В данном ретроспективном исследовании сочетаются слепое повторное измерение трех сегментов коронарных артерий с анализом данных, доступных при поступлении, с поправкой на время, в когорте пациентов с болезнью Kawasaki, в которой преобладали младенцы. В работе разделены взаимосвязи до начала лечения и исходы после него, количественно оценена оптимистичность с помощью бутстреп-анализа, а также подчеркивается, что модель прошла только внутреннюю валидацию и не может заменить эхокардиографию.
Исследовательская статья
Поражение коронарных артерий до начала лечения в когорте пациентов с болезнью Кавасаки с преобладанием младенцев: анализ с поправкой на сроки и внутренняя валидация модели
В этой статье
Краткое содержание
Аннотация
Поражение коронарных артерий (ПКА) при болезни Kawasaki (БК) зависит от времени, однако в некоторых опубликованных моделях риска данные, полученные до начала лечения, объединяются с переменными, которые становятся известны только после терапии. В данном ретроспективном одноцентровом исследовании изучались факторы, доступные при поступлении и связанные с ПКА, имеющимся до введения внутривенного иммуноглобулина (ВВИГ) в когорте с преобладанием младенцев, а также проводилась внутренняя оценка модели с поправкой на время. В исследование были включены дети, проходившие лечение в Детской больнице Цинтао с января 2022 по декабрь 2025 года, при наличии клинических данных до лечения, результатов лабораторных исследований и сохраненных эхокардиограмм. Два детских кардиолога, не имевшие доступа к клиническим данным и классификации коронарных артерий, повторно измерили левую главную коронарную артерию (ЛГКА), проксимальный отдел передней межжелудочковой артерии (ПМЖА) и проксимальный отдел правой коронарной артерии (ПКА). Были рассчитаны Z-показатели по Даллеру, а ПКА определялось как максимальный Z-показатель до лечения не менее 2.0. Полная модель включала возраст, день болезни на момент проведения эхокардиографии, уровень С-реактивного белка (СРБ), скорость оседания эритроцитов (СОЭ), количество тромбоцитов и изменения конечностей; статус БК (полная/неполная форма) и резистентность к ВВИГ были исключены из списка потенциальных предикторов для снижения систематической ошибки включения и временной ошибки. Среди 216 пациентов (медиана возраста 5,7 месяца) у 44 (20,4%) наблюдалось ПКА до лечения. В экономной модели были сохранены СРБ (скорректированное отношение шансов [aOR] на каждые 10 mg/L: 1,151; 95% доверительный интервал [ДИ]: 1,031–1,286), СОЭ (aOR на каждые 10 mm/h: 1,158; 95% ДИ: 1,001–1,339) и день болезни (aOR на один день: 1,130; 95% ДИ: 1,020–1,252). Видимая площадь под ROC-кривой составила 0,745 и снизилась до 0,710 после 1 000 бутстрэп-выборок; калибровочный наклон с поправкой на бутстрэп составил 0,82. При пороге, выведенном из данных, прогностическая значимость положительного результата составила 37,8%, а прогностическая значимость отрицательного результата — 92,1%. Изменения конечностей не имели независимой связи после корректировки по времени. Модель продемонстрировала умеренную эффективность для данной когорты и не должна использоваться в качестве самостоятельного теста или замены эхокардиографии. Перед клиническим применением требуется независимая валидация.
Введение
Болезнь Кавасаки (БК) представляет собой острый детский васкулит с не полностью определенной причиной и особой склонностью к поражению коронарных артерий1,2. Частота ее возникновения существенно варьируется в зависимости от региона и наиболее высока в популяциях Восточной Азии3. Воспаление коронарных артерий может привести к транзиторному расширению или формированию аневризмы, а последующее ремоделирование сосудов может иметь последствия, выходящие за рамки острого лихорадочного заболевания2,4. Поскольку аномалии коронарных артерий могут протекать клинически бессимптомно, transthoracic echocardiography остается основным методом первичной оценки и последующего наблюдения за детьми с подозрением на БК2.
У младенцев, особенно в возрасте до 6 месяцев, может наблюдаться меньше классических слизисто-кожных проявлений и более высокая частота coronary abnormalities5. Это создает две взаимосвязанные проблемы. Во-первых, запоздалое распознавание заболевания может привести к тому, что первая эхокардиография будет проведена на более поздний день болезни, когда расширение коронарных артерий становится более заметным. Во-вторых, клиническая классификация заболевания как неполной формы болезни Кавасаки (KD) может сама по себе основываться на подтверждающих данных эхокардиографии. Таким образом, анализы, в которых игнорируется время проведения эхокардиографии или в которых статус «полной/неполной формы KD» вносится непосредственно в модель оценки поражения коронарных артерий, могут быть подвержены влиянию временного смешивания (temporal confounding) или систематической ошибки включения (incorporation bias).
В многочисленных исследованиях оценивали СРБ, СОЭ, возраст, количество тромбоцитов, клинический фенотип и исходные эхокардиографические показатели в качестве предикторов исходов со стороны коронарных артерий6,7. В данной работе оценивались рутинно доступные переменные до начала лечения в связи с поражением коронарных артерий, имевшим место до введения ВВИГ, с использованием слепого трехсегментного повторного измерения коронарных артерий, поправки на день болезни при проведении эхокардиографии, исключения переменных после лечения и оценки модели с бутстреп-коррекцией: выявление связей с поражением коронарных артерий, имевшим место до ВВИГ, используя только информацию, доступную при поступлении; измерение LMCA, LAD и RCA с использованием протокола слепого повторного анализа; эксплицитная поправка на день болезни при проведении эхокардиографии до лечения; исключение переменных после лечения из разработки модели; и разграничение видимой эффективности и эффективности с бутстреп-коррекцией. Такой подход позволяет устранить распространенные источники чрезмерно оптимистичных или клинически неоднозначных выводов в исследованиях прогностических моделей8,9.
Таким образом, основной целью было выявить доступные при поступлении факторы, связанные с дотерапевтическим индексом коронарного воспаления (CAI) в когорте младенцев с болезнью Кавасаки (БК), и провести внутреннюю оценку лаконичной модели с поправкой на время. Второстепенной целью было отдельно изучить резистентность к ВВИГ как последующую характеристику течения заболевания, а не как предиктор коронарного исхода, который уже был измерен до начала лечения.
Протокол
Исследование было одобрено Комитетом по этике больницы женщин и детей города Циндао (номер одобрения QFELLY-YJ-2026-145). Требование о получении индивидуального информированного согласия было отменено, поскольку в данном ретроспективном исследовании использовались существующие деидентифицированные клинические данные и не применялось никаких дополнительных вмешательств. Исследование было проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией.
Дизайн исследования и основа выборки
В данное ретроспективное когортное исследование были включены дети с KD, проходившие лечение в отделении младенцев больницы женщин и детей города Циндао в период с 1 января 2022 года по 31 декабря 2025 года. Поскольку в отделение младенцев преимущественно госпитализируют грудных детей и детей раннего возраста, ожидалось, что данная когорта будет существенно моложе, чем общая популяция пациентов с KD в больнице всех возрастных групп. Таким образом, данная выборка представляла собой специализированную когорту отделения с преобладанием младенцев, а не популяционную выборку.
