zhenwu в сочетании с порошком Wuling, как показано на Рисунке 1.

Построение сети PPI
Полученный граф PPI состоял из 143 узлов и 292 ребер (средняя степень — 4,08). Пятью узлами с наибольшей степенью оказались AKT1, TNF, IL6, SRC и ESR1. Эти узлы были отобраны в качестве потенциальных хабов для анализа formula-CHF (Рисунок 2). В данном анализе потенциальные хабы были приоритизированы по степени связности в указанной сети. Высокая связность использовалась для отбора кандидатов и не интерпретировалась как доказательство причинной значимости или терапевтической эффективности.

Анализ сети «лекарство-заболевание-компонент-мишень»
Итоговый граф состоял из 384 узлов и 615 ребер. Здесь степень узла определялась как количество напрямую связанных с ним ребер. В таблице 1 представлены десять основных мишеней, ранжированных по значению степени в сети «лекарство-заболевание-компонент-мишень», содержащей 384 узла и 615 ребер; сеть белок-белковых взаимодействий (PPI), состоящая из 143 узлов и 292 ребер, представлена отдельно на рисунке 2. На рисунке 3 показан соответствующий граф «лекарство-заболевание-компонент-мишень». На сетевом графе правильные шестиугольники обозначают активные компоненты отдельных растительных лекарственных средств, а ромбы — терапевтические мишени препаратов.

Анализ обогащения GO
Анализ генной онтологии (Gene Ontology) был проведен для 143 общих мишеней. В ходе анализа было выявлено 1647 терминов биологических процессов (BP) и 188 терминов молекулярных функций (MF); панель клеточных компонентов (CC) приведена в описательном виде, как пояснено ниже. Все обогащенные термины были отсортированы по значению -log10(p) в порядке убывания, и для визуализации были выбраны десять наиболее значимых терминов в каждой категории GO. Термины BP были преимущественно обогащены по таким направлениям, как клеточный ответ на гипоксию, ответ на снижение уровня кислорода, кровообращение, ответ на изменение уровня кислорода и процессы в сердечно-сосудистой системе. В описательной панели CC были представлены кавеолы, просветы гранул, богатых фиколином-1, липидные рафты плазматической мембраны, мембранные микродомены и просветы эндокринных желез; статистические данные по CC на уровне отдельных строк не приводятся. Термины MF в основном включали связывание скаффолд-белков, регуляцию активности протеинтирозинкиназы, связывание гема и регуляцию активности протеинкиназы. Десять наиболее обогащенных терминов в каждой категории GO представлены на Рисунке 4. Поскольку для анализа GO-CC использовался другой размер входных данных, отличный от анализа 143 генов для BP/MF/KEGG, категории были представлены раздельно и не объединялись количественно.

Анализ обогащения KEGG
Анализ KEGG был проведен для 143 общих генов-мишеней. Основными обогащенными путями оказались MAPK, PI3K-Akt, пути, связанные с раком, пути вирусной инфекции, туберкулез, грипп А, AGE-RAGE, липидный обмен/атеросклероз и корь (Рисунок 5).

Скрининг дифференциально экспрессируемых генов (ДЭГ) при сердечной недостаточности на основе базы данных GEO
В базе данных GEO был выполнен поиск по запросу "heart failure" (сердечная недостаточность), а для сравнения групп с сердечной недостаточностью и без нее использовался пакет limma в среде R. Пороги скрининга были установлены как скорректированное значение p < 0,05 и |log2(Fold Change)| > 0,3. В результате анализа было выявлено 1348 ДЭГ, из которых 568 с повышенной экспрессией и 780 с пониженной экспрессией. Результаты дифференциальной экспрессии представлены на графике вулкана, а паттерн экспрессии в двух группах проиллюстрирован на тепловой карте (Рисунок 6, Рисунок 7).

Сначала дифференциально экспрессируемые гены (DEG) были пересечены с генами, связанными с заболеванием и полученными из баз данных заболеваний, что позволило выявить 407 перекрывающихся генов заболевания. Затем эти гены были пересечены с генами-мишенями лекарственных препаратов, в результате чего было получено 18 пересекающихся генов. Анализ белок-белковых взаимодействий (PPI) для этих 18 генов позволил построить сеть, состоящую из 18 узлов и 10 ребер взаимодействия. Среди всех узлов самые высокие значения степени имели HSP90AA1 и STAT1. Эти два кандидата в транскриптомные хабы были подвергнуты докингу с пятью приоритетными соединениями: β-sitosterol, alisol C, benzoylnapelline, dihydrocapsaicin и kaempferol. Полученные значения Vina score были отрицательными для всех протестированных пар; пара STAT1 и alisol C показала наиболее отрицательное значение (-9.2 kcal/mol), а все пары, производные от GEO, имели показатели ниже -5 kcal/mol. Данные значения представляют собой сравнительные прогнозы докинга и не устанавливают сродство, активность или биологический эффект.

