Исследовательская статья

Мультитаргетный механизм действия Corydalis yanhusuo против синдрома фибромиалгии: исследование с применением сетевой фармакологии и молекулярного докинга

7 просмотров

⸱

DOI:

10.3791/74233

⸱

23 октября 2026 г.

 , 
1Department of Rheumatology and Immunology, Shangqiu Hospital of Traditional Chinese Medicine, 2Department of Gastroenterology and Hepatology, Shangqiu Hospital of Traditional Chinese Medicine

В этой статье

Краткое содержание

В данном исследовании использовались сетевая фармакология и молекулярный докинг для изучения предполагаемых механизмов действия Corydalis yanhusuo при синдроме фибромиалгии.

Аннотация

Синдром фибромиалгии (СФМ) представляет собой хроническое болевое расстройство с ограниченными вариантами терапевтического лечения. Данное исследование было направлено на прогнозирование многоцелевого механизма действия Corydalis yanhusuo против СФМ с использованием сетевой фармакологии и молекулярного докинга. Активные ингредиенты были отобраны из базы данных и платформы анализа системной фармакологии традиционной китайской медицины (TCMSP) при условии, что биодоступность при пероральном приеме (OB) ≥30%, а коэффициент лекарственно-подобности (DL) ≥0,18. Мишени заболевания были получены из базы GeneCards. Пересекающиеся мишени использовались для анализа белок-белковых взаимодействий (PPI), анализа генных онтологий (GO) и анализа путей Киотской энциклопедии генов и геномов (KEGG). Молекулярный докинг выполнялся с помощью CB-Dock2. Всего было выявлено 49 активных ингредиентов и 53 пересекающиеся мишени. К ключевым мишеням (hub targets) относятся фактор некроза опухоли (TNF), интерлейкин-6 (IL6), интерлейкин-1 бета (IL1B), рецептор эстрогена 1 (ESR1) и простагландин-эндопероксидсинтаза 2 (PTGS2). Анализ KEGG выявил пути интерлейкина-17 (IL-17), TNF, ядерного фактора каппа B (NF-κB) и взаимодействия нейроактивных лигандов с рецепторами. Прогнозируемые показатели докинга варьировались от −10,1 до −6,5 kcal/mol, при этом стигмастерол продемонстрировал самую низкую прогнозируемую энергию связывания с мускариновым холинорецептором 3 (CHRM3) (−10,1 kcal/mol). Эти результаты позволяют предположить, что C. yanhusuo может оказывать потенциальный противофибромиалгический эффект за счет многокомпонентных, многоцелевых и многопутевых механизмов, в частности, путем модуляции нейровоспаления и передачи сигналов нейромедиаторов. Требуется экспериментальное подтверждение.

Введение

Синдром фибромиалгии (СФМ) представляет собой хроническое болевое расстройство, которым страдают примерно 2–4% населения мира1,2,3. Заболевание встречается преимущественно у женщин и проявляется распространенной скелетно-мышечной болью, повышенной утомляемостью, нарушениями сна и когнитивной дисфункцией4,5,6. Кроме того, синдром фибромиалгии часто развивается как осложнение различных заболеваний, включая ревматоидный артрит и системную красную волчанку7,8,9. Несмотря на десятилетия исследований, его этиология остается изученной не полностью10,11. Современные данные указывают на центральную сенситизацию как на основной механизм, включающий аберрантное усиление болевых сигналов в центральной нервной системе12. Этот процесс дополнительно модулируется дисбалансом нейромедиаторов, таких как серотонин, дофамин и норадреналин, а также хроническим нейровоспалением, окислительным стрессом и генетической предрасположенностью13,14,15. Такая многогранная патофизиология объясняет не только выраженную неоднородность клинических проявлений, но и ограниченную эффективность традиционной фармакотерапии, которая обычно воздействует на один молекулярный путь. Препараты, включая антидепрессанты, противосудорожные средства и опиоиды, часто приносят лишь умеренное облегчение и нередко сопровождаются побочными эффектами16,17,18,19. Следовательно, необходима дальнейшая разработка новых лекарственных методов терапии для достижения одновременной модуляции нескольких патогенных мишеней.