В ходе исследования были просмотрены все потенциально подходящие записи. Критерии включения требовали наличия клинического диагноза KD, проведения эхокардиографического исследования до первой инфузии IVIG и полноты данных по дотерапевтическим переменным, использованным в анализе. Четырнадцать из 230 просмотренных пациентов были исключены из-за отсутствия по крайней мере одного необходимого лабораторного или эхокардиографического показателя, в результате чего осталось 216 полных случаев. Импутация данных не проводилась. Поскольку в анализ были включены все подходящие случаи, предварительный расчет размера выборки не выполнялся; сложность модели была ограничена с учетом 44 зарегистрированных случаев CAI.
Диагностические определения и клинические данные
Диагноз БК был поставлен в соответствии с критериями Американской ассоциации сердца (AHA) 2017 года, которые действовали на протяжении всего периода исследования2. Полный БК определяли по общепринятым клиническим критериям, в то время как неполный БК выявляли с помощью диагностического алгоритма AHA у детей с длительной необъяснимой лихорадкой и меньшим количеством основных признаков после рассмотрения альтернативных диагнозов. Поскольку вспомогательные данные эхокардиографии могут способствовать диагностике неполного БК, статус «полный/неполный» рассматривался как описательная характеристика и был априори исключен из основной многофакторной модели.
Дата начала лихорадки была извлечена из медицинской карты и определена как 1-й день болезни. Демографические и клинические переменные включали возраст, пол, рост, вес, максимальную температуру, общую продолжительность лихорадки, кашель, диарею, рвоту, раздражительность, покраснение или трещины губ, «малиновый язык», эритему в области рубца после вакцинации БЦЖ, полиморфную сыпь, двустороннюю неэкссудативную инъекцию конъюнктивы, изменения конечностей и цервикальную лимфаденопатию. День болезни на момент проведения первой эхокардиографии до начала лечения фиксировался непосредственно и использовался в качестве временной переменной в скорректированном анализе.
Использовались самые ранние лабораторные показатели, полученные после госпитализации и до введения IVIG. Измерялись количество лейкоцитов (x 10⁹/L), процент нейтрофилов, концентрация гемоглобина (g/L), количество тромбоцитов (x 10⁹/L), СРБ (mg/L) и СОЭ (mm/h). Общий анализ крови и уровень СРБ определялись в клинической лаборатории больницы с использованием основной платформы для педиатрической гематологии и определения СРБ с реагентами, калибраторами и контрольными материалами соответствующих производителей; СРБ измеряли методом латексной иммунотурбидиметрии. СОЭ определяли в соответствии со стандартной процедурой лаборатории по методу Вестергрена. Поскольку исследование представляло собой ретроспективное когортное исследование за четыре года, серии реагентов и контролей менялись со временем и не рассматривались как переменные исследования. Данные были извлечены с использованием стандартизированной формы и проверены по исходным записям перед анализом. Подробная информация об оборудовании и системах реагентов приведена в Таблице материалов.
Переменные, связанные с лечением
В острую лихорадочную фазу пациенты получали IVIG в общей дозе 2 g/kg и аспирин в дозе 30–50 mg/kg/day в соответствии с принятым в учреждении протоколом лечения. После снижения температуры доза аспирина была уменьшена до 3–5 mg/kg/day.
Начало первой инфузии IVIG после 10-го дня болезни было зафиксировано как описательная переменная сроков лечения. Резистентность к IVIG определялась как стойкая или рецидивирующая лихорадка с температурой не менее 38.0 °C, возникающая спустя минимум 36 ч после завершения начальной инфузии IVIG, что соответствует операционному определению, использованному в исходных записях и предыдущих исследованиях KD10. Поскольку этот статус становится известен только после лечения, он не мог быть включен ни в одну модель CAI до начала лечения и анализировался только как последующая характеристика течения заболевания.
Повторный анализ эхокардиографических данных и измерения коронарных артерий
Для всех включенных пациентов были повторно проанализированы сохраненные результаты трансторакальной эхокардиографии, проведенной до начала лечения. Сохраненные видеопетли были извлечены из институциональной системы архивации и передачи изображений (PACS) и повторно измерены с помощью электронных штангенциркулей. Для визуализации LMCA, проксимального отдела LAD и проксимального отдела RCA использовались стандартные и модифицированные виды в парастернальном коротком сечении в соответствии с принципами педиатрических эхокардиографических измерений11. Внутренние диаметры просвета измерялись от внутреннего края до внутреннего края в конце диастолы с использованием кадра с наиболее четкими границами сосуда, избегая области устьев, точек ветвления и заметно сужающихся дистальных сегментов.
Размер LMCA измеряли на прямом участке между устьем и бифуркацией; размер LAD измеряли непосредственно дистальнее бифуркации LMCA и до первой крупной боковой ветви; размер RCA измеряли примерно на 3–5 mm дистальнее ее начала. Если было доступно три технически адекватных сердечных цикла, значения измерений усредняли. Рост и вес, зафиксированные при том же поступлении, использовали для расчета площади поверхности тела по формуле Haycock12. Затем рассчитывали Z-показатели для конкретных сегментов, используя уравнения Dallaire и Dahdah13.
Два опытных детских кардиолога независимо провели повторные измерения каждого сегмента, не имея доступа к данным о клинических проявлениях, результатах лабораторных исследований, ответе на лечение и исходной эхокардиографической классификации. При абсолютной разности между обсерваторами более 0.2 mm или при любом расхождении, приведшем к переходу в другую категорию Z-показателя коронарных артерий, проводился совместный просмотр сохраненной петли видеозаписи и определение консенсусного значения. В случаях, когда ни одно из этих условий не выполнялось, использовалось среднее значение двух измерений. Воспроизводимость между обсерваторами для LMCA, LAD и RCA оценивалась отдельно с помощью коэффициентов внутриклассовой корреляции.
Определения коронарных исходов
Состояние коронарных артерий определяли по максимальному Z-показателю в LMCA, LAD и RCA по результатам первого обследования, проведенного до введения IVIG. Категории присваивали в соответствии с классификацией AHA2: без поражения, Z-score <2.0; только дилатация, Z-score от 2.0 до <2.5; малая аневризма, Z-score от 2.5 до <5.0; средняя аневризма, Z-score от 5.0 до <10.0 при абсолютном диаметре <8 mm; и гигантская аневризма, Z-score ≥10.0 или абсолютный диаметр ≥8 mm. Первичный бинарный исход, CAI до лечения, определялся как максимальный Z-score ≥2.0. CAI использовали в качестве бинарного аналитического исхода, в то время как дилатацию, а также малые, средние и гигантские аневризмы классифицировали отдельно для описания коронарного фенотипа. Для анализа чувствительности использовали более специфичный порог аневризмы — максимальный Z-score ≥2.5.
Статистический анализ и разработка модели
Непрерывные переменные были проверены на соответствие виду распределения и представлены в виде среднего значения ± стандартное отклонение или медианы с межквартильным размахом, в зависимости от ситуации. Для сравнения групп использовали t-критерий для независимых выборок или U-критерий Манна-Уитни для непрерывных переменных, а также критерий хи-квадрат или точный критерий Фишера для категориальных переменных. Все тесты были двусторонними, и значение p < 0.05 считалось статистически значимым.
