Гепатоцеллюлярная карцинома при стеатозе печени, связанном с метаболической дисфункцией, за пределами фиброза: метаболические, микробные и иммунные детерминанты

Zheng-Ying Wang; Cheng-Cheng Song; Yan Jiao

doi:10.3791/73743

Обзорная статья

Гепатоцеллюлярная карцинома при стеатозе печени, связанном с метаболической дисфункцией, за пределами фиброза: метаболические, микробные и иммунные детерминанты

7 просмотров

⸱

DOI:

10.3791/73743

⸱

22 сентября 2026 г.

Zheng-Ying Wang^*¹ , Cheng-Cheng Song^*² , Yan Jiao³

¹Department of Comprehensive Surgery, The First Hospital of Jilin University, ²Changchun Jirun Jingyue Hospital, The First Hospital of Jilin University, ³Department of Hepatobiliary and Pancreatic Surgery, General Surgery Center, The First Hospital of Jilin University

^* These authors contributed equally

В этой статье

Краткое содержание

В данном обзоре фиброз представлен как подтвержденная основа риска развития гепатоцеллюлярной карциномы, связанной с метаболически ассоциированной стеатотической болезнью печени (MASLD); также проводится оценка метаболических, микробных и иммунных модификаторов с доказанной эффективностью для стратификации, раннего выявления и профилактики.

Аннотация

Стеатотическая болезнь печени, связанная с метаболической дисфункцией (MASLD), является все более значимой причиной развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). Фиброз и цирроз остаются наиболее достоверными предикторами ГЦК, однако значительная часть опухолей, связанных с MASLD, диагностируется при отсутствии цирроза. В данном обзорном реферате оценивается, что именно следует подразумевать под подходом «помимо фиброза» при оценке рисков, чтобы не рассматривать фиброз как несущественный фактор. Сначала мы разделяем долю случаев ГЦК без цирроза и гораздо более низкую абсолютную заболеваемость ГЦК в популяции пациентов с нецирротической формой MASLD. Затем мы синтезируем данные исследований на людях, животных и in vitro относительно липотоксического и окислительного повреждения, сигналинга инсулина и инсулиноподобного фактора роста, взаимодействия оси «кишечник-печень» и иммунного ремоделирования. Мы разграничиваем вероятные механистические драйверы и клинические модификаторы риска, биомаркеры будущего риска, тесты для раннего выявления и интервенции, модифицирующие течение болезни. Современные данные поддерживают многоуровневую стратификацию риска с акцентом на фиброз с использованием клинических факторов и неинвазивных методов оценки фиброза, в то время как генетические, протеомные, микробные и иммунные маркеры остаются объектами исследований. Ресметиром и семаглутид улучшают гистологическую картину MASH у отдельных нецирротических пациентов с фиброзом стадии F2–F3; данные о прямом предотвращении ГЦК с помощью метаболических препаратов или бариатрической хирургии остаются обсервационными или отсутствуют. Рутинный скрининг не оправдан при MASLD без выраженного фиброза, однако приоритетными задачами являются индивидуальная оценка при болезни стадии F3 и проспективная валидация многофакторных моделей риска.

Введение

Стеатотическая болезнь печени, связанная с метаболической дисфункцией (MASLD), ранее классифицируемая как неалкогольная жировая болезнь печени, определяется наличием стеатоза печени при наличии кардиометаболического риска; ее распространенность возросла в связи с ростом показателей ожирения и сахарного диабета 2 типа¹^,². Спектр заболевания включает стеатоз, стеатогепатит, связанный с метаболической дисфункцией (MASH), фиброз, цирроз и гепатоцеллюлярную карциному (ГЦК). Фиброз остается наиболее значимым гистологическим предиктором исходов, связанных с заболеваниями печени, и наиболее практичной основой для оценки риска развития ГЦК³.

Два различных эпидемиологических показателя часто смешивают. Значительное меньшинство случаев ГЦК, связанных с MASLD, возникает без цирроза, однако абсолютная ежегодная заболеваемость ГЦК среди всех людей с нецирротическим MASLD низка. В шведской когорте биопсии заболеваемость ГЦК выросла с 0,8 на 1 000 человеко-лет при простом стеатозе до 1,2 при нефибротическом стеатогепатите, 2,3 при нецирротическом фиброзе и 6,2 при циррозе⁴. В большой когорте ветеранов США цирроз увеличил заболеваемость ГЦК до 10,6 на 1 000 человеко-лет по сравнению с гораздо более низким популяционным уровнем заболеваемости при MASLD в целом⁵.

Это различие имеет клиническое значение. Действующие рекомендации не поддерживают рутинный скрининг ГЦК для всех пациентов с нецирротической MASLD. Американская ассоциация по изучению заболеваний печени не рекомендует проводить рутинный скрининг при нецирротической MASLD, в то время как европейские руководства не рекомендуют его при стадии ниже F3 и допускают индивидуальный подход при стадии F3²^,⁶. Таким образом, механистическая обоснованность должна служить стимулом для улучшения стратификации рисков и проспективной валидации, а не для необоснованного расширения скрининга на очень многочисленную популяцию пациентов с MASLD с низкой частотой заболеваемости.

Ряд повреждений может изменять риск развития патологии на определенной стадии фиброза. Избыток липидов, окислительный стресс, инсулинорезистентность, гипергликемия, сигналы из кишечника и иммунная дисфункция могут способствовать повреждению ДНК, активации пролиферативных сигнальных путей и нарушению противоопухолевого надзора⁷^,⁸. Доказательная база по этим аспектам неоднородна: наличие фиброза и метаболических сопутствующих заболеваний подтверждено лонгитюдными исследованиями на людях, тогда как многие молекулярные пути основаны на данных анализа образцов тканей человека в определенный момент времени, животных моделях или системах in vitro. Поэтому мы определяем уровень доказательности для каждого предложенного пути и избегаем трактовки ассоциаций как доказательств причинно-следственной связи.

В данном обзоре к последним описательным отчетам добавляется структура с разделением по уровню доказательности. Фиброз рассматривается как валидированный интегративный маркер кумулятивного повреждения, после чего дополнительная информация распределяется по четырем категориям: вероятные причинные факторы, клинические модификаторы риска, биомаркеры будущего риска в противовес раннему выявлению опухолей, а также доступные для воздействия мишени для модификации или профилактики заболевания.

Обзор и перспектива

Фиброз имеет центральное значение, но его недостаточно
Фиброз включает в себя хроническое повреждение гепатоцитов, воспаление, активацию звездчатых клеток, сосудистое ремоделирование и попытки восстановления. Выраженный фиброз и цирроз создают условия гипоксии, аномальной жесткости, воспалительной сигнализации, а также приводят к повторной потере и регенерации клеток; поэтому они остаются наиболее явными клиническими состояниями для наблюдения за ГЦК²^,⁶. Термин «помимо фиброза» в данном обзоре не означает «без фиброза». Он означает добавление подтвержденных данными модификаторов к стадии фиброза.

