Обзорная статья

Энтеральная нейропатия, ассоциированная с сахарным диабетом: недооцененный фактор дисфункции желудочно-кишечного тракта

0 просмотров

⸱

DOI:

10.3791/73752

⸱

15 сентября 2026 г.

 ,  , 
1Department of Infectious Disease, The First Hospital of Jilin University, 2Department of Hepatobiliary and Pancreatic Surgery, General Surgery Center, The First Hospital of Jilin University, 3Department of Endocrinology, China-Japan Union Hospital of Jilin University

В этой статье

Краткое содержание

В данном обзоре рассматривается ассоциированная с диабетом энтеральная нейропатия как сегментарно-специфическое многоклеточное повреждение, связывающее метаболический стресс, редокс-дисбаланс, иммунное и глиальное ремоделирование, трофическую недостаточность и нарушение нервно-мышечной координации с дисфункцией желудочно-кишечного тракта.

Аннотация

Сахарный диабет часто сопровождается желудочно-кишечными симптомами, однако эти симптомы не могут быть полностью объяснены внешней вегетативной нейропатией и их не следует приравнивать к единому типу поражения кишечника. Биопсии и исследования моторики у людей, дополненные экспериментальными моделями, указывают на то, что энтеральная нервная система (ЭНС) и ее нейромышечная ниша могут быть повреждены сегментарно и специфично для разных типов клеток. Данные, полученные при исследованиях людей, подтверждают изменения в интерстициальных клетках Кахаля (ICC) и макрофагах желудка, а также потерю энтеральных нейронов в толстой кишке, связанную с окислительным стрессом; механизмы восстановления и особенности строения сплетений в основном выведены из исследований на животных или in vitro. К часто вовлеченным путям относятся редокс-дисбаланс, иммунное ремоделирование, нарушение сигналинга глиального нейротрофического фактора (GDNF) — фосфоинозитид-3-киназы (PI3K)/Akt, стресс энтеральной глии и сигнализация метаболитов микробиоты. Поражение миэнтерального сплетения наиболее напрямую связано с дисмоторикой, тогда как повреждение субмукозного сплетения может изменять секрецию, барьерную функцию и местный нейроиммунный контроль. Современная терапия остается симптоматической. Гем-оксигеназа-1, интерлейкин-10, нейротрофическое восстановление, никотинамидрибозид, агонизм 5-гидрокситриптаминовых рецепторов 4, бутират, вырабатываемый микробиотой, и внеклеточные везикулы являются исследуемыми, а не установленными методами модифицирующей терапии заболевания. Для установления связи между клеточным повреждением, симптомами и ответом на лечение необходимы сегмент-специфические биомаркеры и трансляционные модели для человека.

Введение

Желудочно-кишечные симптомы при диабете встречаются часто, носят затяжной характер и зачастую плохо коррелируют с результатами рутинных клинических тестов. Их часто описывают как диабетическую автономную нейропатию или диабетическую гастроэнтеропатию — термины, которые удобны с клинической точки зрения, но биологически неполны. В последних обзорах энтеральная нейропатия рассматривается в рамках спектра диабетических желудочно-кишечных расстройств, и утверждается, что повреждение энтеральных цепей следует рассматривать наряду с поражением блуждающего и симпатического нервов1,2,3,4,5.

Гастроинтестинальные симптомы встречаются у взрослых с сахарным диабетом чаще, чем в контрольной группе, особенно при плохом гликемическом контроле, однако распространенность симптомов не тождественна подтвержденному гастропарезу или гистологически доказанной энтеральной нейропатии6. В когортном исследовании жителей одного региона 10-летний кумулятивный риск строго определенного гастропареза составил 5,2% при сахарном диабете 1 типа и 1,0% при сахарном диабете 2 типа по сравнению с 0,2% в контрольной группе7. Это эпидемиологическое различие не позволяет интерпретировать распространенные симптомы верхних или нижних отделов желудочно-кишечного тракта как свидетельство единого нейропатического поражения.

Гастропарез наглядно иллюстрирует эту проблему. Он определяется наличием симптомов верхних отделов желудочно-кишечного тракта, замедленным опорожнением желудка и отсутствием механической обструкции8. Тем не менее симптоматика, скорость опорожнения и гистологические данные не всегда коррелируют между собой. Пациенты с сахарным диабетом 1-го и 2-го типов могут различаться по тяжести симптомов и долгосрочным исходам9. Исследования с использованием беспроводных капсул для оценки моторичности дополнительно показывают, что дисмоторика может выходить за пределы желудка, затрагивая транзит в тонкой кишке и ободочной кишке, а также сократительную способность10,1. Диарея также носит многофакторный характер, отражая нейропатическую секрецию или нарушение моторики у одних пациентов, а у других — эффекты лекарственных препаратов, инфекцию, мальабсорбцию желчных кислот, синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке, панкреатическую недостаточность или смешанные причины12.