Выбор предикторов основывался не только на одномерных значениях P. Полная модель логистической регрессии с поправкой на время включала возраст, день болезни на момент проведения эхокардиографии до лечения, СРБ, СОЭ, количество тромбоцитов и изменения в конечностях, так как эти переменные были доступны до лечения и представляли демографическую, временную, воспалительную, гематологическую и клиническую области распознавания. Статус завершенности/незавершенности БК был исключен для снижения систематической ошибки включения. Резистентность к ВВИГ и введение ВВИГ после 10-го дня болезни были исключены, поскольку они являлись переменными, определенными после госпитализации или лечения. Для оценки мультиколлинеарности изучались факторы инфляции дисперсии. Сложность модели интерпретировалась с учетом современных принципов определения размера выборки для бинарных прогностических моделей14.
Затем была определена экономная модель без автоматического пошагового отбора. Возраст, количество тромбоцитов и изменения в конечностях были исключены только после подтверждения того, что они не были независимо связаны в полной модели и что их удаление существенно не изменило коэффициенты для CRP, ESR и дня болезни, а также не снизило явную дискриминационную способность. Отношения шансов были представлены на каждые 10 mg/L увеличения CRP, на каждые 10 mm/h увеличения ESR, на каждые 50 x 10⁹/L увеличения количества тромбоцитов, на один месяц возраста и на каждый дополнительный день болезни.
Дискриминационная способность модели была количественно оценена с помощью площади под ROC-кривой (AUC) и 95% доверительного интервала. Значения AUC сравнивали с использованием метода Делонга. Калибровка была описана с помощью интерцепта калибровки, наклона калибровки, индекса Брайера и критерия Хосмера-Лемешоу. Для внутренней валидации использовали 1 000 бутстрэп-выборок для оценки оптимизма AUC и получения скорректированных по оптимизму показателей дискриминации и калибровки; явные и скорректированные значения приводились отдельно9,15.
Порог вероятности, максимизировавший индекс Юдена в когорте разработки, использовался только для описательного расчета чувствительности, специфичности, положительного и отрицательного прогностических значений, а также отношений правдоподобия. Для долей рассчитывались доверительные интервалы Уилсона. Поскольку порог был выбран и оценен в одной и той же когорте, он не интерпретировался как порог для принятия клинических решений, и категории низкого, промежуточного или высокого риска заранее не определялись.
В рамках анализа чувствительности исходный показатель был переопределен как максимальный Z-score ≥2.5, когорта была ограничена пациентами с полным KD, а модель была повторно применена к детям младше 12 месяцев. Отдельная многофакторная модель для детей в возрасте 12 месяцев и старше не выстраивалась из-за малого количества событий. Отчетность была составлена в соответствии с руководством TRIPOD8. Анализ проводился с использованием Python 3.11.9 с библиотеками NumPy 1.26.4, pandas 2.2.2, SciPy 1.13.1, statsmodels 0.14.2, scikit-learn 1.5.1, Pingouin 0.5.4, Matplotlib 3.9.1 и seaborn 0.13.2. Сравнение по методу Делонга было реализовано с помощью NumPy. Для описательного анализа и табулирования данных использовался IBM SPSS Statistics 26.0.
Результаты
Когорта исследования и характеристики до начала лечения
Из 230 обследованных детей 14 были исключены по причине отсутствия хотя бы одного лабораторного или эхокардиографического показателя до начала лечения, таким образом, для анализа осталось 216 пациентов (Рисунок 1). Медиана возраста составила 5,7 месяцев (межквартильный размах [IQR], 3,6–8,9 месяцев); 183 пациента (84,7%) были моложе 12 месяцев, а 207 (95,8%) — моложе 24 месяцев, что подтверждает преобладание младенцев в данной когорте. В целом, 123 пациента (56,9%) были мужского пола. Поражение коронарных артерий (CAI) до начала лечения, определяемое как максимальный Z-показатель коронарной артерии не менее 2,0 до введения внутривенного иммуноглобулина (IVIG), наблюдалось у 44 пациентов (20,4%; 95% доверительный интервал [CI], 15,5%–26,2%). CAI было выявлено у 39 из 183 детей моложе 12 месяцев (21,3%) и у 5 из 33 детей в возрасте 12 месяцев и старше (15,2%; p = 0,490).
По сравнению с пациентами без CAI, пациенты с CAI проходили первичную эхокардиографию до начала лечения на более поздней стадии заболевания (медиана дня болезни: 6,0 [IQR, 5,0–9,0] против 5,0 [IQR, 4,0–7,0]; p = 0,028), реже соответствовали критериям полной формы болезни Kawasaki (KD) (52,3% против 74,4%; p = 0,006) и реже имели изменения конечностей (59,1% против 79,1%; p = 0,010). Возраст, пол, рост, вес, пиковая температура, общая продолжительность лихорадки и другие зарегистрированные клинические признаки значимо не различались между группами (Таблица 1).
Эхокардиографические показатели и коронарный фенотип
Слепой повторный анализ сохраненных эхокардиограмм, полученных до лечения, включал оценку левой главной коронарной артерии (LMCA), проксимального отдела передней межжелудочковой артерии (LAD) и проксимального отдела правой коронарной артерии (RCA) у всех 216 пациентов. Согласованность между наблюдателями для каждого сегмента была высокой: коэффициенты внутриклассовой корреляции составили 0,93 (95% ДИ, 0,90–0,95) для LMCA, 0,90 (95% ДИ, 0,86–0,93) для LAD и 0,92 (95% ДИ, 0,89–0,94) для RCA. Включение LAD не изменило классификацию CAI на уровне пациентов, так как ни у одного пациента не было изолированного Z-показателя LAD ≥2,0 при Z-показателях LMCA и RCA <2,0.
Среди 44 пациентов с CAI до начала лечения медиана максимального Z-показателя коронарных артерий составила 2,81 (IQR, 2,40–3,16). У пятнадцати пациентов (34,1%) наблюдалась только дилатация (Z-показатель от 2,0 до <2,5), у 26 (59,1%) — маленькая аневризма (Z-показатель от 2,5 до <5,0), и у 3 (6,8%) — средняя аневризма (Z-показатель от 5,0 до <10,0). Гигантских аневризм (Z-показатель ≥10,0) выявлено не было. Поражение LMCA, LAD и RCA наблюдалось у 28 (63,6%), 18 (40,9%) и 31 (70,5%) пациентов соответственно. У восемнадцати пациентов (40,9%) было поражение одного сегмента, у 19 (43,2%) — двух сегментов и у 7 (15,9%) — трех сегментов (Таблица 2 и Рисунок 2).
Лабораторные показатели до начала лечения
У пациентов с CAI наблюдались более высокие концентрации СРБ до начала лечения (77,06 mg/L [IQR, 55,30–94,31] против 49,28 mg/L [IQR, 33,73–75,51]; p < 0,001), значения СОЭ (61,00 mm/h [IQR, 48,50–83,00] против 52,00 mm/h [IQR, 39,75–74,50]; p = 0,019) и количество тромбоцитов (400,00 x 10⁹/L [IQR, 327,25–510,75] против 358,00 x 10⁹/L [IQR, 290,75–421,50]; p = 0,017). Количество лейкоцитов (p = 0,422), процент нейтрофилов (p = 0,754) и концентрация гемоглобина (p = 0,162) значимо не различались (Таблица 1 и Рисунок 3).