Результаты молекулярного докинга
Докинг использовался для сравнения приоритетных компонентов с узловыми белками (хабами), связанными с ХСН, которые были выявлены в ходе сетевого анализа и анализа данных GEO. К ним относились AKT1, IL6, TNF, SRC и ESR1, найденные при поиске в базах данных заболеваний, а также гены-хабы HSP90AA1 и STAT1, определенные на основе данных GEO. Процедура докинга описана в разделе «Протокол». В таблице 2 представлена матрица расчетных показателей для приоритетных соединений и мишеней, связанных с ХСН, из обоих аналитических источников. Ализол C показал более отрицательную энергию связывания, чем -7 kcal/mol, с AKT1 и SRC, в то время как бензоилнапеллин превысил этот же порог для TNF, AKT1 и SRC. Для всех пар «ген-хаб из GEO — соединение» показатели были ниже -5 kcal/mol. Среди всех пар «лиганд — мишень» STAT1 показал наиболее отрицательные значения с ализолом C (-9.2 kcal/mol) и бензоилнапеллином (-8.7 kcal/mol), что указывает на самые низкие расчетные показатели среди протестированных комплексов, а не на экспериментальное сродство.

ДОСТУПНОСТЬ ДАННЫХ:
В данном исследовании анализировались общедоступные данные. Транскриптомный набор данных GSE5406 доступен в базе данных NCBI Gene Expression Omnibus (GEO) под номером GSE5406. Все созданные и сохраненные в ходе исследования данные и записи анализа представлены в папке с дополнительными исходными данными (Дополнительный файл 1). Она содержит аудит соединений и мишеней, исходные данные по мишеням, файлы сетей PPI, проверенные данные об обогащении, код анализа GSE5406, входные данные, результаты, конфигурации и журналы докинга, визуализации докинга, а также манифест файлов и легенды.

figure-results-1
Рисунок 1: Диаграмма Венна мишеней препаратов и заболевания. Синяя область представляет мишени отвара Zhenwu в сочетании с порошком Wuling, желтая область — мишени, связанные с ХСН, а область пересечения — 143 общие мишени. Числа указывают количество мишеней и проценты. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.

figure-results-2
Рисунок 2: Сеть PPI. Цвет и размер узлов представляют степень связанности, при этом более крупные узлы темно-красного цвета указывают на мишени с более высокой степенью. Серые ребра представляют собой высокодостоверные связи PPI. Изолированные узлы не показаны. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.

figure-results-3
Рисунок 3: Сеть «лекарство-заболевание-компонент-мишень». Цвета узлов определяют восемь групп трав; формы узлов позволяют различать травы, компоненты и мишени; размер узла соответствует степени связанности; серые ребра обозначают ассоциации «трава-компонент» и «компонент-мишень». Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.

figure-results-4
Рисунок 4: Анализ обогащения GO.Зеленые, оранжевые и фиолетовые столбцы представляют биологические процессы (BP), клеточные компоненты (CC) и молекулярные функции (MF) соответственно. Высота столбца указывает на показатель обогащения; показаны десять наиболее значимых терминов в каждой категории. Для анализа CC использовался список из 60 генов-мишеней, в то время как для анализа BP и MF использовался набор из 143 общих генов-мишеней; следовательно, категории представлены описательно и не объединены количественно. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.

figure-results-5
Рисунок 5: Анализ обогащения KEGG. Положение точки указывает на коэффициент обогащения, размер точки — на количество генов, а цвет кодирует -log10(p), при этом более теплые цвета соответствуют меньшим значениям p. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть этот рисунок в большем размере.

figure-results-6
Рисунок 6: График вулкана (volcano plot) дифференциально экспрессируемых генов. Красные точки представляют гены с повышенной экспрессией, а синие точки — гены с пониженной экспрессией при указанных пороговых значениях. Вертикальная ось — -log10(скорректированное значение p), горизонтальная ось — log2(кратность изменения, Fold Change), пунктирные линии указывают на скорректированное значение p < 0.05 и |log2(Fold Change)| > 0.3. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть этот рисунок в большем размере.

figure-results-7
Рисунок 7: Тепловая карта дифференциально экспрессируемых генов (ДЕГ). На тепловой карте представлены 50 наиболее значимых ДЕГ; красный и синий цвета указывают на относительно более высокую и низкую экспрессию соответственно после масштабирования по строкам. Верхняя аннотация определяет группы контроля, идиопатической кардиомиопатии и ишемической кардиомиопатии. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.

Название белкаСимвол генаСтепень
AKT серин/треониновая киназа 1AKT194
Интерлейкин-6IL691
Фактор некроза опухолиTNF91
SRC протоонкоген, нерецепторная тирозинкиназаSRC78
Эстрогеновый рецептор 1ESR177
B-клеточная лимфома/лейкемия 2BCL274
Каспаза 3CASP372
Гамма-рецептор, активируемый пролифератором пероксисомPPARG70
Простагландин-эндопероксидсинтаза 2PTGS269
Матриксная металлопротеиназа 9MMP968

Таблица 1: Основные гены и значения степени. Значения степени взяты из сети «лекарство-болезнь-компонент-мишень» с 384 узлами и 615 ребрами, а не из отдельной сети белок-белковых взаимодействий (PPI) с 143 узлами и 292 ребрами. Используются официальные символы генов.

Целевой генβ-ситостеролАлизол CБензоилнапеллинДигидрокапсаицинКемпферол
AKT1-6.2-7.0-7.2-4.8-5.9
IL6-5.7-6.6-6.1-4.0-4.6
TNF-5.5-6.8-7.6-5.0-6.3
SRC-5.2-8.0-8.0-5.6-6.9
ESR1-3.2-6.7-7.9-4.3-3.2
STAT1-6.1-9.2-8.7-5.3-8.6
HSP90AA1-6.4-6.9-7.1-5.4-7.3

Таблица 2: Баллы молекулярного докинга. Значения представляют собой прогнозируемые баллы докинга в kcal/mol; более отрицательные значения указывают на более благоприятные прогнозируемые позы в данном цикле и не устанавливают биологическое сродство или активность.