ГКР при MASLD без цирроза показывает, что злокачественная трансформация не всегда требует наличия цирроза. Однако доля таких случаев не следует интерпретировать как эффективность скрининга. Систематические обзоры сообщают, что заболевание без цирроза составляет значительную часть случаев ГКР, связанных с MASLD, в то время как заболеваемость среди неотобранных пациентов с MASLD без цирроза в целом остается ниже принятых порогов экономической эффективности для проведения наблюдения³^,⁹^,¹⁰.

Таким образом, фиброз является сильным усилителем риска, но не представляет собой полностью причинную модель. Метаболический стресс может повреждать ДНК, инсулинорезистентность может поддерживать передачу сигналов роста, дисбиоз может усиливать портальное воспалительное воздействие, а богатая липидами ткань может ослаблять иммунный надзор. Эти процессы могут перекрываться с ранним фиброгенезом, однако их дополнительная клиническая значимость должна быть доказана с учетом фиброза и установленных демографических рисков.

Эпидемиологический масштаб и границы надзора
Опубликованные оценки варьируются в зависимости от знаменателя, метода выявления случаев, условий направления пациентов и географии. Данные метаанализа указывают на то, что примерно у одной четверти или одной трети пациентов с ГЦК на фоне MASLD может отсутствовать цирроз, при этом в некоторых когортах сообщается о более высоких долях³^,⁹. Эта пропорция описывает состав случаев ГЦК; она не характеризует вероятность развития ГЦК у отдельного человека с нецирротической стадией MASLD.

Наиболее достоверные данные, основанные на гистологическом анализе, демонстрируют монотонный градиент при переходе от простого стеатоза к нефібротическому MASH, нефібротическому фиброзу и циррозу, однако надежные совокупные оценки частоты встречаемости для каждой отдельной стадии F0, F1, F2 и F3 на данный момент отсутствуют⁴. Современные когортные исследования также показывают, что стабильно повышенные значения индекса фиброза-4 (FIB-4) позволяют выявить группы лиц без цирроза с более высоким риском, хотя абсолютные показатели остаются низкими¹¹. В связи с этим мы приводим данные по доступным стратам, а не делаем выводы о необоснованных показателях для конкретных стадий.

Пожилой возраст, мужской пол, сахарный диабет 2 типа, ожирение и стойкое биохимическое повреждение повышают риск развития ГЦК, при этом диабет может усиливать градиент, связанный с фиброзом⁴^,⁵. Семейная агрегация и генетическая предрасположенность добавляют дополнительную гетерогенность¹². Эти модификаторы имеют клиническое значение, однако их абсолютный вклад зависит от исходного уровня фиброза, происхождения, географии, конкурирующей смертности и особенностей выявления MASLD.

Следовательно, рекомендации различаются скорее в деталях, чем в основах. Цирроз требует полугодового наблюдения; Американская ассоциация по изучению заболеваний печени (AASLD) не рекомендует рутинный скрининг при нецирротической MASLD; Европейская ассоциация по изучению печени (EASL) допускает индивидуальный подход при стадии F3, а более ранний экспертный обзор Американской гастроэнтерологической ассоциации допускал рассмотрение вопроса, когда два неинвазивных теста согласованно указывают на выраженный фиброз²^,⁶^,¹³. Эти позиции поддерживают индивидуальную оценку при выраженном фиброзе, а не массовый скрининг при стадиях заболевания F0–F2.

Иерархия доказательств и организационная структура
Мы используем термин «лонгитюдные исследования людей» для данных, предшествующих развитию ГЦК, «поперечные исследования людей» — для анализов крови или тканей, взятых в момент или после постановки диагноза, «животные» — для механизмов in vivo и «in vitro’ — для изолированных клеток или органоидов. Связь, выявленная в исследованиях на людях, не обязательно является причинно-следственной, а экспериментально подтвержденный причинно-следственный путь не всегда представляет собой клинически значимый биомаркер или мишень для лекарственного препарата.

В рамках данной структуры выделяются четыре вопроса. Во-первых, может ли данный путь правдоподобно стимулировать канцерогенез? Во-вторых, модифицирует ли он будущий риск помимо фиброза и рутинных клинических переменных? В-третьих, позволяет ли тест предсказать развитие ГЦК в будущем или выявить уже имеющуюся раннюю опухоль? В-четвертых, улучшает ли вмешательство гистологическую картину MASH, снижает ли наблюдаемую частоту ГЦК или напрямую предотвращает ГЦК в рандомизированном исследовании? Разделение этих вопросов позволяет избежать чрезмерной интерпретации, которая имела место в предыдущей версии. Структура с градацией доказательств, объединяющая эти механистические пути, показатели риска и клиническое применение, обобщена на Рисунке 1.

Избыток липидов и метаболическое повреждение
Стресс ЭПР после повреждения гепатоцитов
При сохранении высокого уровня поступления питательных веществ в гепатоцитах накапливаются свободные жирные кислоты, холестерин, церамиды, диацилглицериды и продукты перекисного окисления липидов. Насыщенные жирные кислоты и реактивные формы липидов активируют компоненты ответа на развернутые белки: PERK, IRE1 и ATF6. Стойкая передача сигналов нарушает протеостаз, обмен кальция и функцию митохондрий, что может способствовать развитию воспаления, апоптозу или реализации программ выживания при стрессе. Данный путь подтвержден преимущественно на клеточных и животных моделях; прямые лонгитюдные данные, связывающие маркеры стресса ЭПР с MASLD-HCC у людей, ограничены⁷^,¹⁴.

Стресс ЭР может активировать воспалительную транскрипцию, увеличивать окислительное давление и интенсифицировать циклы гибели и замещения гепатоцитов. В печени, богатой цитокинами, липидными медиаторами и инсулинозависимыми сигналами роста, повторная регенерация может создавать условия для селекции измененных клонов. Исследования на людях в основном демонстрируют совместимые тканевые признаки, а не причинно-следственные временные доказательства.

Окислительное повреждение ДНК и нестабильность генома
Окисление жирных кислот в митохондриях изначально носит адаптивный характер, однако длительный избыток субстрата может привести к увеличению утечки электронов и продукции активных форм кислорода. Окислительный стресс в сочетании с продуктами перекисного окисления липидов повреждает ДНК, белки и мембраны, что может способствовать мутагенезу и геномной нестабильности. Экспериментальные модели подтверждают эту цепочку событий; данные, полученные на людях, носят преимущественно ассоциативный характер и могут отражать тяжесть заболевания, а не являться независимой причиной¹⁴^,¹⁵.

Поврежденные гепатоциты также высвобождают молекулярные паттерны, ассоциированные с опасностью, которые активируют клетки Купфера и звездчатые клетки, а также привлекают популяции иммунных клеток. Возникающий в результате цикл приводит к увеличению концентрации цитокинов и окислительному стрессу, стимулируя при этом компенсаторную пролиферацию. Это создает биологически правдоподобный путь к канцерогенезу до развития цирроза, однако это не доказывает, что риск развития заболевания у людей независимо от фиброза достаточно велик, чтобы обосновать необходимость систематического наблюдения.