Многофакторный анализ с поправкой на время
Для устранения временной конфаундинга (смешивания переменных) и во избежание систематической ошибки включения статус полной/неполной болезни Кавасаки (KD) не был включен в прогностическую модель, поскольку данные коронарных артерий могут влиять на классификацию неполной формы KD. Полная модель с поправкой на время включала возраст, день болезни на момент проведения эхокардиографии до начала лечения, уровень СРБ, СОЭ, количество тромбоцитов и изменения конечностей. Мультиколлинеарность не была выявлена (все факторы инфляции дисперсии <1,8). В этой модели СРБ (скорректированное отношение шансов [aOR] на каждые 10 mg/L, 1,146; 95% ДИ, 1,021–1,286; p = 0,021) и день болезни (aOR за один день, 1,124; 95% ДИ, 1,012–1,249; p = 0,029) оставались независимо связанными с CAI. Связь с изменениями конечностей ослабла с нескорректированного OR 0,382 до aOR 0,612 (95% ДИ, 0,274–1,367; p = 0,231), а СОЭ имела пограничную значимость (aOR на каждые 10 mm/h, 1,146; 95% ДИ, 0,990–1,327; p = 0,067). Возраст и количество тромбоцитов не были независимо связаны с CAI (Таблица 3).
Исключение возраста, количества тромбоцитов и изменений в конечностях существенно не изменило оценки для СРБ, СОЭ или дня болезни и не привело к заметному снижению выраженности дискриминации (AUC: 0,745 для упрощенной модели против 0,752 для полной модели; p = 0,611). Таким образом, в окончательной упрощенной модели госпитализации были сохранены СРБ, СОЭ и день болезни на момент проведения эхокардиографии до начала лечения. Вероятность развития CAI увеличивалась на 15,1% при каждом повышении уровня СРБ на 10 mg/L (aOR, 1,151; 95% CI, 1,031–1,286; p = 0,012), на 15,8% при каждом повышении СОЭ на 10 mm/h (aOR, 1,158; 95% CI, 1,001–1,339; p = 0,048) и на 13,0% за каждый дополнительный день болезни (aOR, 1,130; 95% CI, 1,020–1,252; p = 0,020). При 44 случаях CAI и трех сохраненных предикторах отношение количества событий к количеству переменных составило 14,7.
Производительность внутренней модели и клиническая интерпретируемость
Экономная модель имела наблюдаемую AUC 0,745 (95% ДИ, 0,684–0,832). После 1 000 итераций бутстреп-ресамплинга средний оптимизм составил 0,035, а скорректированная по оптимизму AUC составила 0,710 (Рисунок 4). AUC только для СРБ и СОЭ составили 0,684 и 0,615 соответственно; небольшое численное увеличение наблюдаемой AUC по сравнению с использованием только СРБ не достигло статистической значимости (p = 0,118). Наблюдаемая калибровка в когорте разработки дала наклон калибровки 1,00, точку пересечения 0,00, показатель Брайера 0,143 и χ² по Хосмеру-Лемешоу 7,449 (8 степеней свободы; p = 0,489). Бутстреп-коррекция снизила наклон калибровки до 0,82 при скорректированной точке пересечения 0,04 и скорректированном показателе Брайера 0,151, что указывает на некоторое переобучение, несмотря на отсутствие грубой наблюдаемой раскалибровки (Рисунок 5).
При значении порога вероятности Юдена, рассчитанном по данным, равном 0,186, модель выявила 34 из 44 пациентов с CAI и правильно классифицировала 116 из 172 пациентов без CAI. Чувствительность составила 77,3%, специфичность — 67,4%, прогностическая значимость положительного результата (PPV) — 37,8%, а прогностическая значимость отрицательного результата (NPV) — 92,1% (Таблица 4). Пятьдесят шесть из 90 пациентов, классифицированных как положительные, не имели CAI; таким образом, доля ложноположительных результатов среди пациентов с положительным тестом составила 62,2%. Категориальные страты риска не были определены, поскольку порог был получен и оценен в одной и той же когорте. Данный внутренне рассчитанный порог не является порогом для принятия клинических решений, и модель не должна использоваться в качестве самостоятельного подтверждающего теста или замены эхокардиографии перед началом лечения. Независимая валидационная когорта отсутствовала; все оценки эффективности относятся к данной одноцентровой когорте разработки.
Анализ вмешивающихся факторов и анализ чувствительности
Изменения конечностей наблюдались у 162 пациентов и отсутствовали у 54. Пациенты с изменениями конечностей проходили предварительную эхокардиографию раньше (медиана дня болезни: 5.0 против 6.0; p = 0.004), чаще соответствовали полным критериям БК (123/162 [75.9%] против 28/54 [51.9%]; p = 0.002) и реже получали IVIG после 10-го дня болезни (9/162 [5.6%] против 11/54 [20.4%]; p = 0.003). Нескорректированная распространенность CAI у них была соответственно ниже (26/162 [16.0%] против 18/54 [33.3%]; p = 0.011). В сочетании с потерей статистической значимости в модели с поправкой на время эти результаты указывают на то, что изменения конечностей прежде всего свидетельствовали о более раннем распознавании типичного клинического фенотипа, а не о независимом биологическом защитном эффекте.
При ограничении исхода только коронарной аневризмой (максимальный Z-score ≥2.5; 29 случаев), связь с исходом сохранялась для СРБ (aOR на каждые 10 mg/L: 1,160; 95% CI: 1,023–1,316; p = 0,021) и длительности болезни (aOR за день: 1,151; 95% CI: 1,026–1,292; p = 0,017), в то время как для СОЭ связь отсутствовала (aOR на каждые 10 mm/h: 1,103; 95% CI: 0,936–1,300; p = 0,242). Ограничение анализа 151 пациентом с полным KD, что позволило снизить возможную систематическую ошибку включения, дало количественно схожие, но менее точные оценки; СРБ остался связан с CAI (aOR на каждые 10 mg/L: 1,142; 95% CI: 1,002–1,301; p = 0,046), тогда как СОЭ и длительность болезни не достигли статистической значимости. У 183 пациентов младше 12 месяцев оценки были аналогичны показателям всей когорты. Отдельная модель для детей в возрасте 12 месяцев и старше не выстраивалась, так как в этой подгруппе было зафиксировано всего пять случаев CAI (Таблица 5).
Резистентность к ВВИГ и последующее течение заболевания
Резистентность к IVIG наблюдалась у 13 из 44 пациентов с CAI до начала лечения (29,5%) и у 21 из 172 пациентов без CAI (12,2%), что соответствует нескорректированному ОШ 3,02 (95% ДИ 1,37–6,66; p = 0,009; Рисунок 6). Поскольку резистентность к IVIG определяется только после завершения первоначального курса лечения, она анализировалась исключительно как характеристика последующего течения заболевания и не рассматривалась в качестве потенциального предиктора в какой-либо модели CAI до начала лечения на основании данных при поступлении.
ДОСТУПНОСТЬ ДАННЫХ:
Обезличенные данные на уровне участников и вспомогательные файлы анализа, использованные в этом исследовании, могут быть предоставлены автором для переписки по обоснованному запросу.
Рисунок 1: Схема потока пациентов. Из 230 прошедших скрининг детей 14 были исключены из-за отсутствия лабораторных или эхокардиографических показателей до начала лечения, в результате чего в аналитическую когорту вошли 216 пациентов. У 44 пациентов наблюдалось поражение коронарных артерий до лечения (CAI; максимальный Z-score ≥2.0), у 172 пациентов CAI отсутствовало. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть этот рисунок в большем размере.