Сетевая фармакология представляет собой мощный подход системной биологии, который объединяет анализ сетей «лекарство–мишень–заболевание» для систематического выяснения синергических механизмов многокомпонентной терапии20,21. В отличие от традиционных редукционистских стратегий, этот метод позволяет предсказывать потенциальные активные ингредиенты, соответствующие им белковые мишени и биологические пути, которые они совместно модулируют, создавая таким образом рациональную основу для изучения механизмов действия растительных лекарственных средств22,23,24. Молекулярный докинг, как дополнительный инструмент in silico, позволяет дополнительно оценить предсказанные взаимодействия лиганд–мишень и возможные способы связывания малых молекул с их мишенями, что значительно повышает достоверность прогнозов, основанных на сетевом анализе25. C. yanhusuo, известное анальгетическое растение, богатое изохинолиновыми алкалоидами, такими как коридалин и дегидрокоридалин, продемонстрировало многообещающее воздействие при болевых расстройствах, однако его специфический механизм действия против СФМ остается в значительной степени невыясненным26,27. В данном исследовании мы использовали сетевую фармакологию в сочетании с молекулярным докингом для систематического изучения многокомпонентного, многомишеневого и многопутевого механизма действия  C. yanhusuo  при лечении СФМ с целью создания теоретической базы для его клинического применения и получения данных для разработки многомишеневых препаратов для терапии сложных синдромов хронической боли.

Протокол

Получение активных ингредиентов и мишеней

Поиск в базе данных и аналитической платформе системной фармакологии традиционной китайской медицины Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform (TCMSP) (https://www.tcmsp-e.com, доступ от 2 августа 2026 г.)28 проводился по названию травы "yanhusuo" для получения списка всех доступных компонентов, их соответствующих ID, названий, молекулярных масс, пероральной биодоступности (OB), сходства с лекарственным веществом (DL) и структурных формул. Компоненты с OB ≥30% и DL ≥0.18 были отобраны в качестве ключевых ингредиентов для последующего построения регуляторной сети29,30. Затем из базы данных TCMSP были получены мишени, связанные с этими ключевыми ингредиентами. Полученные белки-мишени были стандартизированы в соответствии с официальными символами генов с использованием базы данных UniProt (версия 2025_01; https://www.uniprot.org; доступ от 2 августа 2026 г.)31. После удаления дубликатов оставшиеся мишени были определены как связанные с препаратом.

Поиск мишеней, связанных с заболеванием

Поиск в базе данных GeneCards (https://www.genecards.org/, доступ 2 августа 2026 г.)32 проводился по ключевому слову «fibromyalgia». Все полученные мишени были загружены и использованы для последующего анализа пересечений без дополнительной фильтрации по пороговым значениям.

Построение регуляторной сети «лекарство — ключевые ингредиенты — мишени — заболевание»

Пересечение мишеней, связанных с препаратом и заболеванием, позволило определить общие гены как терапевтические мишени  C. yanhusuo  при лечении фибромиалгии. В электронных таблицах были установлены связи между  C. yanhusuo  и его ключевыми компонентами, между ключевыми компонентами и терапевтическими мишенями, а также между терапевтическими мишенями и фибромиалгией соответственно. Затем эти данные о связях были преобразованы в текстовые (TXT) файлы. Впоследствии для визуализации сети использовалось программное обеспечение Cytoscape (версия 3.7.2, https://cytoscape.org/) , в котором препараты, ключевые компоненты, мишени и заболевания были разграничены разными цветами и символами, а их взаимосвязи отображены графически33.

Анализ сетей белок-белковых взаимодействий (PPI)

Использовали базу данных STRING (https://cn.string-db.org/, доступ от 2 августа 2026 г.)34, в поле поиска «Multiple Proteins» ввели терапевтические мишени C. yanhusuo при фибромиалгии, выбрав в качестве организма «Homo sapiens». При извлечении сети PPI (белок-белковых взаимодействий) активные источники взаимодействий были установлены как Textmining, Experiments, Databases, Co-expression, Neighborhood, Gene Fusion и Co-occurrence, а минимально требуемый показатель взаимодействия был установлен на пороге средней достоверности (0.400). Полученные ассоциации сети PPI экспортировали в виде TSV-файла и затем импортировали в программное обеспечение Cytoscape. После загрузки данных с помощью инструмента Network Analyzer провели комплексный топологический анализ, и все узлы отсортировали по значениям степени (Degree) в порядке убывания35. Наконец, 20 мишеней с наибольшей связностью в сети PPI визуализировали с помощью столбчатой диаграммы.