Инфламмасомы и хроническое вялотекущее воспаление
Липотоксическое повреждение, митохондриальный ущерб и продукты, поступающие из кишечника, активируют пути врожденного иммунитета, включая сигнальный путь инфламмасомы NLRP3 (NOD-подобный рецептор семейства белков, содержащих пирин-домен 3). Активация каспазы-1 и высвобождение интерлейкина-1β могут усиливать повреждение гепатоцитов, рекрутирование воспалительных клеток и ремоделирование тканей. Эти последующие события хорошо подтверждены экспериментальными данными, тогда как исследования MASLD-HCC у людей в основном носят поперечный характер¹⁶^,¹⁷.

Раннее воспаление может привести к удалению поврежденных клеток, однако стойкое воспаление насыщает печень цитокинами, хемокинами, активными формами кислорода, факторами роста и сигналами ремоделирования матрикса. В таких условиях клоны, толерантные к окислительному стрессу и устойчивые к апоптозу, могут получить селективное преимущество.

Липотоксическая сигнализация с участием звездчатых клеток печени
Липотоксичные гепатоциты взаимодействуют со звездчатыми клетками печени посредством растворимых медиаторов, внеклеточных везикул, липидных метаболитов и сигналов опасности. Звездчатые клетки откладывают внеклеточный матрикс, изменяя жесткость, архитектуру синусоидов, а также градиенты кислорода и питательных веществ. Этот путь напрямую связывает метаболическое повреждение с фиброзом и объясняет, почему фиброз остается интегративным маркером кумулятивного канцерогенного стресса⁸.

Этот процесс начинается еще до того, как становится заметен выраженный фиброз. Раннее ремоделирование матрикса может уже влиять на выживаемость поврежденных гепатоцитов, поэтому фиброгенез и нефибротическое метаболическое повреждение являются перекрывающимися, а не взаимоисключающими процессами.

Инсулинорезистентность и стимуляция роста
Гиперинсулинемия и сигнализация IGF
Инсулинорезистентность и сахарный диабет 2-го типа являются устойчивыми модификаторами риска развития MASLD-HCC у людей¹⁸. Компенсаторная гиперинсулинемия может повышать биоактивность инсулиноподобного фактора роста (IGF) и воздействовать на рецепторы инсулина или IGF, активируя программы фосфоинозитид-3-киназы — протеинкиназы B (PI3K-AKT) и саркомы крыс — киназы, регулируемой сигналом внеклеточного пространства (RAS-ERK), которые поддерживают выживаемость, пролиферацию, ангиогенез и устойчивость к апоптозу. Данная эпидемиологическая связь установлена для людей; конкретная нижележащая причинно-следственная цепочка в значительной степени опирается на данные по тканям опухоли и экспериментальные модели¹⁹.

Печеночная инсулинорезистентность носит селективный характер: инсулин может не подавлять глюконеогенез, в то время как липогенные и митогенные ответы сохраняются. Таким образом, печень может одновременно подвергаться воздействию как сигналов к накоплению жира, так и сигналов к росту. Гиперинсулинемию следует рассматривать и как маркер системной метаболической дисфункции, и как вероятный онкогенный фактор, а не как валидированный самостоятельный биомаркер ГЦК.

Входные данные по IRS-1, PI3K, AKT и mTOR
Аномальное фосфорилирование субстратов инсулинового рецептора может ослаблять метаболическое действие инсулина, сохраняя при этом митогенную сигнализацию через PI3K, AKT и ERK. Эти пути регулируют утилизацию глюкозы, синтез липидов, выживаемость и пролиферацию²⁰^,²¹. В опухолях человека часто наблюдается активация этих путей, однако данные о том, что такая активация независимо предсказывает развитие ГЦК при нецирротической MASLD, остаются ограниченными.

mTOR интегрирует сигналы факторов роста, доступ аминокислот и энергетическое состояние клетки. Избыточная активность mTORC1 усиливает синтез белков, липогенез и выживаемость клеток. Экспериментально установлено, что локализованные в лизосомах конденсаты IRTKS связаны с активацией mTORC1, MASLD и HCC, что помещает сенсинг питательных веществ в этот путь; терапевтическая применимость данных механизмов находится на доклиническом этапе²².

AKR1B1 в глюкозозависимой метаболической перестройке
Высокий уровень глюкозы, избыток липидов и инсулинорезистентность способствуют реализации гликолитических и липогенных программ, которые поддерживают рост и окислительно-восстановительный баланс. На основе анализа человеческого материала, клеточных систем и мышиных моделей AKR1B1 был связан с индуцированным гипергликемией метаболическим перепрограммированием при ГЦК, ассоциированной с MASLD²³. Эти многоуровневые данные делают AKR1B1 перспективной мишенью, однако клинические данные о химиопрофилактике отсутствуют.

Данный путь имеет клиническое значение, поскольку сахарный диабет 2-го типа повышает риск развития ГЦК, однако этот фермент не следует рассматривать как валидированный предиктор. Для трансляции в клиническую практику необходимы фармакологическая специфичность, данные о безопасности и проспективные доказательства того, что ингибирование данного пути изменяет частоту возникновения рака.

Сигнализация AGE-RAGE при диабетическом поражении печени
Гипергликемия способствует неферментативному гликированию белков и липидов. Конечные продукты гликирования и их рецептор (AGE-RAGE) могут активировать NF-κB-зависимые воспалительные и окислительные сигнальные пути. Данный путь механистически обоснован, однако доказательств применительно к MASLD-HCC у людей недостаточно; следовательно, его следует классифицировать как потенциальный драйвер, а не как валидированную терапевтическую мишень.

В печени при гипергликемии сигнальные пути инсулина и IGF пересекаются с окислительным стрессом, воспалением и метаболической перестройкой. Эта конвергенция может частично объяснить, почему диабет изменяет риск развития ГЦР даже с учетом фиброза, а также наглядно показывает, почему биомаркер одного сигнального пути, скорее всего, будет недостаточен.

Портальные сигналы кишечного происхождения
Нарушение барьерной функции с активацией иммунной системы печени
Печень постоянно анализирует состав портальной крови. При MASLD дефекты барьера могут способствовать проникновению бактериальных продуктов и микробных метаболитов к клеткам Купфера, звездчатым клеткам, эндотелиальным клеткам и гепатоцитам. Исследования микробиома и метаболитов человека показывают наличие корреляций, в то время как исследования по переносу микробиоты и возмущению системы на животных моделях дают более веские доказательства причинно-следственной связи; прием лекарств, диета, географический фактор и методы секвенирования остаются основными вмешивающимися факторами¹⁶^,¹⁷.

Нарушение барьерной функции может развиваться вследствие разрушения плотных контактов, изменений слизи, диетического стресса, дисбаланса желчных кислот и дисбиоза. Когда микробные продукты попадают в печень с поврежденным липидным слоем, они могут поддерживать активацию врожденного иммунитета и способствовать развитию MASH, фиброгенеза и ремоделирования, создающего условия для опухолевого роста.