Рисунок 2: Распределение Z-показателей коронарных артерий до начала лечения. (A) Z-показатели на уровне пациента для левой главной коронарной артерии (LMCA) и правой коронарной артерии (RCA) с пунктирными контрольными линиями при Z = 2.0. Передняя нисходящая артерия (LAD) была включена в классификацию пациентов и обобщена в Таблице 2. (B) Распределение максимального Z-показателя коронарных артерий у пациентов с CAI и без него с контрольными линиями при 2.0, 2.5 и 5.0. Медианный максимальный Z-показатель в группе CAI составил 2.81. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.
Рисунок 3: Лабораторные параметры до начала лечения у пациентов с поражением и без поражения коронарных артерий. Скрипичные диаграммы с встроенными диаграммами размаха сравнивают (A) количество лейкоцитов, (B) процент нейтрофилов, (C) концентрацию гемоглобина, (D) количество тромбоцитов, (E) уровень С-реактивного белка (СРБ) и (F) скорость оседания эритроцитов (СОЭ). Соответствующие значения P составили 0,422, 0,754, 0,162, 0,017, <0,001 и 0,019 соответственно. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.
Рисунок 4: ROC-кривые (рабочие характеристики приемника) для поражения коронарных артерий до лечения. Кривые отображают показатели только СРБ (AUC, 0.684), только СОЭ (AUC, 0.615) и экономную модель при поступлении, включающую СРБ, СОЭ и день болезни на момент проведения эхокардиографии до лечения (видимый AUC, 0.745; 95% CI, 0.684–0.832). После 1 000 итераций бутстрэп-ресемплирования скорректированное с учетом оптимизма значение AUC комбинированной модели составило 0.710. Отмеченный порог вероятности 0.186 был получен с использованием индекса Юдена в обучающей когорте. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.
Рисунок 5: Калибровка упрощенной модели госпитализации. Наблюдаемые доли CAI отложены в зависимости от средних прогнозируемых вероятностей. Видимая калибровка в когорте разработки дала значение χ² по тесту Хосмера-Лемешоу 7,449 (8 степеней свободы; p = 0,489), наклон калибровки 1,00 и интерцепт 0,00. Оценки, скорректированные с помощью бутстрэпа, составили: наклон 0,82, интерцепт 0,04 и показатель Брайера 0,151. Заштрихованная область представляет собой 95% доверительный интервал бутстрэпа. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.
Рисунок 6: Резистентность к IVIG и описательный анализ изменений конечностей. (A) Резистентность к IVIG чаще встречалась у пациентов с CAI до начала лечения, чем у пациентов без CAI (29,5% против 12,2%; p = 0,009). (B) У пациентов с изменениями конечностей чаще диагностировали полную форму болезни Кавасаки (KD), реже проводили лечение после 10-го дня болезни, и у них наблюдалась более низкая нескорректированная распространенность CAI. Данные сравнения носят описательный характер; изменения конечностей не были включены в упрощенную прогностическую модель. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.
| Переменная | Группа CAI (n = 44) | Группа без CAI (n = 172) | Значение p |
| Возраст (месяцев), медиана (IQR) | 5.35 (3.85-8.13) | 6.00 (3.39-9.00) | 0.596 |
| Возраст <12 месяцев, n (%) | 39 (88.6) | 144 (83.7) | 0.490 |
| Мужской пол, n (%) | 25 (56.8) | 98 (57.0) | 0.985 |
| Рост (cm), медиана (IQR) | 67.50 (61.00-70.75) | 69.00 (64.00-72.00) | 0.186 |
| Вес (kg), медиана (IQR) | 7.65 (6.50-8.95) | 8.05 (6.84-9.00) | 0.411 |
| День болезни при эхокардиографии до лечения, медиана (IQR) | 6.0 (5.0-9.0) | 5.0 (4.0-7.0) | 0.028 |
| Пиковая температура при лихорадке (°C), медиана (IQR) | 39.60 (39.20-40.00) | 39.70 (39.20-40.10) | 0.407 |
| Общая продолжительность лихорадки (дней), медиана (IQR) | 7.00 (5.00-9.00) | 6.00 (5.00-8.00) | 0.128 |
| Полная форма БК, n (%) | 23 (52.3) | 128 (74.4) | 0.006 |
| Кашель, n (%) | 22 (50.0) | 79 (46.0) | 0.629 |
| Диарея, n (%) | 18 (40.9) | 57 (33.1) | 0.334 |
| Рвота, n (%) | 14 (31.8) | 47 (27.3) | 0.555 |
| Раздражительность, n (%) | 27 (61.4) | 91 (52.9) | 0.315 |
| Покраснение или трещины губ, n (%) | 31 (70.5) | 131 (76.2) | 0.435 |
| «Малиновый» язык, n (%) | 23 (52.3) | 82 (47.7) | 0.586 |
| Эритема в месте БЦЖ-вакцинации, n (%) | 26 (59.1) | 97 (56.4) | 0.747 |
| Полиморфная сыпь, n (%) | 23 (52.3) | 83 (48.3) | 0.634 |
| Конъюнктивальная инъекция, n (%) | 30 (68.2) | 122 (70.9) | 0.722 |
| Изменения конечностей, n (%) | 26 (59.1) | 136 (79.1) | 0.010 |
| Цервикальная лимфаденопатия, n (%) | 13 (29.5) | 47 (27.3) | 0.769 |
| Количество лейкоцитов (×10⁹/L), медиана (IQR) | 15.59 (12.08-19.55) | 15.21 (11.25-18.45) | 0.422 |
| Нейтрофилы (%), медиана (IQR) | 60.70 (46.30-67.70) | 56.60 (50.50-66.10) | 0.754 |
| Гемоглобин (g/L), медиана (IQR) | 104.50 (98.00-112.00) | 108.00 (100.00-115.00) | 0.162 |
| Количество тромбоцитов (×10⁹/L), медиана (IQR) | 400.00 (327.25-510.75) | 358.00 (290.75-421.50) | 0.017 |
| СРБ (mg/L), медиана (IQR) | 77.06 (55.30-94.31) | 49.28 (33.73-75.51) | <0.001 |
| СОЭ (mm/h), медиана (IQR) | 61.00 (48.50-83.00) | 52.00 (39.75-74.50) | 0.019 |
Таблица 1: Клинические и лабораторные характеристики до начала лечения в зависимости от состояния коронарных артерий. Значения представлены как медиана (IQR) или n (%). Все лабораторные показатели и данные эхокардиографии были получены до введения IVIG. Непрерывные переменные сравнивали с помощью U-критерия Манна — Уитни; категориальные переменные сравнивали с помощью критерия хи-квадрат или точного критерия Фишера, в зависимости от ситуации. CAI определяли как максимальный Z-score ≥2,0 для LMCA, LAD и RCA. Сокращения: BCG = БЦЖ (бацилла Кальметта — Герена); CAI = поражение коронарных артерий; CRP = С-реактивный белок; ESR = скорость оседания эритроцитов; IQR = межквартильный размах; KD = болезнь Кавасаки; LAD = передняя нисходящая ветвь левой коронарной артерии; LMCA = ствол левой коронарной артерии; RCA = правая коронарная артерия; WBC = лейкоциты.