Данный обзор сосредоточен на диабетической энтеральной нейропатии как на феномене клеточного и контурного уровней, а не как на полном каталоге диабетических заболеваний желудочно-кишечного тракта. Метаболические повреждения могут изменять энтеральные нейроны, энтеральную глию, иммунные клетки, ICC и гладкие мышцы регион-специфичным образом. Таким образом, диабетическую энтеральную нейропатию следует рассматривать как многоклеточное нейромышечное расстройство, а не просто как позднее проявление вегетативной нейропатии. На рисунке 1 обобщена эта основа, базирующаяся на имеющихся данных, и проведено различие между установленными наблюдениями у людей и механизмами, а также стратегиями восстановления, подтвержденными главным образом на экспериментальных моделях.

Обзор и перспектива

Клинический фенотип: не только замедленное опорожнение желудка

Диабетическая гастропаретика часто становится отправной точкой для обсуждения заболеваний желудочно-кишечного тракта при сахарном диабете. Тошнота, рвота, раннее насыщение, чувство переполненности после еды, вздутие живота, боль и нестабильные колебания уровня глюкозы обычно приписываются дисфункции желудка. Согласно руководству Американской коллегии гастроэнтерологов, гастропарез определяется совокупностью симптомов и объективно подтвержденным замедлением опорожнения желудка при отсутствии механической обструкции8. С точки зрения обзора, ориентированного на ЭНС, такой диагноз является описательным, а не объясняющим. Тест на замедленное опорожнение демонстрирует нарушение моторной функции желудка, но он не позволяет определить, заключается ли дефект преимущественно в энтеральных нейронах, ICC, макрофагах, гладких мышцах, внекишечных нервах, функции привратника, колебаниях уровня глюкозы или в сочетании этих факторов.

Фенотипы заболеваний кишечника характеризуются таким же разнообразием. Запоры при диабете часто связаны с замедленным транзитом по толстой кишке, однако исследования моторики с использованием капсул показывают, что сократительная способность и транзит могут варьироваться в зависимости от отдела кишечника, поэтому нельзя предполагать наличие единого паттерна1. Диабетическая диарея также имеет смешанные механизмы развития. Под этим определением могут подразумеваться нейропатическая секреция или нарушения моторики, эффекты терапии и другие расстройства, связанные с диабетом12. Следовательно, необходим сегментарный подход. ЭНС непрерывно распределена по всему кишечнику, однако энтеральные нейроны находятся в различных локальных средах в желудке, тонкой кишке, ободочной и прямой кишках.

Симптомы не следует использовать в качестве прямого показателя потери энтеральных нейронов. У пациента с сильной тошнотой может наблюдаться задержка, норма или ускорение опорожнения желудка. У пациента с запором могут иметь место медленный транзит, слабая сократимость, нарушение эвакуации, воздействие лекарственных средств или несколько одновременных причин. Энтеральную нейропатию, ассоциированную с диабетом, лучше рассматривать как одну из патологий в более широком спектре диабетических заболеваний желудочно-кишечного тракта, а не как диагноз, объясняющий каждый симптом.

Региональная и сплетения-специфическая гетерогенность

ЭНС организована преимущественно в виде миenteric- и субмукозного сплетений. Миenteric-сплетение располагается между циркулярным и продольным слоями мышц и в первую очередь координирует пропульсивные и сфинктерные двигательные паттерны. Субмукозное сплетение более непосредственно регулирует секрецию слизистой оболочки, абсорбцию, местный кровоток и барьерную нейроиммунную сигнализацию. Диабет может поражать оба сплетения, однако данные об этом неоднозначны: в исследованиях на людях в основном использовались образцы мышечной оболочки желудка и полнослойной ткани толстой кишки, тогда как большинство сравнений с разрешением по сплетениям получены на экспериментальных моделях13,14,15.