Дополнительный файл 1: Папка с дополнительными необработанными данными. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы скачать этот файл.

Обсуждение

ХСН требует длительного клинического ведения и часто предполагает сложные схемы медикаментозного лечения. Исследования Ван JX и Чжан S11, а также другие работы указывают на то, что длительная комбинированная стандартная фармакотерапия может привести к снижению приверженности лечению. Низкая приверженность может повысить риск повторной госпитализации и привести к неблагоприятным эмоциональным последствиям. Доступные препараты в основном направлены на контроль симптомов и замедление ремоделирования желудочков. Национальные рекомендации по лечению сердечной недостаточности в Китае 2023 года12 рекомендуют добавлять стимулятор растворимой гуанилатциклазы верицигуат к стандартной оптимизированной медикаментозной терапии (GDMT) у пациентов с недавно ухудшившейся сердечной недостаточностью. Тем не менее, в лечении сердечной недостаточности по-прежнему сохраняется ряд проблем. Кардиомиоциты терминально дифференцированы и обладают ограниченной регенеративной способностью, поэтому повреждение миокарда часто прогрессирует необратимо. Существующие лекарственные средства в основном замедляют фиброз миокарда и ремоделирование желудочков, а не полностью обращают вспять уже сформированные структурные повреждения.

В теории ТКМ патогенез ХСН тесно связан с нарушением регуляции ци и крови. В «Экспертном консенсусе по номенклатуре сердечной недостаточности в ТКМ»13 «Xin Shui» (отек сердца) и «Fei Yin» (задержка жидкости в легких) определены как стандартизированные термины ТКМ для обозначения ХСН. Оба рецепта согревают ян и способствуют выведению жидкости, однако их традиционные показания подчеркивают разные локализации и паттерны заболевания. Традиционно отвар Чжэнь-у используется для согревания ян и удаления застоявшейся сырости при дефиците ян селезенки и почек. Впервые описанная в строках 82 и 316 «Трактата о лихорадочных заболеваниях»14, эта формула изначально применялась при заболеваниях стадии ян, осложненных повреждением ян из-за чрезмерного потоотделения, а также при синдроме шао-инь, характеризующемся дефицитом ян и «наводнением» жидкостью. Фундаментальный патогенез, при котором применяется отвар Чжэнь-у, — это недостаточность ян почек с диффузной задержкой жидкости. Его традиционное действие описывается как согревание почек, укрепление ян, регулирование ци и стимуляция выведения жидкости. В «Синопсисе рецептов золотой палаты»14 также зафиксировано использование отвара Чжэнь-у при избыточной задержке жидкости, так как тяжесть в конечностях и боли при данном состоянии соответствуют терапевтическому спектру действия формулы. Порошок У-лин описан в строках 71, 72, 73, 74 и 141 «Трактата о лихорадочных заболеваниях». Он в основном используется при синдроме задержки воды в мочевом пузыре тай-ян. Его патогенез включает неразрешенные внешние патогенные факторы на стадии тай-ян, скопление воды в нижнем цзяо, нарушение трансформации ци в тройном цзяо и нарушение распределения жидкостей в организме. Клинически эти изменения проявляются жаждой с желанием пить и дизурией. В тяжелых случаях избыточное скопление жидкости обструктурирует тройной цзяо и приводит к переливу, вызывая обратный ток воды с рвотой после питья. Соответственно, порошок У-линь используется для восстановления трансформации ци и облегчения выведения воды.

Фармакологическое исследование Zheng Minghao и соавторов15 воздействия отвара Чжэньу (Zhenwu Decoction) при ХСН показало более высокие значения LVSP и более низкие значения LVEDP после воздействия аконитина/мезаконитина; данные результаты были интерпретированы как улучшение систолической и диастолической функций. У крыс с ХСН применение пеонифлорина было связано с модуляцией сигналинга TGF-β1/Smad, уменьшением ремоделирования и улучшением сердечной функции. Atractylenolide III и кемпферол были связаны со снижением апоптоза кардиомиоцитов, в то время как порикоиновая кислота и гингерол, согласно сообщениям, проявляют противовоспалительное и антиоксидантное действие. Гигенамин и пеонифлорин также могут улучшать нарушенный цикл кальция, снижая внутриклеточную концентрацию кальция. Chen Jiye и соавторы16 сообщили, что основные биоактивные компоненты порошка Вулин (Wuling Powder) — гедерагенин и β-ситостерол — обеспечивают сердечно-сосудистую защиту путем снижения уровня холестерина, регулирования функции эндотелия, повышения антиоксидантной способности и уменьшения воспаления. У пациентов с терминальной стадией ХСН часто наблюдается сочетание синдромов дефицита и избытка. Дефицит ян сердца и почек представляет собой коренной патогенез, тогда как выраженная задержка жидкости является проявлением ветви. Когда задерживающаяся жидкость распространяется по тройному подорожнику (sanjiao), поражение верхнего подорожника, сердца и легких вызывает сердцебиение, кашель и одышку. В тяжелых случаях избыток жидкости в сердце и легких приводит к ортопноэ. Накопление жидкости в среднем подорожнике нарушает транспортную и трансформационную функции селезенки и желудка, вызывая анорексию и вздутие живота. Задержка жидкости в нижнем подорожнике вызывает отеки лодыжек и дизурию. Данная модель дает обоснование с точки зрения ТКМ для рассмотрения этой комбинации как средства, воздействующего как на коренной дефицит, так и на проявление задержки жидкости. Накапливающиеся данные свидетельствуют о том, что китайские травяные формулы могут лечить ХСН путем регулирования множества путей и мишеней, включая функцию митохондрий и энергетический метаболизм миокарда16, а также сигнальные пути TGF-β17 и NF-κB18.