Анализ обогащения GO и KEGG

Терапевтические мишени  C. yanhusuo при фибромиалгии были единообразно сопоставлены и преобразованы в соответствующие идентификаторы Entrez с использованием базы данных Национального центра биотехнологической информации (NCBI). Анализ обогащения по Gene Ontology (GO) для этих мишеней был проведен с помощью пакета  clusterProfiler в программном обеспечении R (версия 4.3.1, https://www.r-project.org/), охватывающий термины биологических процессов (BP), клеточных компонентов (CC) и молекулярных функций (MF)36,37. Результаты обогащения были визуализированы с помощью столбчатых диаграмм и круговых диаграмм GO. Для анализа обогащения путей Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) к тому же набору мишеней была применена функция  enrichKEGG() из пакета  clusterProfiler. Уровень значимости обогащения был установлен при p < 0.05; для визуализации использовались необработанные значения p. Полученные термины путей KEGG были отфильтрованы для исключения двух широких категорий «Human Diseases» (Болезни человека) и «Metabolism» (Метаболизм), которые не имеют прямого биологического значения в данном контексте. Впоследствии были выбраны 15 наиболее значимых сигнальных путей (ранжированных по значимости) и визуализированы с помощью пузырьковых диаграмм. Кроме того, связи между мишенями и путями были извлечены и импортированы в программное обеспечение Cytoscape для визуализации сети.

Выбор мишени для молекулярного докинга

Мишени для докинга были выбраны из регуляторной сети «лекарство — активный ингредиент — мишень — заболевание», а не из сети PPI. В частности, все узлы-мишени в регуляторной сети были ранжированы по степени связности, и для молекулярного докинга были выбраны 10 узлов с наивысшими показателями. Этими 10 мишенями были PTGS2, PTGS1, KCNH2, ADRB2, CHRM3, OPRM1, OPRD1, SLC6A4, SLC6A3 и ESR1.

Молекулярный докинг

Двумерные (2D) структуры активных ингредиентов были получены из базы данных PubChem (https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/, доступ на 3 августа 2026 г.)38 используя идентификаторы PubChem CID, перечисленные в Дополнительная таблица 1и сохранены в формате Structure Data File (SDF) для использования в качестве лигандов при докинге. Трехмерные (3D) структуры 10 основных мишеней из регуляторной сети были получены и загружены из базы данных структур белков AlphaFold (https://alphafold.ebi.ac.uk/, доступ на 3 августа 2026 г.)39 используя идентификаторы записей AlphaFold DB, перечисленные в Дополнительная таблица 2 в формате Protein Data Bank (PDB) для использования в качестве рецепторов докинга. Несмотря на то, что для некоторых из этих мишеней доступны экспериментальные кристаллические структуры, для всех 10 мишеней единообразно использовались модели AlphaFold для обеспечения методологической согласованности, так как для ряда мишеней отсутствуют полные экспериментальные структуры или структуры с высоким разрешением, а использование смешанных структурных источников могло привести к систематической ошибке. Перед докингом ручная модификация структуры лигандов или рецепторов не проводилась. Каждый лиганд был сопоставлен с каждым рецептором и загружен на онлайн-платформу для слепого докинга CB‑Dock2 (https://cadd.labshare.cn/cb-dock2/, доступ получен 3 августа 2026 г.) для проведения расчетов молекулярного докинга. CB-Dock2 автоматически выполняла необходимые этапы подготовки, включая удаление кокристаллизованных молекул воды, добавление атомов водорода, назначение зарядов и конвертацию в форматы, пригодные для докинга. Данная платформа, основанная на алгоритме AutoDock Vina40автоматически идентифицирует и ограничивает потенциальные сайты связывания на поверхности белка для прогнозирования конформаций докинга между малыми молекулами и белками. После проведения докинга была экспортирована сводная таблица всех комбинаций лиганд–рецептор, содержащая минимальные значения энергии связывания для каждой пары. Для каждой пары лиганд–рецептор в качестве репрезентативного режима связывания была выбрана поза с наименьшей прогнозируемой энергией связывания. Полученные данные докинга были систематизированы и визуализированы с помощью тепловой карты. Для 3D-визуализации выходной файл докинга и файл рецептора были одновременно импортированы в ChimeraX (версия 1.1). Была выбрана малая молекула лиганда, и с помощью инструмента «Contact/H-bonds» в разделе «Structural Analysis» с выбранной опцией «Limit by selection: with at least one end selected» были определены атомы взаимодействующих остатков и зарегистрированы взаимодействия. Затем была введена команда «cartoon suppress false» для отображения атомов остатков в точках их соединения с ленточной моделью белка. Наконец, для отображения названий остатков была использована команда «label @@display». Двумерные диаграммы взаимодействий были построены с помощью LigPlus (версия 2.3.1) для комплексного отображения молекулярных взаимодействий, включая водородные связи и гидрофобные взаимодействия.