Распознавание эндотоксинов посредством TLR4
Липополисахарид (LPS), компонент мембраны грамотрицательных бактерий, активирует Toll-подобный рецептор 4 (TLR4) на клетках Купфера и других клетках печени. Стойкая передача сигналов через LPS-TLR4 индуцирует синтез цитокинов и хемокинов, привлекает воспалительные клетки, вызывает повреждение гепатоцитов и активирует звездчатые клетки. Эта каскадная цепь установлена в экспериментальных системах; показатели циркулирующего LPS у людей вариабельны¹⁶.

Персистирующая сигнализация LPS-TLR4 может поддерживать развитие ГЦК, поддерживая воспаление, сигналы выживания и регенеративную пролиферацию. Поскольку этот путь может функционировать еще до развития цирроза, он механистически совместим с нецирротической ГЦК, однако ни одно вмешательство, направленное на микробиоту, еще не продемонстрировало эффективности в рандомизированных исследованиях по предотвращению ГЦК.

FXR и TGR5 в передаче сигналов желчных кислот
Микробы кишечника преобразуют первичные желчные кислоты во вторичные, и дисбиоз может изменять передачу сигналов через фарнезоидный X-рецептор (FXR) и Takeda G-белок-сопряженный рецептор 5 (TGR5). Эти рецепторы регулируют липидный и глюкозный обмен, воспаление и иммунные ответы. Исследования на людях демонстрируют изменение профилей желчных кислот, тогда как механические эффекты на канцерогенез подтверждаются преимущественно моделями на животных и клеточных моделях¹⁷.

Вторичные желчные кислоты могут влиять на старение, ответы на повреждение ДНК и воспаление. Восстановление баланса желчных кислот представляется биологически перспективным, однако клинические данные на данный момент не подтверждают эффективность использования маркеров желчных кислот или терапии, направленной на их рецепторы, для профилактики ГЦР при МАЖБП.

Микробные метаболиты клетчатки и иммунный баланс
Бактерии кишечника превращают пищевые волокна в ацетат, пропионат и бутират. Эти короткоцепочечные жирные кислоты поддерживают целостность эпителиального барьера и регулируют иммунный тонус. Сообщается об измененном содержании или распределении этих метаболитов при MASLD, однако направленность этих изменений и их причинно-следственная связь с развитием ГЦК у людей остаются неопределенными¹⁷.

Диетические, пребиотические, пробиотические и другие подходы, направленные на модуляцию микробиоты, могут быть протестированы на предмет их влияния на барьерную функцию, воздействие эндотоксинов и воспаление. Они остаются объектами исследования в области профилактики ГЦК и не должны представляться как установленная превентивная терапия.

Иммунное ремоделирование при жировой болезни печени
Клетки Купфера: от повреждения до супрессии
Клетки Купфера регистрируют повреждение гепатоцитов, микробные продукты, липидные метаболиты и цитокины. Ранние стадии MASLD могут индуцировать воспалительные программы, в то время как прогрессирование заболевания приводит к привлечению макрофагов и формированию гетерогенных супрессивных или опухоль-промотирующих состояний. Данные по тканям человека подтверждают эту гетерогенность, однако причинно-следственные роли конкретных линий клеток определяются преимущественно в экспериментальных моделях²⁴.

Воспалительные макрофаги усиливают окислительное и регенеративное давление; в дальнейшем супрессивные состояния могут подавлять противоопухолевые Т-клетки. Таким образом, пластичность макрофагов является вероятным связующим звеном между метаболическим повреждением и иммунным ускользанием, хотя широкое воздействие на макрофаги может также нарушить защитные и восстановительные механизмы организма.

Потеря MAIT-клеток в богатой липидами печени
Мукозал-ассоциированные инвариантные Т-клетки (MAIT-клетки) участвуют в микробной защите печени и противоопухолевом надзоре. Трансляционные исследования связывают вызванное полиненасыщенными жирными кислотами перекисное окисление липидов с метаболическим истощением и ферроптозом MAIT-клеток, что подтверждается анализом образцов человека и механистическими экспериментами¹⁵. Остается неизвестным, предотвращает ли сохранение MAIT-клеток развитие ГЦК у человека.

Этот путь связывает липидный состав с иммунной недостаточностью и предлагает проверяемое объяснение восприимчивости опухоли до развития выраженного фиброза. Он остается потенциальной мишенью для иммунопрофилактики, а не клинически готовым методом вмешательства.

Ферроптоз дендритных клеток, связанный с Tim-3
Дендритные клетки представляют опухолевые антигены и инициируют ответы цитотоксических T-клеток. Анализ тканей ГЦК человека, клеточных систем и мышиных моделей стеатогепатита указывает на связь между белком T-cell immunoglobulin and mucin-domain containing-3 (Tim-3), ферроптозом дендритных клеток, снижением презентации антигенов и нарушением иммунитета CD8+ T-клеток²⁵. Таким образом, блокирование Tim-3 находит доклиническое обоснование, хотя и не является установленным методом профилактики.

Этот путь также может влиять на ответ на иммунотерапию, поскольку жировая болезнь печени характеризуется выраженными иммунными дефектами. Для трансляции потребуются доказательства того, что восстановление жизнеспособности дендритных клеток улучшает клинические исходы, не усиливая при этом воспаление в печени.

Регуляторные T-клетки и ингибирование CD8+ T-клеток
Регуляторные T-клетки поддерживают толерантность, но могут подавлять противоопухолевый иммунитет. Исследования тканей человека и экспериментальные данные свидетельствуют о том, что при развитии ГЦК, связанной с MASH и MASLD, может происходить ограничение активности цитотоксических CD8+ T-клеток посредством цитокин-опосредованных и контакт-зависимых механизмов²⁶. Эти данные подтверждают биологическую правдоподобность, но не являются валидированным циркулирующим маркером риска.

Достижение терапевтического баланса затруднительно: неразборчивое истощение может усилить повреждение печени, тогда как чрезмерное подавление может ослабить противоопухолевый надзор. Любое вмешательство потребует отбора пациентов на основе биомаркеров.

Супрессорные миелоидные клетки и ответ на иммунотерапию
Супрессорные клетки миелоидного происхождения подавляют активацию T-клеток, генерируют активные формы кислорода, изменяют метаболизм аминокислот и поддерживают прогрессирование опухоли. Они накапливаются в жирной, воспаленной печени и взаимодействуют с макрофагами, регуляторными T-клетками и опухолевыми клетками. Доказательства в отношении ГЦР, связанной с MASLD, носят преимущественно тканевый и экспериментальный характер²⁷.

Супрессивная миелоидная ниша может способствовать неравномерности ответов на иммунотерапию. Блокирование рекрутирования или функции этих клеток является экспериментально привлекательным подходом, однако риск усиления воспаления в печени и отсутствие профилактических исследований сдерживают готовность к терапевтическому применению. Кандидатные механизмы, подтверждающие данные, степень валидации на людях и терапевтическая готовность обобщены в Таблице 1.