Обоснование совместимости компонентов формулы базируется на фармакологических принципах и теории ТКМ. В рамках данного вычислительного рабочего процесса не проводилась проверка синергии, не устанавливались новые фармакологические эффекты комбинации и не проводилось сравнение формулы с медицинской терапией согласно клиническим рекомендациям. Также не оценивались взаимодействия между травами и лекарственными средствами, зависимости «экспозиция-ответ» или нецелевая токсичность. Эти ограничения не позволяют использовать полученные результаты для обоснования замены терапии или рекомендаций по комбинированному лечению.

Настоящее исследование предполагает, что отвар Чжэньу в сочетании с порошком Улин может влиять на процессы, связанные с ХСН, посредством предполагаемого координированного действия нескольких биоактивных компонентов, включая β-ситостерол (BS), ализол C, бензоилнапеллин, дигидрокапсаицин (DHC) и кемпферол (KAE). BS представляет собой фитостерол, широко распространенный в лекарственных травах; в данной формуле он содержится в Paeoniae Radix Alba, Zingiberis Rhizoma Recens и Cinnamomi Ramulus19. Поскольку его структура напоминает холестерин, BS конкурирует с холестерином за сайты связывания, снижает уровень свободного холестерина в сыворотке крови и стимулирует липолиз20. Он также обладает антиатеросклеротической, антиоксидантной, противовоспалительной и антибактериальной активностью21. В записи базы данных дигидрокапсаицин был отнесен к Zingiberis Rhizoma Recens, а предыдущие исследования22,23 подтверждают его противовоспалительные, антиапоптотические свойства и способность смягчать повреждения при ишемии-реперфузии. Chen YM и др.24 идентифицировали Raf-1 как прямую мишень дигидрокапсаицина и связали образование комплекса Raf-1/ASK1 со снижением окислительного стресса и апоптоза кардиомиоцитов после острого инфаркта миокарда. Кемпферол является основным биоактивным компонентом Paeoniae Radix Alba. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что KAE защищает кардиомиоциты от избыточной аутофагии путем активации каскада PI3K/Akt/mTOR25, подавления экспрессии белков внутриклеточных кальциевых каналов26 и ингибирования сигнального пути MAPK/ERK27. MOL002410 был идентифицирован как бензоилнапеллин. Приведенное исследование бензоилаконина28 не дает экспериментального подтверждения отдельной записи о докинге бензоилнапеллина. В совокупности эти компоненты могут способствовать лечению ХСН за счет противовоспалительных, антиоксидантных и гиполипидемических механизмов. Это подтверждает многопутевой и многомишеневой регуляторный профиль отвара Чжэньу в сочетании с порошком Улин.

Обработанный корень аконита может содержать алкалоиды аконитинового типа, однако в данном исследовании не проводилась количественная оценка воздействия компонентов, анализ зависимости «доза-ответ» или оценка токсичности. Следовательно, прогнозируемая терапевтическая сеть не может быть интерпретирована как оценка безопасности, а возможные побочные эффекты остаются невыясненными.

Ранжирование по степени узла в сети PPI вывело на первый план пять кандидатов: AKT1, IL6, TNF, SRC и ESR1. AKT1, являющийся центральным узлом каскада PI3K/Akt/mTOR, оказался одним из кандидатов с наибольшей степенью. Этот каскад участвует в пролиферации, ангиогенезе и метаболизме гликолипидов29. Wang X и др.30 обнаружили более высокую экспрессию AKT1 у крыс с сердечной недостаточностью по сравнению со здоровыми контрольными мышами. Lou WZ и др.31 сообщили, что кемпферол и родственные ему компоненты подавляют путь PI3K/Akt через ключевой узел AKT1, тем самым ингибируя пролиферацию кардиальных фибробластов и замедляя прогрессирование ХСН и ремоделирование желудочков. IL-6 и TNF представляют собой классические воспалительные цитокины. Предыдущие исследования32 связали воспалительные цитокины и хемокины с ремоделированием желудочков и дисфункцией миокарда при различных фенотипах сердечной недостаточности. В когорте из 1 086 пациентов Berger и др.33 связали более высокие концентрации IL-6 с неблагоприятными сердечно-сосудистыми исходами и повышенным уровнем NT-proBNP. TNF тесно связан с ангиогенезом и тромбозом, которые способствуют кардиальному и желудочковому ремоделированию. TNF может служить биологическим маркером начала ХСН34, а его гиперэкспрессия ассоциирована с неблагоприятными сердечно-сосудистыми событиями, стратификацией риска повреждения миокарда и прогнозом. SRC участвует в адгезии клеток, пролиферации и генерации активных форм кислорода35. Данные свидетельствуют о том, что гиперэкспрессия SRC усиливает сигнализацию бета-адренорецепторов (β-AR), активирует каскад β-AR/Src/ERK и опосредует ремоделирование желудочков36. В других исследованиях SRC предлагался в качестве потенциальной мишени для терапии сердечно-сосудистых заболеваний37. Эстроген широко признан кардиопротекторным фактором, обладающим противовоспалительными, антиоксидантными и антиатеросклеротическими свойствами38. Таким образом, ESR1, кодирующий эстрогеновый рецептор альфа, является потенциальной терапевтической мишенью для кардиопротекции. Fukuma N и др.39 разъяснили кардиопротекторные эффекты эстрогеновых рецепторов, селективно блокируя негеномную сигнализацию эстрогенового рецептора альфа у мышей. В отличие от исследований, сосредоточенных на одном соединении или пути, данный рабочий процесс сопоставил охват мишеней, производных от формулы, с сетью PPI заболевания и транскриптомным контекстом миокарда. Такая интеграция позволяет сузить круг приоритетных кандидатов, однако она остается ассоциативной. Критерий хаб-гена позволяет выявить высокосвязанных кандидатов для последующего изучения, но не доказывает их причинную значимость.