Уязвимость нейронов не ограничивается одним химическим классом. В толстой кишке человека при сахарном диабете потеря периферин-, нейрональной синтазы оксида азота (nNOS)-, нейропептида Y (NPY)- и холинацетилтрансфераза (ChAT)-положительных нейронов сочеталась с окислительным стрессом, а также нарушением сокращения и расслабления, в то время как окрашивание на вазоактивный интестинальный пептид сохранялось относительно стабильным13. У грызунов с сахарным диабетом окислительный и нитрозативный стресс связаны с изменениями в популяциях HuC/D-, nNOS- и кальретинин-положительных нейронов миэрического сплетения вдоль оси двенадцатиперстная кишка — тощая кишка — подвздошная кишка14, кроме того, могут подвергаться ремоделированию подслизистые вазоактивный интестинальный пептид-положительные нейроны и волокна кальцитонин-ген-связанного пептида15. Нитраргические нейроны неоднократно упоминаются в связи с патологией, однако степень восприимчивости варьируется в зависимости от области, длительности заболевания, модели и используемого маркера; современные данные не позволяют выделить одну единственную «наиболее пораженную» популяцию нейронов.

Эти различия имеют функциональные последствия. Повреждение миэenteric-ICC-макрофагального комплекса желудка может нарушить антрально-пилорическую координацию и аккомодацию; повреждение миэenteric-плекса тонкого кишечника может изменить перистальтику, тогда как повреждение субмукозного плекса может изменить секрецию и барьерную функцию; а потеря нейронов миэenteric-плекса толстой кишки может нарушить сокращение и расслабление, что способствует развитию запоров или нарушению транзита. Экспериментальные данные демонстрируют сегмент-специфическую индукцию интерлейкина-1 бета в nNOS-положительных нейронах миэenteric-плекса толстой кишки по сравнению с кальцитонин-ген-связанный пептид-положительными нейронами миэenteric-плекса подвздошной кишки16, что подтверждает представление о том, что связанная с диабетом энтеральная нейропатия представляет собой совокупность региональных поражений, а не единообразный пан-энтеральный процесс. Прямые сравнительные исследования различных сплетений и сегментов кишечника у человека остаются серьезным пробелом в знаниях.

Доказательство по тканям человека: смешанное клеточное поражение

Исследования тканей человека позволили пересмотреть понимание диабетического гастропареза, перейдя от чисто функционального определения к трактовке его как клеточного расстройства. Биопсия всей толщи стенки желудка у пациентов с диабетическим и идиопатическим гастропарезом выявила снижение количества ICC, аномалии энтеральных нервов и изменения в иммунных клетках17. Последующий клинико-гистологический анализ, проведенный Консорциумом по клиническим исследованиям гастропареза (Gastroparesis Clinical Research Consortium), связал клеточные изменения с симптомами и скоростью опорожнения желудка, однако эти взаимосвязи оказались недостаточно специфичными, чтобы служить единым гистологическим маркером тяжести заболевания18.

Макрофаги, вероятно, не являются пассивными наблюдателями. Низкое количество CD206-положительных клеток в теле желудка было связано с потерей ICC при диабетическом гастропарезе19. Аналогичная потеря CD206-положительных макрофагов позже была отмечена в антральном отделе желудка у пациентов с диабетическим идиопатическим гастропарезом20. Эти результаты согласуются с данными, полученными на животных, которые связывают фенотип макрофагов с целостностью ICC и опорожнением желудка, и указывают на существование нейромускулярной ниши, в которой иммунная регуляция может влиять на выживаемость нейронов.

Также могут быть задействованы гладкомышечные и стромальные компоненты. В хирургических образцах пациентов с сахарным диабетом исследователи отметили изменения в гладких мышцах, энтеральных нервах, ICC и фибробластоподобных клетках, позитивных по рецептору альфа-фактора роста, производного тромбоцитов21. Эти наблюдения не означают, что у всех пациентов наблюдается одно и то же поражение. Скорее, они показывают, что желудок при диабете может быть поврежден за счет нескольких взаимодействующих типов клеток. Энтеральные нейроны являются частью этой многоклеточной сети и формируются под влиянием соседних ICC, глии, макрофагов и мышечной ткани.

Метаболическое повреждение и редокс-стресс

Гипергликемия повреждает ЭНС не через один единственный путь. Окислительный стресс является общей чертой для различных моделей и тканей человека. Потеря гемоксигеназы-1 (HO-1) у мышей с сахарным диабетом была связана с окислительным стрессом, истощением ICC и замедлением опорожнения желудка, в то время как индукция HO-1 защищала ICC и обращала вспять задержку опорожнения2. Оксид углерода, продукт активности HO-1, проявил защитные эффекты у мышей с сахарным диабетом без ожирения23. Интерлейкин-10 (IL-10) стимулирует цитопротекторную программу макрофагов и экспрессию HO-1; у мышей с сахарным диабетом этот путь восстанавливал опорожнение желудка, электрическую активность и сети ICC24. Последующие данные, полученные на мышах, дополнительно подтвердили концепцию того, что изменения в популяции макрофагов могут способствовать замедлению опорожнения желудка25.