Предполагаемый механизм	Первичные доказательства	Валидация на человеке	Интерпретация	Терапевтическая готовность
Липотоксичность, стресс ЭР, окислительное повреждение ДНК	Клеточные и животные модели; сигнатуры тканей человека	Поперечное исследование; ограниченная лонгитюдная валидация	Вероятный драйвер, перекрывающийся с фиброгенезом	Доклинический
Сигнальный путь инсулина/ИФР-PI3K-AKT-mTOR	Метаболическая эпидемиология человека, биология опухолей и экспериментальная биология	Диабет подтвержден в качестве модификатора риска; активность сигнального пути не является независимым предиктором	Модификатор риска и вероятный драйвер	Методы кардиометаболической терапии установлены; эффективность профилактики ГЦК не доказана
AKR1B1 и гипергликемическое перепрограммирование	Образцы человека, клеточные системы и мышиные модели	Ранние трансляционные доказательства	Вероятный драйвер, связанный с диабетом	Доклинический
Нарушение целостности кишечного барьера и LPS-TLR4	Связи между микробиомом и метаболитами человека; исследования возмущений на животных моделях	Искажение результатов из-за влияния диеты, лекарственных препаратов, географических факторов и методов исследования	Вероятный воспалительный инфильтрат портальных трактов	Отсутствие валидированных методов профилактики ГЦК
Желчные кислоты, FXR/TGR5 и микробные метаболиты	Профилирование человека в сочетании с моделями на животных/клетках	Ассоциативный и гетерогенный	Кандидат на модификацию; причинно-следственная связь не установлена	Исследовательский
Ремоделирование макрофагов	Ткани человека и модели животных	Фенотипическая гетерогенность подтверждена; прогностическая значимость неясна	Воспалительная и супрессивная роли варьируются в зависимости от стадии	Доклинические исследования; вопросы безопасности
Ферроптоз MAIT-клеток и дендритных клеток	Образцы человека в сочетании с механистическими исследованиями на клетках и мышах	Трансляционный, но не проспективный	Связь липидного стресса с уклонением от иммунного ответа	Доклинический
Регуляторные T-клетки и супрессорные миелоидные клетки	Ткани человека и экспериментальные модели	Отсутствие валидированного общепринятого порогового значения для принятия решения	Опухолепермиссивное иммунное ремоделирование	Доклинические исследования; контекстно-зависимая токсичность

Таблица 1: Кандидатные механизмы, уровень доказательности, валидация на человеке и терапевтическая готовность. Сокращения: AKR1B1, альдо-кеторедуктаза семейства 1 член B1; AKT, протеинкиназа B; ER, эндоплазматический ретикулум; FXR, фарнезоидный X-рецептор; HCC, гепатоцеллюлярная карцинома; IGF, инсулиноподобный фактор роста; LPS, липополисахарид; MAIT, слизисто-ассоциированные инвариантные T-клетки; mTOR, мишень рапамицина в клетках; PI3K, фосфоинозитид-3-киназа; TGR5, Takeda G-белок-сопряженный рецептор 5; TLR4, Toll-подобный рецептор 4.

Прогнозирование рисков, раннее выявление и профилактика
Установленные клинические и ориентированные на фиброз показатели риска
Оценка риска должна начинаться со стадии фиброза и рутинно доступных клинических факторов. Индекс FIB-4 является недорогим и широко используемым методом для стратификации риска фиброза; повторяющиеся высокие значения также позволяют выявить группу с более высокой частотой развития ГЦК в будущем¹¹. Тест на усиленный фиброз печени (ELF), виброконтролируемая транзиентная эластография и магнитно-резонансная эластография уточняют оценку запущенного фиброза, однако они в первую очередь измеряют совокупное повреждение печени, а не специфический путь развития опухоли².

К степени фиброза могут быть добавлены такие показатели, как возраст, пол, сахарный диабет 2 типа, ожирение, уровень печеночных ферментов, количество тромбоцитов и семейный анамнез. Шкала aMAP (age-male-ALBI-platelets) прошла широкую валидацию для оценки риска ГЦК при различных хронических заболеваниях печени, однако в нее было включено относительно мало пациентов с невирусными заболеваниями²⁸. Корейская модель НАЖБП без цирроза, учитывающая возраст, пол, диабет, ожирение, уровень аланинаминотрансферазы и γ-глутамилтрансферазы, продемонстрировала приемлемую внутреннюю и внешнюю эффективность, однако географическая переносимость и экономически эффективные пороги наблюдения требуют дальнейшей валидации²⁹.

Генетические и мультиомные подходы для оценки будущего риска
Варианты PNPLA3 (фосфолипаза с доменом, подобным пататину, 3), TM6SF2 (член суперсемейства трансмембранных белков 6, белок 2), GCKR (регулятор глюкокиназы) и MBOAT7 (мембранно-связанная O-ацилтрансфераза с доменом 7) повышают риск накопления жира в печени или развития заболеваний, в то время как варианты HSD17B13 могут оказывать защитное действие. Полигенный индекс, объединяющий эти локусы, связан с развитием ГЦК в когортах с жировой болезнью печени, включая некоторых пациентов без тяжелого фиброза, однако чувствительность была ограниченной, и по-прежнему необходима калибровка с учетом этнической принадлежности³⁰. Генетический анализ позволяет уточнить пожизненную предрасположенность, но не позволяет обнаружить уже существующую опухоль.

Протеомные, транскриптомные, метаболомные, липидомные сигнатуры и сигнатуры микробиома являются активными областями исследований. Прогностическая панель секретома печени продемонстрировала возможность долгосрочной стратификации риска при запущенном фиброзе, однако этиологическая неоднородность и ограниченная валидация специфично для MASLD ограничивают её немедленное применение³¹. Фактор дифференцировки роста 15, ангиопоэтин-подобный белок 8, соотношения аполипобелков, профили желчных кислот и микробные сигнатуры следует представлять как предварительные данные, так как их дополнительная ценность помимо показателей фиброза и клинических переменных еще не установлена³²^,³³^,³⁴.

Раннее выявление ГЦК представляет собой иную задачу
Биомаркеры риска в будущем позволяют оценить, у кого ГЦК может развиться в течение нескольких лет; тесты для раннего выявления направлены на поиск уже существующей, обычно бессимптомной опухоли. Для пациентов, которые уже соответствуют критериям наблюдения, стандартным подходом остается ультразвуковое исследование в сочетании с определением уровня α-фетопротеина⁶. Ожирение может ухудшить визуализацию при УЗИ, и в случаях недостаточной визуализации может потребоваться альтернативная лучевая диагностика.

GALAD объединяет данные о поле, возрасте, уровнях α-фетопротеина, α-фетопротеина-L3 и де-γ-карбоксипротромбина и продемонстрировал эффективность в раннем выявлении заболевания в когортах пациентов с НАС³⁵. GALAD, алгоритмы скрининга для раннего выявления ГЦК и панели циркулирующей внеклеточной ДНК остаются инструментами ранней диагностики, проходящими валидацию; их не следует смешивать со шкалами долгосрочного риска или использовать для обоснования наблюдения в популяциях с слишком низкой исходной заболеваемостью.