В профиле KEGG общих мишеней преобладали сигнальные пути MAPK, PI3K-Akt, липидного обмена/атеросклероза, TNF, Toll-подобных рецепторов и AGE-RAGE. В совокупности эти пути охватывают процессы, имеющие центральное значение при ХСН, включая гипертрофию, фиброз, воспаление, окислительный стресс и ремоделирование желудочков. Сигналинг MAPK координирует пролиферативные, апоптотические, воспалительные и фибротические ответы40. Избыточная активность MAPK может способствовать фиброзу миокарда, ускорять ремоделирование желудочков41 и усугублять сердечную недостаточность. Сигналинг PI3K-Akt участвует в росте клеток, апоптозе, миграции и ангиогенезе. Его роль в ремоделировании цитоскелета также сделала этот путь потенциальной мишенью в биологии рака42. В физиологических условиях путь PI3K-Akt защищает сердце, улучшая функцию митохондрий, снижая окислительный стресс и ингибируя апоптоз кардиомиоцитов. В опубликованных исследованиях43 сообщалось о подавлении активности PI3K-Akt в кардиомиоцитах при сердечной недостаточности, что может спровоцировать митохондриальную дисфункцию и нарушение энергетического обмена. Ингибирование этого пути также может активировать профибротические каскады, такие как сигналинг TGF-β и каспазные пути, связанные с апоптозом, тем самым способствуя ремоделированию желудочков и потере кардиомиоцитов. Дислипидемия связана с ишемической болезнью сердца, которая часто является основной причиной клинической сердечной недостаточности. В китайском руководстве по лечению сердечной недостаточности 2024 года и дислипидемия, и ишемическая болезнь сердца перечислены в числе общих факторов риска ХСН44. Ранняя гиполипидемическая терапия для профилактики получила рекомендацию класса IA. В последующих исследованиях Li Tingting и Zhou Li et al.45,46, охвативших 70 и 150 пациентов с сердечной недостаточностью соответственно, было отмечено прогрессирующее снижение уровня HDL-C в сыворотке крови по мере ухудшения функции сердца. Однако вариации липидов сыворотки не имели значимой корреляции с прогнозом. Это позволяет предположить, что дислипидемия может не повреждать кардиомиоциты напрямую и не нарушать функцию сердца. Таким образом, путь липидного обмена и атеросклероза может быть более значим для профилактики ХСН и этиологической интерпретации, чем для прямого повреждения миокарда. TNF-α является ключевым воспалительным цитокином и основным драйвером инициации и прогрессирования ХСН34. Повышенные концентрации TNF-α подавляют сократительную способность миокарда и положительно коррелируют со смертностью от всех причин47. Симпатическая нервная система является важным нейрогуморальным медиатором ремоделирования желудочков. Избыточная экспрессия TNF-α может нарушить функцию симпатических нервов, вызвать дисфункцию β-рецепторов, стимулировать высвобождение катехоламинов48 и усугубить ремоделирование желудочков. Пути Toll-подобных рецепторов распознают PAMP и DAMP, тем самым инициируя сигналы врожденного иммунитета49. Стойкая активация может способствовать воспалению и повреждению миокарда. Ye S et al.50 сообщили, что дефицит TLR2 в кардиомиоцитах ослаблял вызванное Ang II воспаление, гипертрофию и интерстициальный фиброз. Улучшение сопровождалось более слабой активацией нижележащих путей NF-κB/MAPK и меньшим повреждением миокарда. Биология AGE-RAGE также актуальна вне контекста диабета. При старении, ишемии, перегрузке давлением или воспалительном стрессе сердца конечные продукты гликирования (AGEs) могут накапливаться и активировать RAGE, усиливая окислительный стресс, воспаление и фиброз, что способствует ремоделированию желудочков и развитию ХСН51. Сетевая фармакология позволяет оценить охват мишеней компонентами формулы, в то время как GEO предоставляет контекст «болезнь-ткань». Их пересечение, следовательно, полезно для приоритизации гипотез в исследованиях сложных формул традиционной китайской медицины (TCM), однако это не следует описывать как транскриптомную или фармакологическую валидацию.

Ограничения: Помимо отсутствия валидации in vitro и in vivo, в данном исследовании использовался один набор данных микрочипового анализа и проводилась опора на аннотации баз данных и пороги скрининга. Обширные докинг-сетки, охватывающие весь рецептор, служат для предварительного ранжирования, а не для подтверждения сайта связывания; также не были сохранены точные версии патчей используемых пакетов. Кроме того, PDBQT-файлы с выходными позами были сохранены только для пяти пар HSP90AA1-соединение; выходные файлы поз для остальных 30 пар мишень-соединение не сохранились. При анализе GO-CC использовался список из 60 выявленных генов, а не вводные данные из 143 генов, применявшихся для BP/MF/KEGG; следовательно, эти категории не объединялись количественно. Независимый набор для транскриптомной валидации или моделирование молекулярной динамики отсутствовали.