Данные, полученные при исследовании толстой кишки человека, расширяют представление о роли редокс-процессов за пределами желудка. В образцах толстой кишки лиц с сахарным диабетом была выявлена моторная дисфункция, связанная с потерей энтеральных нейронов, апоптозом и повышенным уровнем маркеров окислительного стресса13. Данное исследование не доказало, что окислительный стресс является единственной причиной гибели нейронов. Однако оно показало, что повреждение нейронов, окислительный стресс и нарушения моторики толстой кишки могут проявляться одновременно у людей с сахарным диабетом.

Окислительный стресс также может помочь объяснить причины устойчивости дисфункции ЭНС. После того как нарушается баланс нейронной сигнализации, сетей ICC, фенотипа макрофагов и сократимости мышц, кратковременное метаболическое повреждение может оставить длительный функциональный след. Это не делает заболевание необратимым, но позволяет предположить, что одного контроля гликемии может быть недостаточно после перестройки нейромышечной ниши.

Нейротрофический дефицит и нейрональная пластичность

Глиальный нейротрофический фактор (GDNF) оказывает защитное действие на энтеральные нейроны в условиях метаболического стресса. В первичных культурах энтеральных нейронов GDNF подавлял гипергликемия-индуцированную гибель нейронов посредством активации пути фосфоинозитид-3-киназы (PI3K)/Akt26. У крыс с диабетом также наблюдается гибель энтеральных нейронов, снижение экспрессии GDNF и снижение активности пути PI3K/Akt27. Эти экспериментальные исследования подтверждают проверяемую гипотезу о том, что высокий уровень глюкозы снижает передачу сигналов выживания и повышает уязвимость нейронов, однако они не доказывают эффективность терапии на основе GDNF у людей.

Доказательства защиты и восстановления энтеральных нейронов остаются преимущественно доклиническими. Высокочастотная электроакупунктура в точке ST36 индуцировала регенерацию утраченных энтеральных нейронов у крыс с сахарным диабетом через сигнальный путь GDNF-PI3K/Akt28. Никотинамидрибозид снижал выраженность энтеральной нейропатии у крыс с индуцированным стрептозотоцином сахарным диабетом за счет защиты миэнтерального сплетения29, агонист 4-го рецептора 5-гидрокситриптамина (5-HT4) ослаблял диабетическую энтеральную нейропатию у мышей путем подавления гибели клеток, опосредованной протеинкиназой 3, взаимодействующей с рецептором30. Микровезикулы мезенхимальных стволовых клеток костного мозга улучшали выживаемость энтеральных нейральных клеток-предшественников, структуру ЭНС и моторику у мышей с сахарным диабетом; в том же исследовании было задокументировано замедление транзита и изменение структуры ЭНС у пациентов, однако терапия микровезикулами на людях не тестировалась31.

Эти исследования не привели к созданию стандартных методов клинического лечения диабетической энтерической нейропатии. Однако они ставят под сомнение мнение о том, что поврежденная ЭНС взрослого организма подвергается исключительно дегенеративным изменениям. Энтерические нейроны и их клетки-предшественники могут реагировать на трофические, метаболические, воспалительные и везикулярные сигналы. Следующим шагом является разработка человеческих биомаркеров, которые могли бы показать, достигает ли сигнал к восстановлению ЭНС и влияет ли он на симптомы или моторику.

Глия, микробиота и региональная уязвимость

Энтеральные нейроны не подвергаются дегенерации независимо друг от друга. Энтеральная глия регулирует функцию эпителиального барьера, нейротрансмиссию, иммунную сигнализацию и поддержку нейронов. Изменения в микроокружении ЭНС, связанные с диабетом, включают нарушение трофической поддержки, уязвимость нитергических нейронов, регионально-зависимую потерю нейронов и изменения в локальной клеточной нише32. Рассмотрение микроокружения помогает объяснить, почему различные сегменты кишечника могут по-разному реагировать на одно и то же системное метаболическое заболевание.