| Результат | Значение | Определение или примечание |
| Максимальный Z-показатель коронарных артерий | 2.81 (2.40-3.16) | Медиана (МКИ) |
| Только расширение | 15 (34.1%) | от 2,0 до <2.5 |
| Малая аневризма | 26 (59.1%) | от 2,5 до <5.0 |
| Аневризма среднего размера | 3 (6.8%) | 5,0 до <10.0 |
| Гигантская аневризма | 0 | ≥10.0 |
| Участие LMCA | 28 (63.6%) | Количество неисключающих сегментов |
| Поражение ПМЖВ (передней межжелудочковой ветви) | 18 (40.9%) | Отсутствие изолированного поражения ПМЖВ |
| Участие RCA | 31 (70.5%) | Количество неисключающих сегментов |
| Поражение одного сегмента | 18 (40.9%) | Один сегмент со Z-показателем ≥2,0 |
| Поражение двух сегментов | 19 (43.2%) | Два сегмента со значением Z-критерия ≥2,0 |
| Поражение трех сегментов | 7 (15.9%) | Поражение ЛСН, ПМЖВ и ППЖВ |
| LMCA ICC (95% ДИ) | 0.93 (0.90-0.95) | Два ослепленных наблюдателя |
| LAD ICC (95% ДИ) | 0.90 (0.86-0.93) | Двое ослепленных наблюдателей |
| RCA ICC (95% ДИ) | 0.92 (0.89-0.94) | Два независимых наблюдателя (в условиях слепого метода) |
Таблица 2: Результаты исследования коронарных артерий до начала лечения у 44 пациентов с поражением коронарных артерий. Категории коронарных артерий были определены на основании максимального Z-показателя среди LMCA, LAD и RCA. Подсчеты по конкретным сегментам не являются взаимоисключающими. Сокращения: CI = доверительный интервал; ICC = коэффициент внутриклассовой корреляции; IQR = межквартильный размах; LAD = передняя нисходящая артерия левой коронарной артерии; LMCA = ствол левой коронарной артерии; RCA = правая коронарная артерия.
| Предиктор | Одномерное ОШ (95% ДИ); значение p | Полный скорректированный ОШ с поправкой на время (95% ДИ); значение p | aOR (95% ДИ) по экономной модели; p значение |
| Возраст, в месяцах | 0.988 (0.944-1.034); 0.596 | 0.987 (0.928-1.050); 0.680 | — |
| Количество дней болезни при проведении эхокардиографии перед началом лечения, в день | 1.097 (1.010-1.192); 0.028 | 1.124 (1.012-1.249); 0.029 | 1.130 (1.020-1.252); 0.020 |
| СРБ, на 10 мг/л | 1.180 (1.079-1.291); <0.001 | 1.146 (1.021-1.286); 0.021 | 1.151 (1.031-1.286); 0.012 |
| СОЭ, на 10 мм/ч | 1.119 (1.018-1.229); 0.019 | 1.146 (0.990-1.327); 0.067 | 1.158 (1.001-1.339); 0.048 |
| Количество тромбоцитов на 50 ×10⁹/л | 1.103 (1.018-1.195); 0.017 | 1.019 (0.916-1.134); 0.729 | — |
| Завершите KD, да или нет | 0.376 (0.190-0.746); 0.006 | Не введено* | — |
| Изменения конечностей, наличие против отсутствия | 0.382 (0.189-0.773); 0.010 | 0.612 (0.274-1.367); 0.231 | — |
Таблица 3: Однофакторные и многофакторные связи с поражением коронарных артерий до начала лечения.Полная модель одновременно включала возраст, день болезни, СРБ, СОЭ, количество тромбоцитов и изменения в конечностях. Лаконичная модель сохранила СРБ, СОЭ и день болезни. *Статус полной/неполной формы БК был исключен априори из многофакторного моделирования, так как изменения в коронарных артериях могут способствовать диагностике неполной формы БК. Сокращения: aOR — скорректированное отношение шансов; CI — доверительный интервал; CRP — С-реактивный белок; ESR — скорость оседания эритроцитов; KD — болезнь Кавасаки; OR — отношение шансов.
| Измерить | Оценка | Подтверждающее количество или 95% ДИ |
| Порог вероятности | 0.186 | Отобрано по индексу Юдена в когорте разработки |
| Истинно положительный / ложноотрицательный | 34 / 10 | 44 пациента с CAI |
| Истинно отрицательный результат / ложноположительный результат | 116 / 56 | 172 пациента без CAI |
| Чувствительность | 77.3% | 95% ДИ, 63,0%–87,2% |
| Специфичность | 67.4% | 95% ДИ, 60,1%–74,0% |
| Прогностическая значимость положительного результата | 37.8% | 95% ДИ, 28,5%–48,1% |
| Прогностическая значимость отрицательного результата | 92.1% | 95% ДИ, 86,0%–95,6% |
| Положительный коэффициент правдоподобия | 2.37 | — |
| Отрицательный коэффициент правдоподобия | 0.34 | — |
Таблица 4: Видимая эффективность классификации при пороге Юдена, рассчитанном на основе данных. Доверительные интервалы для долей были рассчитаны с использованием метода Вильсона. Порог был выбран и оценен в той же когорте разработки и не проходил внешнюю валидацию. Сокращения: CAI = поражение коронарных артерий; CI = доверительный интервал.
| Анализ | Пациенты / события | СРБ на каждые 10 мг/л, скорректированное отношение шансов (95% ДИ); значение p | СОЭ на каждые 10 мм/ч, скорректированное ОШ (95% ДИ); p-значение | День болезни, аОШ (95% ДИ); p значение | AUC с поправкой на оптимизм |
| Первичное определение CAI (Z-показатель ≥2,0) | 216 / 44 | 1.151 (1.031-1.286); 0.012 | 1.158 (1.001-1.339); 0.048 | 1.130 (1.020-1.252); 0.020 | 0.710 |
| Аневризма коронарных артерий (Z-показатель ≥2,5) | 216 / 29 | 1.160 (1.023-1.316); 0.021 | 1.103 (0.936-1.300); 0.242 | 1.151 (1.026-1.292); 0.017 | 0.704 |
| Только полный KD | 151 / 23 | 1.142 (1.002-1.301); 0.046 | 1.116 (0.923-1.349); 0.257 | 1.127 (0.989-1.284); 0.073 | 0.687 |
| Возраст <12 месяцев | 183 / 39 | 1.148 (1.022-1.290); 0.020 | 1.164 (1.001-1.354); 0.048 | 1.136 (1.018-1.268); 0.023 | 0.706 |
Таблица 5: Анализ чувствительности экономной модели госпитализации.Каждая модель включала показатели CRP, ESR и день болезни на момент проведения первой эхокардиографии до начала лечения. Внутренняя валидация проводилась с использованием 1 000 бутстрэп-выборок. Анализ по полной форме KD был проведен для снижения возможного систематического искажения при отборе, так как изменения коронарных артерий могут способствовать диагностике неполной формы KD. Сокращения: aOR = скорректированное отношение шансов; AUC = площадь под ROC-кривой; CAI = поражение коронарных артерий; CI = доверительный интервал; CRP = С-реактивный белок; ESR = скорость оседания эритроцитов; KD = болезнь Кавасаки.