Требования к валидации многоуровневых моделей
Полезная модель должна демонстрировать калибровку и дискриминационную способность независимо от пола, возраста, наличия сахарного диабета, ожирения, происхождения и географического положения; приносить дополнительную ценность помимо данных о фиброзе; определять порог принятия решения, связанный с пользой от наблюдения; и проходить проспективную внешнюю валидацию. Модели, разработанные на выборках «случай-контроль», подвержены спектральному смещению, в то время как сигналы микробиома и мультиомиксные данные требуют стандартизированной преаналитики и аналитических платформ.

Таким образом, непосредственная клиническая возможность заключается в консервативном многоуровневом подходе: сначала использовать показатели фиброза и установленные клинические переменные, оставить экспериментальные маркеры для исследований и на каждом этапе разграничивать шкалу оценки будущего риска и анализ для раннего выявления. Основные маркеры и модели риска, области их применения, статус валидации и ключевые ограничения обобщены в Таблице 2.

Маркер или модель	Назначение	Статус валидации	Основное ограничение
Стадия гистологического фиброза	Риск развития ГЦК в будущем	Наилучшим образом подтвержденный фундамент	Требуется биопсия; вариабельность выборки
FIB-4 и лонгитюдный FIB-4	Сортировка пациентов с фиброзом и выявление групп высокого риска в будущем	Широко валидирован для диагностики фиброза; сообщается о градиенте риска ГЦК	Зависимость от возраста; низкая прогностическая значимость положительного результата
ELF, VCTE, MRE	Оценка прогрессирующего фиброза и определение групп высокого риска в будущем	Валидировано для определения стадии фиброза/оценки исходов	Неспецифичны для опухоли; доступ и пороговые значения варьируются
Возраст, пол, СД2, ожирение, печеночные пробы	Клинические модификаторы будущего риска	Согласованные данные когортных исследований	Абсолютный риск остается зависимым от степени фиброза
aMAP	Риск развития ГЦК в будущем	Масштабная валидация при множестве этиологий	Ограниченная специфическая репрезентация MASLD
Клиническая модель ГЦР при НАЖБД без цирроза	Риск развития ГЦК в будущем	Разработка в масштабах всей Кореи и валидация в условиях стационара	Требуется международная проспективная валидация
PRS PNPLA3/TM6SF2/GCKR/MBOAT7/HSD17B13	Наследственная предрасположенность в будущем	Ретроспективные когорты	Калибровка по происхождению и ограниченная чувствительность
PLSec и другие протеомные/мультиомные панели	Риск развития ГЦК в будущем	Валидация на ранней когорте	Стандартизация анализа; ограниченность данных, специфичных для MASLD
GDF15, ANGPTL8, ApoB/A1, профили липидов/желчных кислот/микробиома	Исследовательский анализ обогащения риска в будущем	Преимущественно одномоментные исследования или малые когорты	Приращаемая ценность и пороговые значения не доказаны
УЗИ и АФП	Раннее выявление ГЦК	Стандарт руководства для пациентов, подлежащих динамическому наблюдению	Снижение качества визуализации при ожирении
GALAD и другие панели анализов крови	Раннее выявление ГЦК	Перспективные данные исследований типа «случай-контроль» и когортных исследований	Не является заменой валидированной стратегии эпиднадзора

Таблица 2: Маркеры риска и модели по целевому назначению, статусу валидации и ограничениям. Сокращения: AFP, альфа-фетопротеин; ANGPTL8, ангиопоэтин-подобный белок 8; ApoB/A1, соотношение аполипопротеина B к аполипопротеину A1; aMAP, индекс возраст-пол(мужской)-ALBI-тромбоциты; ELF, тест на усиление фиброза печени; FIB-4, индекс фиброза-4; GALAD, пол, возраст, AFP-L3, AFP и дез-гамма-карбоксипротромбин; GDF15, фактор дифференцировки роста 15; HCC, гепатоцеллюлярная карцинома; MASLD, стеатозная болезнь печени, связанная с метаболической дисфункцией; MRE, магнитно-резонансная эластография; NAFLD, неалкогольная жировая болезнь печени; PLSec, прогностическая сигнатура секретома печени; PRS, полигенный индекс риска; T2D, сахарный диабет 2 типа; VCTE, вибрационно-контролируемая переходная эластография; GCKR, регулятор глюкокиназы; HSD17B13, 17-бета-гидроксистероиддегидрогеназа 13; MBOAT7, мембранно-связанная O-ацилтрансфераза, содержащая домен 7; PNPLA3, пататин-подобная фосфолипаза, содержащая домен 3; TM6SF2, трансмембранный белок семейства 6, член 2.

Профилактика при MASLD с повышенным риском развития рака
Образ жизни и снижение массы тела
Качество питания, физическая активность, устойчивое снижение массы тела, умеренное потребление алкоголя, а также оптимальный контроль диабета, дислипидемии и гипертензии остаются методами первой линии терапии MASLD². Эти вмешательства улучшают показатели массы тела, чувствительность к инсулину, степень стеатоза и кардиометаболические исходы, а также могут замедлить развитие фиброза. Прямых рандомизированных доказательств эффективности в профилактике ГЦК нет.

Метаболические бариатрические операции могут привести к значительной потере веса и улучшению показателей MASH. В обсервационных когортах пациентов с фибротическим MASH хирургическое вмешательство было связано с меньшим количеством серьезных неблагоприятных исходов для печени, однако случаи ГЦК встречаются редко, и профилактику рака невозможно отделить от других компонентов комбинированного исхода³⁶.

Терапия, направленная на лечение MASH, и препараты на основе инкретинов
MASH представляет собой стадию воспаления в рамках MASLD, при которой возможно клиническое вмешательство, особенно при наличии фиброза стадии F2–F3. Рандомизированные исследования 3-й фазы показали, что резметиром, агонист рецептора β-тиреоидного гормона, и семаглутид, агонист рецептора глюкагоноподобного пептида-1, улучшают заранее определенные гистологические конечные точки при нецирротическом MASH с фиброзом F2–F3³⁷^,³⁸. Эти результаты подтверждают целесообразность применения модифицирующей болезнь терапии у соответствующих пациентов, однако ни одно из исследований не продемонстрировало возможности предотвращения ГЦК.

Тирзепатид улучшил показатели разрешения MASH и вторичные конечные точки, связанные с фиброзом, в рандомизированном исследовании 2-й фазы³⁹. Использование ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа было связано с более низкой частотой возникновения ГЦК в большой ретроспективной когорте пациентов с MASLD и сахарным диабетом 2-го типа, однако сохраняется вероятность остаточного искажения данных⁴⁰. Таким образом, гистологическая эффективность, метаболический эффект и наблюдаемая связь с ГЦК должны представляться как отдельные уровни доказательности.

Мишени для экспериментальной химиопрофилактики>
Снижение перекисного окисления липидов, сохранение функций MAIT-клеток или дендритных клеток, ингибирование AKR1B1 или модуляция mTORC1 являются перспективными подходами, основанными на исследованиях механизмов развития болезни¹⁵^,²²^,²³^,²⁵. Ни один из них не готов к рутинному применению для химиопрофилактики ГЦК. Широкое вмешательство в метаболические или иммунные пути может нарушить защитные функции организма или восстановление печени, а профилактические исследования потребуют отбора групп высокого риска и длительного последующего наблюдения.