Недавние исследования на моделях сахарного диабета 1 типа показывают, что длина кишечника и сегментарная структура влияют на то, как гипергликемия изменяет энтеральные нейроны3. Это помогает объяснить, почему опорожнение желудка, транзит по тонкому кишечнику, транзит по толстой кишке и аноректальная функция могут быть нарушены в различных комбинациях у одного и того же пациента. Следовательно, одну точку биопсии, один тест на моторику или один сегмент кишечника животного не следует рассматривать как репрезентативные для всего желудочно-кишечного тракта.

Глиальные и иммунные изменения остаются менее определенными, чем аномалии нейронов и ICC. В одних исследованиях особое внимание уделяется дифференцировке макрофагов; в других изучается количество глиальных клеток, трофические факторы и окислительный стресс. Это не конкурирующие объяснения, а разные аспекты одной и той же нейромускулярной ниши. Современные данные указывают на то, что диабет модифицирует среду, обеспечивающую жизнедеятельность и координацию энтеральных нейронов, и что эта среда варьирует вдоль кишечника.

Кишечная микробиота, скорее, является модифицирующим фактором, а не установленной причиной энтерической нейропатии, связанной с диабетом. У мышей без диабета, получавших антибиотики, истощение микробиоты приводило к потере нейронов как миэнтерического, так и субмукозного сплетений в подвздошной кишке и проксимальном отделе ободочной кишки; восстановление микробиоты или применение короткоцепочечных жирных кислот восстанавливали количество нейронов и аспекты функции кишечника34. Более того, комплексное исследование на людях и мышах 2026 года выявило связь между дисбиозом и степенью тяжести гастроинтестинальной автономной нейропатии; перенос фекальной микробиоты от больных пациентов усугублял дисмоторику и апоптоз ChAT-положительных и nNOS-положительных нейронов миэнтерического сплетения у мышей db/db, в то время как бутират, полученный из Faecalibacterium prausnitzii, оказывал нейропротекторное действие в экспериментальных системах35. Эти данные подтверждают существование оси «микробиота — ЭНС», однако причинно-следственная связь у людей и терапевтический эффект остаются недоказанными, а диета, прием лекарств, фенотип диабета и сама скорость транзита являются важными вмешивающими факторами.

Значение для терапии

Современное лечение по-прежнему начинается с купирования симптомов. Коррекция диеты, регуляция гликемии, применение антиэметиков, прокинетиков, борьба с запорами, оценка диареи и нутритивная поддержка остаются необходимыми мерами8,36,37,38. Терапия, направленная на привратник, устройство-ассистированная терапия и фармакологические методы могут помочь отдельным пациентам с гастропарезом, хотя качество доказательств и ответ на лечение вариабельны8,39. Эти подходы позволяют улучшить качество ухода, но они не позволяют напрямую оценить или исправить повреждение ЭНС.

План, основанный на изучении ЭНС, добавил бы три вопроса к стандартной оценке. Во-первых, какой сегмент кишечника ответственен за основное нарушение у пациента? Во-вторых, является ли доминирующим механизмом двигательная недостаточность, сенсорная дисфункция, секреция, иммунная активация, эффект лекарственных средств или их комбинация? В-третьих, предложенное вмешательство только облегчает симптомы или также способствует восстановлению пораженной нейромускулярной системы? Эти вопросы менее просты, чем общий термин «диабетическая гастроэнтеропатия», но они ближе к биологической сути проблемы.

Появилось несколько экспериментальных направлений восстановления. Пути гем-оксигеназы-1 (HO-1) и интерлейкина-10 (IL-10) поддерживают окислительно-восстановительный контроль и перепрограммирование макрофагов у мышей с диабетом22,23,24,25. Данные о GDNF-PI3K/Akt подтверждают возможность нейротрофического восстановления в моделях на клетках и грызунах26,27,28. Никотинамидрибозид, сигнализация рецептора 5-HT4, внеклеточные везикулы и бутират микробного происхождения указывают на метаболическую поддержку, регуляцию гибели клеток, защиту клеток-предшественников и нейроиммунную модуляцию29,30,31,35. Ни один из этих методов не является установленным болезнь-модифицирующим лечением энтеральной нейропатии, связанной с диабетом у людей. Будущие исследования должны сочетать результаты по симптомам и региональной моторике с биомаркерами повреждения нейронов, глии, ICC, иммунных клеток и микробных метаболитов.