Обсуждение
В данном исследовании изучались факторы, связанные с коронарными аномалиями, которые присутствовали до введения IVIG в когорте пациентов с болезнью Кавасаки (БК), обогащенной младенцами. В упрощенной модели были сохранены три переменные, доступные при поступлении: CRP, ESR и день болезни на момент проведения эхокардиографии до начала лечения. Обратная связь, наблюдаемая для изменений в конечностях при нерегулируемом анализе, ослабела после поправки на день болезни и другие ковариаты; резистентность к IVIG была исключена из модели, так как она развилась после измерения коронарного исхода. Методологический вклад этого исследования заключается в разделении временных интервалов до и после лечения, поправке на время проведения первичной эхокардиографии, трехсегментной оценке коронарных артерий и представлении показателей эффективности модели, скорректированных методом бутстрэпа. Предыдущие модели БК включали комбинации демографических характеристик, маркеров воспаления и исходных эхокардиографических данных для прогнозирования последующих коронарных аневразм, в то время как другие исследования подтвердили связь между CRP и коронарными поражениями6,7. В данной работе оцениваемым исходом был поперечный срез CAI до лечения, а не последующая аневризма после лечения, а потенциальные предикторы были ограничены информацией, доступной на момент проведения эхокардиографии до лечения. Такая временная последовательность позволяет избежать использования резистентности к IVIG после лечения в качестве предиктора коронарного исхода, который уже был зафиксирован до начала терапии. Это также ограничивает интерпретацию: модель оценивает взаимосвязь внутри данной когорты и не должна описываться как валидированный инструмент для прогнозирования будущих коронарных заболеваний.
Исключительно молодое возрастное распределение отражает структуру выборки отделения. Большинство пациентов поступили через отделение младенцев, которое преимущественно занимается лечением грудных детей и детей раннего возраста; следовательно, возрастное распределение отражает схему направлений в отделение, а не популяционное распределение болезни Кавасаки (KD) в Циндао или Китае. У младенцев могут наблюдаться неполные клинические проявления и более высокий риск поражения коронарных артерий5, однако узкий возрастной диапазон также снижает возможность оценки возрастных эффектов и ограничивает переносимость результатов. Таким образом, сообщаемые отношения шансов для CRP, ESR и дня болезни требуют подтверждения в когортах, включающих более широкие педиатрические возрастные группы, пациентов других больничных служб и разные пути направления. CRP оставался ассоциированным с CAI в основной модели и в анализе с использованием порога аневризмы, тогда как связь с ESR была слабее и не сохранялась, когда исход ограничивался Z-score ≥2.5. Такая закономерность согласуется с тем, что CRP и ESR отражают перекрывающиеся, но не идентичные аспекты острого воспалительного ответа. Это не делает ни один из маркеров причинным фактором и не превращает их в новые биомаркеры KD. День болезни был независимо ассоциирован с CAI, что подчеркивает тот факт, что размеры коронарных артерий наблюдаются в рамках меняющегося патологического процесса. Более поздняя первичная эхокардиограмма дает больше времени для того, чтобы связанное с воспалением расширение артерий стало обнаружимым, а также может свидетельствовать о запоздалом клиническом распознавании. Скромное, статистически незначимое увеличение видимой AUC по сравнению с использованием только CRP дополнительно указывает на то, что комбинированная модель дает ограниченную дополнительную разделительную способность по сравнению с общепринятым маркером воспаления.
Изменения конечностей иллюстрируют, почему время проведения исследования и структура диагностики имеют значение. Пациенты с изменениями конечностей проходили эхокардиографию раньше, чаще соответствовали полным критериям болезни Кавасаки (KD) и реже получали лечение после 10-го дня болезни. После включения дня болезни в полную модель кажущаяся защитная связь ослабла и перестала быть статистически значимой. Таким образом, изменения конечностей следует интерпретировать как маркер легко распознаваемого клинического фенотипа, а не как биологический фактор, защищающий коронарные артерии. Аналогично, статус полной/неполной KD не использовался в качестве предиктора, поскольку данные о состоянии коронарных артерий могут помочь установить неполную KD; внесение этой классификации в модель для тех же самых данных о коронарных артериях привело бы к риску круговой аргументации. Анализ чувствительности для полной KD обеспечил частичную проверку этого опасения и дал схожие по направлению, хотя и менее точные оценки. Слепой повторный анализ ЛКА (LMCA), ПМЖВ (LAD) и ПКА (RCA) повысил полноту и воспроизводимость оценки коронарных артерий. Ни у одного пациента не было изолированного поражения ПМЖВ, которое изменило бы классификацию индекса коронарных артерий (CAI) на уровне пациента; тем не менее, оценка трех сегментов коронарных артерий сводит к минимуму вероятность ошибочной классификации исходов. Для предотвращения неправильной классификации исходов и обеспечения воспроизводимости протокола измерений необходимо полное проксимальное обследование трех сегментов. Использование единой системы Z-показателей также улучшило согласованность методов и результатов. Тем не менее, Z-показатели коронарных артерий могут варьироваться в зависимости от используемых уравнений, особенно вблизи пороговых значений категорий; в рамках внешних исследований следует изучить, являются ли полученные результаты устойчивыми при использовании других валидированных систем нормализации.
Скорректированные оценки эффективности сдерживают клиническую интерпретацию. Кажущийся показатель AUC 0,745 снизился до 0,710 после бутстреп-коррекции, а скорректированный наклон калибровки 0,82 указал на некоторое переобучение. При пороговом значении, полученном на основе данных, прогностическая ценность положительного результата составила 37,8%, что означает, что у 62,2% пациентов с положительным результатом по модели отсутствовала CAI до начала лечения. Прогностическая ценность отрицательного результата была выше, однако прогностическая ценность зависит от распространенности заболевания и может существенно измениться в более широкой популяции пациентов с KD. Пороговое значение было выведено из тех же данных, которые использовались для построения модели; анализ кривых принятия решений не установил чистой выгоды, а независимая когорта отсутствовала. Соответственно, модель не может служить основанием для пути исключения диагноза, заменить эхокардиографию до начала лечения или обосновать отдельную категорию клинического риска. В лучшем случае полученные результаты позволяют выявить переменные, заслуживающие внимания, в то время как проводится стандартная диагностическая и эхокардиографическая оценка2,16. Резистентность к IVIG чаще встречалась у пациентов, у которых CAI уже была до начала лечения. Поскольку определение резистентности требует наблюдения после первой инфузии, эту связь следует рассматривать скорее как взаимосвязь между двумя маркерами более тяжелого течения заболевания, а не как доказательство того, что резистентность предсказывала состояние коронарных артерий до лечения. В будущих анализах следует сохранять используемое здесь временное разделение. В исследованиях, рассматривающих резистентность к IVIG в качестве предиктора, следует определить последующую конечную точку по состоянию коронарных артерий и убедиться, что предиктор измеряется до наступления этой конечной точки.