Перспективы дальнейших исследований: в последующих работах следует подтвердить роль HSP90AA1, STAT1 и приоритетных соединений в моделях гипоксии/реоксигенации кардиомиоцитов и на соответствующих моделях животных, сравнить эффективность формулы с терапией согласно клиническим рекомендациям, оценить взаимодействие между растительными и синтетическими препаратами, а также токсичность, связанную с аконитом, и проверить результаты докинга с помощью ортогональных биохимических или клеточных анализов.

Таким образом, интеграция сетевой фармакологии, транскриптомных данных миокарда, анализа обогащения и молекулярного докинга позволила выделить приоритетные компоненты-кандидаты, мишени и пути, потенциально связанные с применением отвара Чжэньу в сочетании с порошком Улин при ХСН. Совпадение прогнозируемых мишеней формулы с изменениями экспрессии, связанными с заболеванием, позволило определить HSP90AA1 и STAT1 в качестве кандидатов для дальнейшего изучения, в то время как анализ докинга помог выделить определенные пары «компонент-мишень» для экспериментальной проверки. Эти результаты представляют собой основу для выдвижения гипотез, а не доказательство клинической эффективности или подтвержденный молекулярный механизм, и требуют подтверждения в независимых экспериментальных системах.

Раскрытие информации

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов в отношении данного исследования.

Благодарности

Не применимо.

Материалы

Список материалов, использованных в этой статье
ИмяКомпанияКаталожный номерКомментарии
AutoDock VinaCCSB-Scrippsv1.2.6Использована версия для командной строки; текущий официальный релиз v1.2.7; использованы настройки CLI по умолчанию: exhaustiveness 8 и num_modes 9. https://github.com/ccsb-scripps/AutoDock-Vina/releases
AutoDockToolsThe Scripps Research Institutev1.5.7Подготовка рецептора/лиганда; версия, использованная в анализе. https://autodock.scripps.edu/
BioconductorBioconductor Project3.16 compatibility releaseСреда, совместимая с R 4.2; текущий релиз 3.23. https://bioconductor.org/about/release-announcements/
Cytoscape DesktopCytoscape Consortiumv3.7.1Версия для визуализации/анализа сетей; текущий релиз v3.10.4. https://cytoscape.org/download.html
DisGeNETMedBioinformatics Solutionsv25.4Поиск генов, связанных с ХСН; поиск выполнен 2026-02-10. https://disgenet.com/
DrugBankOMx Personal Health Analyticsv6.0Поиск генов, связанных с ХСН; поиск выполнен 2026-02-12. https://go.drugbank.com/
GeneCardsWeizmann Institute of ScienceВеб-база данныхПоиск генов, связанных с ХСН; поиск выполнен 2026-02-10. https://www.genecards.org/
GEO / GSE5406NCBIGSE5406; GPL96Серия микрочипов левого желудочка сердца человека с RMA-нормализацией. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?acc=GSE5406
hgu133a.dbBioconductorСреда Bioconductor 3.16Аннотация зондов Affymetrix Human Genome U133A; точная версия патча не сохранена. https://bioconductor.org/packages/hgu133a.db/
limmaBioconductorСреда Bioconductor 3.16Анализ дифференциальной экспрессии; точная версия патча не сохранена. https://bioconductor.org/packages/limma/
MacBookAppleПроцессор M4Локальная вычислительная станция; спецификация памяти не сохранена. https://www.apple.com/mac/
MetascapeMetascapev3.5Обогащение GO/KEGG; точная метка времени доступа не сохранена. https://metascape.org/
Microsoft ExcelMicrosoftНастольное приложениеКурирование/экспорт данных; сборка приложения не сохранена. https://www.microsoft.com/microsoft-365/excel
OMIMJohns Hopkins UniversityВеб-база данныхПоиск генов, связанных с ХСН; поиск выполнен 2026-02-10. https://www.omim.org/
Open BabelOpen Babel ProjectВерсия не сохраненаКонвертация структур в рабочем процессе докинга. https://openbabel.org/
PharmGKBPharmGKBВеб-база данныхПоиск генов, связанных с ХСН; поиск выполнен 2026-02-12. https://www.pharmgkb.org/
PubChemNCBIВеб-база данныхSMILES и уточнение структур. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/
PyMOLSchrödingerВерсия не сохраненаПредварительная обработка белков и визуализация поз. https://www.pymol.org/
RR Foundation4.2.0+Семейство версий, зафиксированное для анализа; текущий релиз 4.6. https://www.r-project.org/
RCSB Protein Data BankRCSB PDBВеб-архивКристаллические структуры белков. https://www.rcsb.org/
RStudioPosit2026.04.0+526IDE для анализа, зафиксированная в примечании к ревизии. https://posit.co/download/rstudio-desktop/
STRINGSTRING ConsortiumВеб-сервисHomo sapiens; достоверность >0.9; метаданные релиза/сессии не сохранены. https://string-db.org/
SwissADMESIB Swiss Institute of BioinformaticsВеб-сервисСкрининг ADME и правил Липински; локальная версия не применима. https://www.swissadme.ch/
SwissTargetPredictionSIB Swiss Institute of BioinformaticsОсновное обновление 2019 г.Homo sapiens; вероятность >0.02; поиск выполнен 2026-02-10. https://www.swisstargetprediction.ch/
TCMSPNorthwest A&F Universityv2.3Поиск соединений; поиск выполнен 2026-02-07. https://tcmsp-e.com/
TTDTherapeutic Target DatabaseРелиз 2026 г.Поиск генов, связанных с ХСН; поиск выполнен 2026-02-12. https://ttd.idrblab.cn/
UniProtKBUniProt ConsortiumРелиз 2026_01Стандартизация символов генов Homo sapiens (проверенные записи). https://www.uniprot.org/
VennyCNB-CSICv2.1.0Визуализация пересечения наборов мишеней. https://bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/