Открытые вопросы

Существует ряд пробелов, ограничивающих данную область исследований. Ткани человека труднодоступны и в основном представлены желудочными. Тесты на моторику позволяют выявить региональную дисфункцию, но не раскрывают характер клеточного поражения. Симптомы имеют решающее значение для клинического лечения, однако являются слабыми индикаторами структуры ЭНС. Животные модели воспроизводят отдельные особенности диабетической энтеропатии, но различаются по типу диабета, продолжительности заболевания, микробиоте, диете и полу. Эти различия могут объяснять, почему один и тот же механизм проявляется отчетливо в одной модели и менее последовательно в другой.

Основной трансляционной потребностью является разработка биомаркеров. Маловероятно, что кровяные маркеры окислительного стресса и воспаления сами по себе будут достаточно специфичными. Могут потребоваться методы визуализации, анализ слизистой оболочки или полнослойных тканей, определение сигнатур циркулирующих внеклеточных везикул, фенотипирование транзита и нейрофизиологическое тестирование. Целью является не создание идеального диагностического индекса, а поиск практического способа классифицировать пациентов по биологическим признакам, значимым для лечения: доминирующее нейромышечное повреждение желудка, общекишечная дисмотильность, нейропатическая дисфункция ободочной кишки или смешанное заболевание, обусловленное не преимущественно нейронным повреждением.

Выводы

Энтерическая нейропатия, ассоциированная с диабетом, предоставляет узконаправленный подход к пониманию части патологий желудочно-кишечного тракта при сахарном диабете. Исследования тканей человека, данные о сегментарной моторике и экспериментальные модели связывают гипергликемию с окислительным стрессом, сдвигами в популяции макрофагов, нарушением функции ICC, ухудшением нейротрофической сигнализации, изменениями метаболитов глии и микробиоты, а также с потерей энтерических нейронов. Имеющиеся данные свидетельствуют в пользу наличия семейства регионарных поражений, затрагивающих миэнтерические и (в меньшей степени изученные) субмукозные цепи, а не однородной панэнтерической нейропатии. Не каждый гастроинтестинальный симптом при диабете вызван повреждением ЭНС, и одни лишь симптомы не могут определить характер поражения. Тем не менее, концепция, ориентированная на ЭНС, способствует точному регионарному фенотипированию и прямому измерению нейромышечного повреждения. В настоящее время в данной области необходимы клинически применимые биомаркеры, парный забор проб из различных отделов кишечника и сплетений, более совершенные модели человека, а также клинические исследования для определения того, приводит ли защита или восстановление энтерических нейронных цепей к улучшению клинически значимых исходов для пациентов.

figure-results-1
Рисунок 1: С учетом сегментации и имеющихся данных структура диабетической энтеральной нейропатии. Хроническая гипергликемия и метаболический стресс, связанный с диабетом, сочетаются с окислительным и нитрозативным стрессом, иммунным и макрофагальным ремоделированием, потерей ICC, нарушением сигналинга GDNF-PI3K/Akt, стрессом энтеральной глии и сигналингом метаболитов микробиоты. Наиболее убедительные данные по человеку касаются аномалий ICC/макрофагов желудка и потери нейронов толстой кишки, связанных с окислительным стрессом; большинство данных о специфических путях и механизмах восстановления получены на экспериментальных моделях. На схеме подслизистое сплетение расположено в подслизистом слое, а межмышечное сплетение — между циркулярным и продольным мышечными слоями, при этом ICC образуют нейромышечную сеть, прилегающую к нейронам и гладким мышцам. Регионарные повреждения могут способствовать нарушению опорожнения желудка, дисмотильности тонкого кишечника или дисфункции секреторного барьера, расстройствам транзита в толстой кишке, диарее, запорам и вариабельности гликемии. Стандартная терапия остается симптоматической, в то время как модуляция HO-1/IL-10, восстановление GDNF-PI3K/Akt, восполнение запасов NAD, активация рецепторов 5-HT4, применение бутирата, производного микробиоты, и подходы с использованием внеклеточных везикул остаются на стадии исследования. Нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.

Раскрытие информации

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Рисунок 1 был создан с помощью FigureLabs (https://chat.figurelabs.ai), платформы для создания научных иллюстраций с использованием ИИ. Авторы проверили и утвердили окончательный вариант рисунка.

ВКЛАД АВТОРОВ:
Zhu Y разработал концепцию обзора, провел поиск литературы, составил черновик рукописи и подготовил рисунок. Jiao Y внес вклад в разработку концепции, критически пересмотрел рукопись на предмет важного интеллектуального содержания и курировал исследование. Liu Q разработал концепцию исследования, осуществлял общее руководство проектом, критически пересмотрел рукопись и утвердил окончательную версию. Все авторы ознакомились с окончательным вариантом рукописи, отредактировали и утвердили его, а также согласны нести ответственность за все аспекты работы

Благодарности

Отсутствует.