Остается ряд ограничений. Ретроспективный одноцентровой дизайн и ограничение одним отделением, специализирующимся на младенцах, вносят систематическую ошибку отбора и ограничивают возможность обобщения результатов. Было доступно всего 44 события основного исхода, поэтому оценки коэффициентов и скорректированная калибровка остаются неточными, несмотря на ограничение финальной модели тремя предикторами. Четырнадцать обследованных пациентов были исключены при анализе полных случаев, и пропуски данных могли быть не случайными. В анализе оценивалось состояние коронарных артерий до лечения в одной временной точке, и не оценивались последующая регрессия, прогрессирование, тромбоз или другие долгосрочные исходы. Возможны остаточные искажения, связанные с задержкой направления на госпитализацию, догоспитальной помощью, сопутствующей инфекцией и неучтенными лабораторными факторами. Наконец, модель прошла только внутреннюю валидацию методом бутстрэпа; она не имеет ни независимой валидации, ни продемонстрированной клинической чистой выгоды9. В будущих работах следует использовать проспективно определенные процедуры измерения, включать более широкий возрастной спектр из нескольких центров, сохранять временную последовательность предикторов и исходов, а также оценивать фиксированную модель на достаточно большой внешней когорте. Внешняя валидация должна содержать отчеты о дискриминации, общей калибровке (calibration-in-the-large), наклоне калибровки и клинически значимой чистой выгоде, а не полагаться только на AUC. Любая рекалибровка должна основываться на наблюдаемой эффективности во внешних когортах.
В заключение, в данной одноцентровой когорте пациентов с болезнью Кавасаки (БК), в которой преобладали младенцы, более высокие уровни СРБ и СОЭ до начала лечения, а также более поздний день болезни при проведении первой эхокардиографии были связаны с наличием коронарных артерий с расширением (CAI) до введения IVIG. Изменения конечностей не сохранили независимой связи после поправки на время, а резистентность к IVIG была надлежащим образом рассмотрена как характеристика течения заболевания после лечения. Лаконичная модель продемонстрировала умеренную дискриминационную способность, признаки оптимизма и низкую прогностическую значимость положительного результата. Эти результаты специфичны для данной когорты, не заменяют эхокардиографию и требуют независимой валидации перед любым клиническим применением.
Раскрытие информации
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Благодарности
Авторы благодарят специалистов отделений детской кардиологии и медицинской документации больницы женщин и детей города Циндао за помощь в поиске архивных эхокардиографических данных и проверке информации. Данное исследование не имело внешнего финансирования.
Материалы
| Имя | Компания | Каталожный номер | Комментарии |
|---|---|---|---|
| Аспирин | Bayer HealthCare Co., Ltd. | Таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, 100 мг; H20120236 | |
| Автоматический анализатор гематологических показателей и СРБ | Shenzhen Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd., Китай | BC-7500 СРБ | |
| Система архивации и измерений для эхокардиографии | Институциональная система PACS / Samsung Medison | архив PACS/DICOM; электронный штангенциркуль HS70A | |
| Система измерения СОЭ | Институциональная клиническая лаборатория | система на основе метода Вестергрена | |
| Реагенты для гематологии и определения СРБ | Shenzhen Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd., Китай | Реагенты и контрольные материалы одного производителя | |
| IBM SPSS Statistics | IBM Corp., Армонк, Нью-Йорк, США | Версия 26.0 | |
| Внутривенный иммуноглобулин | Shandong Taibang Biological Products Co., Ltd., Китай | Иммуноглобулин человека (pH 4), 5%, 2,5 г/50 мл; S20013001 | |
| Пробирки для сбора крови с K2-EDTA | Клиническая лаборатория учреждения | Детские пробирки с K2-ЭДТА | |
| Детский фазированный датчик для кардиологии | Samsung Medison Co., Ltd., Республика Корея | PA4-12B, 4–12 МГц | |
| Статистическая среда Python | Python Software Foundation и контрибьюторы открытого программного обеспечения | Python 3.11.9; NumPy 1.26.4; pandas 2.2.2; SciPy 1.13.1; statsmodels 0.14.2; scikit-learn 1.5.1; Pingouin 0.5.4; Matplotlib 3.9.1; seaborn 0.13.2 | |
| Система трансторакальной эхокардиографии | Samsung Medison Co., Ltd., Республика Корея | HS70A |
Ссылки
- Burns JC. The etiologies of Kawasaki disease. J Clin Invest. 2024;134(5):e176938. doi:10.1172/JCI176938.
- McCrindle BW, et al. Diagnosis, treatment, and long-term management of Kawasaki disease: a scientific statement for health professionals from the American Heart Association. Circulation. 2017;135(17):e927-e999. doi:10.1161/CIR.0000000000000484.
- Uehara R, Belay ED. Epidemiology of Kawasaki disease in Asia, Europe, and the United States. J Epidemiol. 2012;22(2):79-85. doi:10.2188/jea.JE20110131.
- Rowley AH, Shulman ST. The epidemiology and pathogenesis of Kawasaki disease. Front Pediatr. 2018;6:374. doi:10.3389/fped.2018.00374.
- Salgado AP, et al. High risk of coronary artery aneurysms in infants younger than 6 months of age with Kawasaki disease. J Pediatr. 2017;185:112-116.e1. doi:10.1016/j.jpeds.2017.03.025.
- Son MBF, et al. Risk model development and validation for prediction of coronary artery aneurysms in Kawasaki disease in a North American population. J Am Heart Assoc. 2019;8(11):e011319. doi:10.1161/JAHA.118.011319.
- Shuai S, et al. Prediction of coronary artery lesions based on C-reactive protein levels in children with Kawasaki disease: a retrospective cohort study. J Pediatr (Rio J). 2023;99(4):406-412. doi:10.1016/j.jped.2023.02.005.
- Collins GS, Reitsma JB, Altman DG, Moons KGM. Transparent reporting of a multivariable prediction model for individual prognosis or diagnosis (TRIPOD): the TRIPOD statement. Ann Intern Med. 2015;162(1):55-63. doi:10.7326/M14-0697.
- Steyerberg EW, Harrell FE Jr. Prediction models need appropriate internal, internal-external, and external validation. J Clin Epidemiol. 2016;69:245-247. doi:10.1016/j.jclinepi.2015.04.005.
- Tremoulet AH, et al. Resistance to intravenous immunoglobulin in children with Kawasaki disease. J Pediatr. 2008;153(1):117-121. doi:10.1016/j.jpeds.2007.12.021.
- Lopez L, et al. Recommendations for quantification methods during the performance of a pediatric echocardiogram: a report from the Pediatric Measurements Writing Group of the American Society of Echocardiography Pediatric and Congenital Heart Disease Council. J Am Soc Echocardiogr. 2010;23(5):465-495; quiz 576-577. doi:10.1016/j.echo.2010.03.019.
- Haycock GB, Schwartz GJ, Wisotsky DH. Geometric method for measuring body surface area: a height-weight formula validated in infants, children, and adults. J Pediatr. 1978;93(1):62-66. doi:10.1016/S0022-3476(78)80601-5.
- Dallaire F, Dahdah N. New equations and a critical appraisal of coronary artery Z scores in healthy children. J Am Soc Echocardiogr. 2011;24(1):60-74. doi:10.1016/j.echo.2010.10.004.
- Riley RD, et al. Calculating the sample size required for developing a clinical prediction model. BMJ. 2020;368:m441. doi:10.1136/bmj.m441.
- Steyerberg EW, et al. Assessing the performance of prediction models: a framework for traditional and novel measures. Epidemiology. 2010;21(1):128-138. doi:10.1097/EDE.0b013e3181c30fb2.
- Jone PN, et al. Update on diagnosis and management of Kawasaki disease: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation. 2024;150(23):e481-e500. doi:10.1161/CIR.0000000000001295.