В настоящее время не следует назначать какие-либо фармакологические препараты исключительно для профилактики ГЦР, связанной с MASLD, вне рамок показаний, основанных на доказательствах, или клинических исследований. Исследования в области химиопрофилактики должны определить целевую популяцию, конкурирующие риски, переносимость токсичности и специфическую для рака конечную точку⁴¹.

Наблюдение с учетом сопоставимого риска
Цирроз остается стандартным порогом для начала наблюдения. При заболевании стадии F3 для индивидуальной оценки могут учитываться возраст, пол, диабет, ожирение, семейный анамнез, соответствие результатов неинвазивных тестов и подозрение на заниженную стадию фиброза. Для MASLD стадий F0–F2 текущие данные не подтверждают необходимость рутинного наблюдения даже при наличии механистических факторов риска²^,⁶.

В перспективных исследованиях следует проверить, позволяют ли многоуровневые модели выявить группу пациентов, у которых ежегодная заболеваемость ГЦК и польза от наблюдения превышают принятые пороговые значения. В таких работах должны быть представлены данные о калибровке, экономической эффективности, вреде ложноположительных результатов тестирования, а также о показателях эффективности в различных географических и демографических группах.

Выводы

Фиброз остается подтвержденным основанием для оценки риска развития ГЦР при MASLD. Опухоли при отсутствии цирроза показывают, что фиброз не является необходимым заключительным этапом в каждом случае, однако низкая абсолютная заболеваемость при неселективном MASLD без цирроза ограничивает механистическую обоснованность общих рекомендаций по скринингу.

Липотоксическое и окислительное повреждение, передача сигналов инсулина и IGF, воспаление кишечного происхождения и иммунное ремоделирование являются вероятными факторами, при этом уровень доказанности для каждого из них различается. Наиболее убедительные лонгитюдные данные для людей получены в отношении фиброза и клинических метаболических модификаторов; многие молекулярные пути подтверждаются исследованиями тканей, моделями на животных или экспериментами in vitro. Биомаркеры будущего риска должны быть четко отделены от тестов для раннего обнаружения опухолей.

Современная практика должна основываться на послойной оценке с акцентом на фиброзе и доказательном лечении MASH, при этом следует избегать необоснованных утверждений о предотвращении ГЦК. Приоритетными задачами являются проспективная валидация многофакторных моделей риска, стандартизация мультиомных анализов и проведение исследований по профилактике с использованием специфических для рака конечных точек в четко определенных группах пациентов с повышенным риском.

figure-results-1
Рисунок 1: Структура доказательной базы развития ГЦК при MASLD за пределами фиброза. Центральный путь демонстрирует прогрессирование от стеатотической болезни печени, связанной с метаболической дисфункцией (MASLD), через стеатогепатит, связанный с метаболической дисфункцией (MASH), фиброз/цирроз и гепатоцеллюлярную карциному (ГЦК), при этом учитывается, что ГЦК может развиваться без цирроза. (A) Метаболическое воспаление и липотоксичность включают стресс эндоплазматического ретикулума (ЭР), активные формы кислорода (АФК), повреждение ДНК и сигнализацию инфламмасомы NLRP3. (B) Инсулинорезистентность и онкогенная сигнализация включают рецептор инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1R), субстрат инсулинового рецептора-1 (IRS-1), фосфоинозитид-3-киназу (PI3K), протеинкиназу B (AKT), комплекс 1 мишени рапамицина в клетке (mTORC1), член B1 семейства альдо-кеторедуктаз 1 (AKR1B1), взаимодействие конечных продуктов гликирования с их рецептором (AGE-RAGE) и метаболическое перепрограммирование. (C) Дисбиоз кишечника и ось «кишечник-печень» включают сигнализацию липополисахарида (LPS) через Toll-подобный рецептор 4 (TLR4), фарнезоидный X-рецептор (FXR) и G-белоксопряженный рецептор 5 Такеда (TGR5). (D) Иммунное ремоделирование включает состояния клеток Купфера, слизисто-ассоциированные инвариантные T-клетки (MAIT) и естественные киллеры T-клеточного ряда (NKT), регуляторные T-клетки (Treg), CD8+ T-клетки, ферроптоз дендритных клеток и миелоидные супрессорные клетки (MDSCs). (E) Клиническое применение разделяет методы оценки будущего риска, тесты для раннего выявления и болезнь-модифицирующие вмешательства; прямая профилактика ГЦК с помощью текущих методов метаболической терапии остается недоказанной. Сокращения: AGE, конечные продукты гликирования; AKR1B1, член B1 семейства альдо-кеторедуктаз 1; AKT, протеинкиназа B; AFP, альфа-фетопротеин; CD8+, положительный по кластеру дифференцировки 8; ELF, расширенный индекс фиброза печени; ER, эндоплазматический ретикулум; FIB-4, индекс фиброза-4; FXR, фарнезоидный X-рецептор; GALAD, пол, возраст, AFP-L3, AFP и дес-гамма-карбоксипротромбин; HCC, гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК); IGF-1R, рецептор инсулиноподобного фактора роста 1; IRS-1, субстрат инсулинового рецептора 1; LPS, липополисахарид; MAIT, слизисто-ассоциированные инвариантные T-клетки; MASLD, стеатотическая болезнь печени, связанная с метаболической дисфункцией; MASH, стеатогепатит, связанный с метаболической дисфункцией; MDSCs, миелоидные супрессорные клетки; MRE, магнитно-резонансная эластография; mTORC1, комплекс 1 мишени рапамицина в клетке; NKT, естественные киллеры T-клеточного ряда; NLRP3, NOD-подобный рецептор семейства, содержащий пирин-домен 3; PI3K, фосфоинозитид-3-киназа; PRS, полигенный показатель риска; RAGE, рецептор конечных продуктов гликирования; ROS, активные формы кислорода; TGR5, G-белоксопряженный рецептор 5 Такеда; TLR4, Toll-подобный рецептор 4; Treg, регуляторная T-клетка; VCTE, вибрационно-контролируемая транзиентная эластография. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.

Раскрытие информации

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. В процессе доработки авторы использовали Figurelabs (https://chat.figurelabs.ai/) для помощи в создании Рисунка 1. Авторы самостоятельно проверили научные утверждения и ссылки и несут полную ответственность за окончательный вариант содержания.

Благодарности

Для данной работы финансирование не привлекалось.