Ссылки

  1. Abdalla, M. M. I. Enteric neuropathy in diabetes: Implications for gastrointestinal function. World J. Gastroenterol. 30 (22), 2852-2865 (2024).
  2. Bharucha, A. E., Kudva, Y. C. & Prichard, D. O. Diabetic gastroparesis. Endocr. Rev. 40 (5), 1318-1352 (2019).
  3. Chandrasekharan, B. & Srinivasan, S. Diabetes and the enteric nervous system. Neurogastroenterol. Motil. 19 (12), 951-960 (2007).
  4. Yarandi, S. S. & Srinivasan, S. Diabetic gastrointestinal motility disorders and the role of enteric nervous system: Current status and future directions. Neurogastroenterol. Motil. 26 (5), 611-624 (2014).
  5. Azpiroz, F. & Malagelada, C. Diabetic neuropathy in the gut: Pathogenesis and diagnosis. Diabetologia. 59 (3), 404-408 (2016).
  6. Bytzer, P. et al. Prevalence of gastrointestinal symptoms associated with diabetes mellitus: A population-based survey of 15,000 adults. Arch. Intern. Med. 161 (16), 1989-1996 (2001).
  7. Choung, R. S. et al. Risk of gastroparesis in subjects with type 1 and 2 diabetes in the general population. Am. J. Gastroenterol. 107 (1), 82-88 (2012).
  8. Camilleri, M. et al. ACG clinical guideline: Gastroparesis. Am. J. Gastroenterol. 117 (8), 1197-1220 (2022).
  9. Koch, K. L. et al. Baseline features and differences in 48-week clinical outcomes in patients with gastroparesis and type 1 versus type 2 diabetes. Neurogastroenterol. Motil. 28 (7), 1001-1015 (2016).
  10. Sangnes, D. A. et al. Wireless motility capsule compared with scintigraphy in the assessment of diabetic gastroparesis. Neurogastroenterol. Motil. 32 (4), e13771 (2020).
  11. Sangnes, D. A. et al. Gastrointestinal transit and contractility in diabetic constipation: A wireless motility capsule study on diabetes patients and healthy controls. United Eur. Gastroenterol. J. 9 (10), 1168-1177 (2021).
  12. Selby, A., Reichenbach, Z. W., Piech, G. & Friedenberg, F. K. Pathophysiology, differential diagnosis, and treatment of diabetic diarrhea. Dig. Dis. Sci. 64 (12), 3385-3393 (2019).
  13. Chandrasekharan, B. et al. Colonic motor dysfunction in human diabetes is associated with enteric neuronal loss and increased oxidative stress. Neurogastroenterol. Motil. 23 (2), 131-138, e26 (2011).
  14. Ferreira, P. E. B., Beraldi, E. J., Borges, S. C., Natali, M. R. M. & Buttow, N. C. Resveratrol promotes neuroprotection and attenuates oxidative and nitrosative stress in the small intestine in diabetic rats. Biomed. Pharmacother. 105, 724-733 (2018).
  15. Tashima, C. M., Hermes-Uliana, C., Perles, J. V. C. M., de Miranda Neto, M. H. & Zanoni, J. N. Vitamins C and E (ascorbate/alpha-tocopherol) provide synergistic neuroprotection in the jejunum in experimental diabetes. Pathophysiology. 22 (4), 241-248 (2015).
  16. Al Doghmi, A. et al. Gut region-specific interleukin-1 beta induction in different myenteric neuronal subpopulations of type 1 diabetic rats. Int. J. Mol. Sci. 24 (6), 5804 (2023).
  17. Grover, M. et al. Cellular changes in diabetic and idiopathic gastroparesis. Gastroenterology. 140 (5), 1575-1585.e8 (2011).
  18. Grover, M. et al. Clinical-histological associations in gastroparesis: Results from the Gastroparesis Clinical Research Consortium. Neurogastroenterol. Motil. 24 (6), 531-539, e249 (2012).
  19. Bernard, C. E. et al. Association of low numbers of CD206-positive cells with loss of ICC in the gastric body of patients with diabetic gastroparesis. Neurogastroenterol. Motil. 26 (9), 1275-1284 (2014).
  20. Grover, M. et al. Diabetic and idiopathic gastroparesis is associated with loss of CD206-positive macrophages in the gastric antrum. Neurogastroenterol. Motil. 29 (6), e13018 (2017).