Ссылки

  1. McDonagh TA, et al. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J. 2021;42(36):3599-3726.
  2. Yang X, et al. The evolving burden of heart failure in China: a 34-year subnational analysis of trends and causes from the Global Burden of Disease Study 2023. Mil Med Res. 2025;12(1):65.
  3. Tang KH. Study on Zhenwu Decoction combined with Wuling Powder in the treatment of heart failure with yang deficiency and water flooding syndrome. Chin Med Guide. 2024;22(14):153-155.
  4. National Pharmacopoeia Commission. Pharmacopoeia of the People's Republic of China. 2025 ed. China Medical Science Press; Beijing; 2025.
  5. Daina A, Michielin O, Zoete V. SwissADME: a free web tool to evaluate pharmacokinetics, drug-likeness and medicinal chemistry friendliness of small molecules. Sci Rep. 2017;7:42717.
  6. Ru J, et al. TCMSP: a database of systems pharmacology for drug discovery from herbal medicines. J Cheminform. 2014;6:13.
  7. Daina A, Michielin O, Zoete V. SwissTargetPrediction: updated data and new features for efficient prediction of protein targets of small molecules. Nucleic Acids Res. 2019;47(W1):W357-W364.
  8. Zhou Y, et al. Metascape provides a biologist-oriented resource for the analysis of systems-level datasets. Nat Commun. 2019;10:1523.
  9. Hannenhalli S, et al. Transcriptional genomics associates FOX transcription factors with human heart failure. Circulation. 2006;114(12):1269-1276.
  10. Shahzadi Z, et al. Network pharmacology and molecular docking: combined computational approaches to explore the antihypertensive potential of Fabaceae species. Bioresour Bioprocess. 2024;11:53.
  11. Wang JX, Zhang S. Correlation between medication adherence, coping styles and depression in patients with chronic heart failure. J Int Psychiatry. 2026;53(1):225-228.
  12. National Center for Cardiovascular Diseases, Heart Failure Professional Committee of National Cardiovascular Experts Committee, Heart Failure Committee of Chinese Medical Doctor Association, et al. 2023 National guidelines for heart failure. Chin J Heart Fail Cardiomyopathies. 2023;7(4):215-311.
  13. Dong GJ, Wei Y. Expert consensus on TCM disease nomenclature of heart failure. Chin Arch Tradit Chin Med. 2025;43(7):253-258.
  14. Zhang ZJ. Treatise on Febrile Diseases. Qian CC, collator. People's Medical Publishing House; Beijing; 2005. p. 22-23.
  15. Zheng MH, Guo D. Research progress on active ingredients and mechanism of Zhenwu Decoction in the treatment of chronic heart failure. China J Tradit Chin Med Pharm. 2024;39(11):6007-6011.
  16. Chen L, Yu D, Ling S, Xu JW. Mechanism of tonifying-kidney Chinese herbal medicine in the treatment of chronic heart failure. Front Cardiovasc Med. 2022;9:988360.
  17. Wang Y, et al. A review of Chinese herbal medicine for the treatment of chronic heart failure. Curr Pharm Des. 2017;23(34):5115-5124.
  18. He Y, et al. Clinical evidence and potential mechanisms of traditional Chinese medicine for the treatment of chronic gastritis: an updated systematic review and meta-analysis. J Herb Med. 2023;42:100761.
  19. Wang H, et al. β-Sitosterol as a promising anticancer agent for chemoprevention and chemotherapy: mechanisms of action and future prospects. Adv Nutr. 2023;14(5):1085-1110.
  20. Dwivedi J, et al. Aspects of β-sitosterol's pharmacology, nutrition and analysis. Curr Pharm Biotechnol. 2025;26(14):2234-2256.
  21. Khan Z, et al. Multifunctional roles and pharmacological potential of β-sitosterol: emerging evidence toward clinical applications. Chem Biol Interact. 2022;365:110117.
  22. Jittiwat J, Suksamrarn A, Tocharus C, Tocharus J. Dihydrocapsaicin effectively mitigates cerebral ischemia-induced pathological changes in vivo, partly via antioxidant and anti-apoptotic pathways. Life Sci. 2021;283:119842.
  23. Lai Y, et al. Dihydrocapsaicin suppresses the STING-mediated accumulation of ROS and NLRP3 inflammasome and alleviates apoptosis after ischemia-reperfusion injury of perforator skin flap. Phytother Res. 2024;38(5):2539-2559.
  24. Chen Y, et al. Dihydrocapsaicin attenuates oxidative stress and apoptosis in acute myocardial infarction via promoting Raf-1/ASK1 complex formation. Phytomedicine. 2025;146:157126.
  25. Li YX, Liu SY. Kaempferol alleviates myocardial injury in rats with coronary heart disease via regulating the PI3K/AKT/mTOR pathway. Chin J Histochem Cytochem. 2025;34(5):439-445.