Ссылки

Rinella ME, et al. A multisociety Delphi consensus statement on new fatty liver disease nomenclature. Hepatology. 2023;78(6):1966-1986.
European Association for the Study of the Liver (EASL), European Association for the Study of Diabetes (EASD), European Association for the Study of Obesity (EASO). EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines on the management of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease. J Hepatol. 2024;81(3):492-542.
Huang DQ, El-Serag HB, Loomba R. Global epidemiology of NAFLD-related hepatocellular carcinoma: trends, predictions, risk factors and prevention. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2021;18(4):223-238.
Simon TG, et al. Cancer risk in patients with biopsy-confirmed nonalcoholic fatty liver disease: a population-based cohort study. Hepatology. 2021;74(5):2410-2423.
Kanwal F, et al. Risk of hepatocellular cancer in patients with non-alcoholic fatty liver disease. Gastroenterology. 2018;155(6):1828-1837.e2.
Singal AG, et al. AASLD Practice Guidance on prevention, diagnosis, and treatment of hepatocellular carcinoma. Hepatology. 2023;78(6):1922-1965.
Li D, Zhang X. From mechanisms to management: early detection and improved treatment of MASLD and its related hepatocellular carcinoma. Hepatol Commun. 2025;9(12):e0846.
Lekakis V, Papatheodoridis GV. Natural history of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease. Eur J Intern Med. 2024;122:3-10.
Orci LA, et al. Incidence of hepatocellular carcinoma in patients with nonalcoholic fatty liver disease: a systematic review, meta-analysis, and meta-regression. Clin Gastroenterol Hepatol. 2022;20(2):283-292.e10.
Behari J, et al. Incidence of hepatocellular carcinoma in nonalcoholic fatty liver disease without cirrhosis or advanced liver fibrosis. Hepatol Commun. 2023;7(7):e00183.
Cholankeril G, et al. Longitudinal changes in fibrosis markers and the risk of hepatocellular carcinoma in non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol. 2023;78(3):493-500.
Ebrahimi F, et al. Familial coaggregation of MASLD with hepatocellular carcinoma and adverse liver outcomes: nationwide multigenerational cohort study. J Hepatol. 2023;79(6):1374-1384.
Loomba R, et al. AGA Clinical Practice Update on screening and surveillance for hepatocellular carcinoma in patients with nonalcoholic fatty liver disease: expert review. Gastroenterology. 2020;158(6):1822-1830.
Saha S, et al. Proteomic analysis reveals USP7 as a novel regulator of palmitic acid-induced hepatocellular carcinoma cell death. Cell Death Dis. 2022;13(6):563.
Deschler S, et al. Polyunsaturated fatty acid-induced metabolic exhaustion and ferroptosis impair the antitumour function of MAIT cells in MASLD. J Hepatol. 2025;83(6):1364-1378.
Benedé-Ubieto R, Cubero FJ, Nevzorova YA. Breaking the barriers: the role of gut homeostasis in metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease. Gut Microbes. 2024;16(1):2331460.
Che Z, et al. Regulatory role and biomarker potential of gut microbiota metabolites in the progression of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease to hepatocellular carcinoma. Clin Transl Gastroenterol. 2025;16(12):e00914.
Caturano A, et al. Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, insulin resistance and hepatocellular carcinoma: a deadly triad. Eur J Clin Invest. 2026;56(1):e70132.
Bisht S, Sharma U, Gupta S. Role of insulin-like growth factor/receptor signaling in hepatocellular carcinoma. Hepatol Forum. 2026;7(1):59-68.
Pei J, Wang B, Wang D. Current studies on molecular mechanisms of insulin resistance. J Diabetes Res. 2022;2022:1863429.
Jørgensen SH, et al. Multi-layered proteomics identifies insulin-induced upregulation of the EphA2 receptor via the ERK pathway which is dependent on low IGF1R level. Sci Rep. 2024;14(1):28856.
Xie C, et al. Lysosome-localized IRTKS condensates promote mTORC1 activity leading to MASLD and HCC. Cell Rep. 2026;45(2):116893.
Syamprasad NP, et al. AKR1B1 drives hyperglycemia-induced metabolic reprogramming in MASLD-associated hepatocellular carcinoma. JHEP Rep. 2024;6(2):100974.
Huang G, Li D. The macrophage opera: from metabolic prolog to oncogenic crescendo in metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease. Front Med (Lausanne). 2026;13:1751290.
Li N, et al. Tim-3 facilitates dendritic cell ferroptosis and impairs antitumor immunity in steatohepatitis-related hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2026;85(2):331-344.
Wang H, Tsung A, Mishra L, Huang H. Regulatory T cell: a double-edged sword from metabolic-dysfunction-associated steatohepatitis to hepatocellular carcinoma. EBioMedicine. 2024;101:105031.
Jin J, et al. Immunotherapy resistance in MASLD-related hepatocellular carcinoma: special immune microenvironment and gut microbiota. Int J Biol Sci. 2025;21(13):5666-5690.
Fan R, et al. aMAP risk score predicts hepatocellular carcinoma development in patients with chronic hepatitis. J Hepatol. 2020;73(6):1368-1378.
Kim GA, et al. A risk prediction model for hepatocellular carcinoma in non-alcoholic fatty liver disease without cirrhosis. Liver Int. 2024;44(3):738-748.
Bianco C, et al. Non-invasive stratification of hepatocellular carcinoma risk in non-alcoholic fatty liver using polygenic risk scores. J Hepatol. 2021;74(4):775-782.
Fujiwara N, et al. A blood-based prognostic liver secretome signature and long-term hepatocellular carcinoma risk in advanced liver fibrosis. Med. 2021;2(7):836-850.e10.
Myojin Y, Hikita H. Growth differentiation factor 15: from stress response to clinical utility in chronic liver diseases. J Gastroenterol. 2026;61(2):117-130.
Abdelhameed F, et al. Circulating angiopoietin-like protein 8 and steatotic liver disease related to metabolic dysfunction: an updated systematic review and meta-analysis. Front Endocrinol (Lausanne). 2025;16:1574842.
Park KJ. Associations between apolipoprotein B/A1 ratio, lipoprotein(a), and the risk of metabolic-associated fatty liver diseases in a Korean population. Lab Med. 2023;54(6):633-637.
Best J, et al. GALAD score detects early hepatocellular carcinoma in an international cohort of patients with nonalcoholic steatohepatitis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2020;18(3):728-735.e4.
Aminian A, et al. Association of bariatric surgery with major adverse liver and cardiovascular outcomes in patients with biopsy-proven nonalcoholic steatohepatitis. JAMA. 2021;326(20):2031-2042.
Harrison SA, et al. A phase 3, randomized, controlled trial of resmetirom in NASH with liver fibrosis. N Engl J Med. 2024;390(6):497-509.
Sanyal AJ, et al. Phase 3 trial of semaglutide in metabolic dysfunction-associated steatohepatitis. N Engl J Med. 2025;392(21):2089-2099.
Loomba R, et al. Tirzepatide for metabolic dysfunction-associated steatohepatitis with liver fibrosis. N Engl J Med. 2024;391(4):299-310.
Soong RS, et al. SGLT2 inhibitors and the risk of hepatocellular carcinoma in patients with MASLD and type 2 diabetes. Diabetes Metab. 2025;51(6):101698.
Schwenk S, Kaplan DE. Chemoprevention of hepatocellular carcinoma. Hepatol Commun. 2025;9(11):e0836.

Перепечатки и разрешения

Фиброз печени нецирротическая ГЦК липотоксическое повреждение окислительное повреждение инсулиновая сигнализация ось кишечник-печень иммунное ремоделирование