  21. Park, K. S. et al. Characterization of smooth muscle, enteric nerve, interstitial cells of Cajal, and fibroblast-like cells in the gastric musculature of patients with diabetes mellitus. World J. Gastroenterol. 22 (46), 10131-10139 (2016).
  22. Choi, K. M. et al. Heme oxygenase-1 protects interstitial cells of Cajal from oxidative stress and reverses diabetic gastroparesis. Gastroenterology. 135 (6), 2055-2064.e2 (2008).
  23. Kashyap, P. C. et al. Carbon monoxide reverses diabetic gastroparesis in NOD mice. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 298 (6), G1013-G1019 (2010).
  24. Choi, K. M. et al. Interleukin-10 restores gastric emptying, electrical activity, and interstitial cells of Cajal networks in diabetic mice. Cell Mol. Gastroenterol. Hepatol. 2 (4), 454-467 (2016).
  25. Cipriani, G. et al. Change in populations of macrophages promotes development of delayed gastric emptying in mice. Gastroenterology. 154 (8), 2122-2136.e12 (2018).
  26. Anitha, M. et al. GDNF rescues hyperglycemia-induced diabetic enteric neuropathy through activation of the PI3K/Akt pathway. J. Clin. Invest. 116 (2), 344-356 (2006).
  27. Du, F., Wang, L., Qian, W. & Liu, S. Loss of enteric neurons accompanied by decreased expression of GDNF and PI3K/Akt pathway in diabetic rats. Neurogastroenterol. Motil. 21 (11), 1229-e114 (2009).
  28. Du, F. & Liu, S. Electroacupuncture with high frequency at acupoint ST36 induces regeneration of lost enteric neurons in diabetic rats via the GDNF and PI3K/Akt signaling pathway. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 309 (2), R109-R118 (2015).
  29. Costa, C. J., Cohen, M. W., Goldberg, D. C., Mellado, W. & Willis, D. E. Nicotinamide riboside improves enteric neuropathy in streptozotocin-induced diabetic rats through myenteric plexus neuroprotection. Dig. Dis. Sci. 68 (7), 2963-2974 (2023).
  30. Cheng, Y. et al. 5-Hydroxytryptamine 4 receptor agonist attenuates diabetic enteric neuropathy through inhibition of the receptor-interacting protein kinase 3 pathway. Am. J. Pathol. 194 (5), 785-795 (2024).
  31. Shi, H. et al. BM-derived mesenchymal stem cell microvesicles protect enteric neural precursor cells and alleviate diabetes-associated enteric neuropathy. J. Clin. Invest. 136 (6), e192437 (2026).
  32. Bagyánszki, M. & Bódi, N. Diabetes-related alterations in the enteric nervous system and its microenvironment. World J. Diabetes. 3 (5), 80-93 (2012).
  33. Bagyánszki, M. & Bódi, N. Key elements determining the intestinal region-specific environment of enteric neurons in type 1 diabetes. World J. Gastroenterol. 29 (18), 2704-2716 (2023).
  34. Vicentini, F. A. et al. Intestinal microbiota shapes gut physiology and regulates enteric neurons and glia. Microbiome. 9 (1), 210 (2021).
  35. Guo, L. et al. Neuroprotective role of Faecalibacterium prausnitzii-derived butyrate in diabetic gastrointestinal autonomic neuropathy. J. Genet. Genomics. In press (2026). doi: 10.1016/j.jgg.2026.06.005.
  36. Meldgaard, T. et al. Diabetic enteropathy: From molecule to mechanism-based treatment. J. Diabetes Res. 2018, 3827301 (2018).
  37. Meldgaard, T. et al. Pathophysiology and management of diabetic gastroenteropathy. Ther. Adv. Gastroenterol. 12, 1756284819852047 (2019).
  38. Törnblom, H. Treatment of gastrointestinal autonomic neuropathy. Diabetologia. 59 (3), 409-413 (2016).
  39. Grover, M., Farrugia, G. & Stanghellini, V. Gastroparesis: A turning point in understanding and treatment. Gut. 68 (12), 2238-2250 (2019).

Перепечатки и разрешения

Теги

Связаться с нами
Порекомендовать библиотеке

Конфиденциальность

Условия использования

Политики

© 2026 MyJoVE Corporation. Все права защищены.