  26. Wu JP, Chen JJ, Yuan Q, et al. Effects and mechanisms of kaempferol on cardiomyocyte apoptosis induced by hypoxia/reoxygenation injury. Shaanxi Med J. 2024;53(1):3-7,18.
  27. Chen MJ, Li XD, Wang NN. Effects and mechanisms of kaempferol on cardiac function in rat models of chronic heart failure. Prog Anat Sci. 2023;29(1):18-20,24.
  28. Zhou WM, Lang SK, Ge X, et al. Benzoylaconine alleviates oxygen-glucose deprivation/reoxygenation-induced cardiomyocyte injury via the phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B pathway. Chin J Geriatr Heart Brain Vessel Dis. 2025;27(2):211-216.
  29. Brand CS, Lighthouse JK, Trembley MA. Protective transcriptional mechanisms in cardiomyocytes and cardiac fibroblasts. J Mol Cell Cardiol. 2019;132:1-12.
  30. Wang X, Chen ZQ, Li L, et al. Effects of Zhenwu Decoction on cardiomyocyte apoptosis and PI3K-AKT pathway in heart failure rats. Chin J Comp Med. 2022;32(7):27-33,57.
  31. Lou WZ, Huang SS, Chen BS. Mechanism analysis of Ginkgo biloba leaves against chronic heart failure. Zhejiang Clin Med J. 2026;28(1):32-37.
  32. Hanna A, Frangogiannis NG. Inflammatory cytokines and chemokines as therapeutic targets in heart failure. Cardiovasc Drugs Ther. 2020;34(6):849-863.
  33. Berger M, et al. IL-6 and hsCRP predict cardiovascular mortality in patients with heart failure with preserved ejection fraction. ESC Heart Fail. 2024;11(6):3607-3615.
  34. Zhang H, Dhalla NS. The role of pro-inflammatory cytokines in the pathogenesis of cardiovascular disease. Int J Mol Sci. 2024;25(2):1082.
  35. Wu PL, Wei M, Zhu W. Src signaling pathway and its role in the pathophysiology of heart failure. Int J Cardiovasc Dis. 2013;40(1):6-8,15.
  36. Li W, et al. Src tyrosine kinase promotes cardiac remodeling induced by chronic sympathetic activation. Biosci Rep. 2023;43(10):BSR20231097.
  37. Zhai Y, et al. Src-family protein tyrosine kinases: a promising target for treating cardiovascular diseases. Int J Med Sci. 2021;18(5):1216-1224.
  38. Qian C, Liu J, Liu H. Targeting estrogen receptor signaling for treating heart failure. Heart Fail Rev. 2024;29(1):125-131.
  39. Fukuma N, et al. Estrogen receptor-α non-nuclear signaling confers cardioprotection and is essential to cGMP-PDE5 inhibition efficacy. JACC Basic Transl Sci. 2020;5(3):282-295.
  40. Sun Y, et al. Signaling pathway of MAPK/ERK in cell proliferation, differentiation, migration, senescence and apoptosis. J Recept Signal Transduct Res. 2015;35(6):600-604.
  41. Zhang Z, et al. Targeting MAPK-ERK/JNK pathway: a potential intervention mechanism of myocardial fibrosis in heart failure. Biomed Pharmacother. 2024;173:116413.
  42. Deng S, et al. PI3K/AKT signaling tips the balance of cytoskeletal forces for cancer progression. Cancers (Basel). 2022;14(7):1652.
  43. Ghafouri-Fard S, et al. Interplay between PI3K/AKT pathway and heart disorders. Mol Biol Rep. 2022;49(10):9767-9781.
  44. Cardiovascular Branch of Chinese Medical Association, Cardiovascular Physicians Branch of Chinese Medical Doctor Association, Heart Failure Professional Committee of Chinese Medical Doctor Association, et al. 2024 Chinese guidelines for the diagnosis and treatment of heart failure. Chin J Cardiovasc Dis. 2024;52(3):235-275.
  45. Li TT, et al. Correlations of BNP, Hcy and blood lipid levels with cardiac function and prognosis in elderly patients with chronic heart failure. Chin J Evid Based Cardiovasc Med. 2021;13(9):1050-1053.
  46. Zhou L. Clinical study on TCM syndrome types, blood lipid levels and cardiac function in 150 patients with chronic heart failure. Guide China Med. 2024;22(12):77-79.
  47. Müller-Ehmsen J, Schwinger RH. TNF and congestive heart failure: therapeutic possibilities. Expert Opin Ther Targets. 2004;8(3):203-209.
  48. Arvunescu AM, et al. Inflammation in heart failure—future perspectives. J Clin Med. 2023;12(24):7738.
  49. Yu L, Feng Z. The role of Toll-like receptor signaling in the progression of heart failure. Mediators Inflamm. 2018;2018:9874109.
  50. Ye S, et al. Toll-like receptor 2 signaling deficiency in cardiac cells ameliorates Ang II-induced cardiac inflammation and remodeling. Transl Res. 2021;233:62-76.
  51. Vianello E, et al. The advanced glycation end-products (AGE)-receptor for AGE system (RAGE): an inflammatory pathway linking obesity and cardiovascular diseases. Int J Mol Sci. 2025;26(8):3707.

Перепечатки и разрешения

Теги

PI3K Akt
Связаться с нами
Порекомендовать библиотеке

Конфиденциальность

Условия использования

Политики

© 2026 MyJoVE Corporation. Все права защищены.