Результаты

Поиск перекрывающихся генов C. yanhusuo при фибромиалгии

Поиск в базе данных TCMSP позволил выявить 77 компонентов  C. yanhusuo. Дальнейший скрининг по критериям OB ≥30% и DL ≥0,18 позволил выделить 49 активных ингредиентов (Таблица 1). В общей сложности из баз данных TCMSP и GeneCards было получено 177 мишеней для активных ингредиентов C. yanhusuo и 485 мишеней, связанных с фибромиалгией, соответственно. Анализ пересечения двух наборов мишеней выявил 53 общие мишени, которые были определены как терапевтические мишени C. yanhusuo при фибромиалгии (Рисунок 1).

Построение регуляторной сети «лекарственное средство — активные ингредиенты — мишень — заболевание»

Для дальнейшего построения регуляторной сети «лекарственное средство — активные ингредиенты — мишени — заболевание» в сеть были включены одно средство традиционной китайской медицины (C. yanhusuo), 49 активных ингредиентов, 53 потенциальные мишени и одно заболевание (фибромиалгия) (Рисунок 2). Используя в качестве критерия отбора количество мишеней, связанных с каждым активным ингредиентом, были определены 10 основных активных ингредиентов: кверцетин, изокорипальмин, гиндарин, (R)-канадин, леонтицин, (S)-скулерин, фумарин, кларкианидин, стигмастерол и криптопин.

Анализ сети белок-белковых взаимодействий (PPI)

Терапевтические мишени  C. yanhusuo при воздействии на фибромиалгию были подвергнуты анализу сети белок-белковых взаимодействий (PPI), в результате чего была получена сеть, состоящая из 53 узлов и 480 ребер взаимодействия (Рисунок 3A). В топ-20 наиболее значимых мишеней вошли TNF, IL6, IL1B, ESR1, PTGS2, CXCL8, CCL2, IL1A, MMP9, ICAM1, IL10, IFNG, CRP, MYC, VCAM1, IL2, SERPINE1, CXCL10, ERBB2 и MMP1 (Рисунок 3B).

Анализ обогащения GO

Анализ обогащения GO был проведен для потенциальных мишеней  C. yanhusuo при лечении фибромиалгии. Обогащенные биологические процессы (BP) включали ответ на воздействие ксенобиотиков, ответ на этанол, транспорт моноаминов, клеточный ответ на липополисахарид, сигнальный путь G-белок-сопряженного рецептора, активирующего фосфолипазу C, клеточный ответ на молекулы бактериального происхождения, ответ на липополисахарид, дофаминергическую синаптическую передачу, кровообращение и метаболический процесс оксида азота. Клеточные компоненты (CC) были обогащены в постсинаптической мембране, синаптической мембране, пресинаптической мембране, теле нейрона, нейрональной везикуле с плотным ядром, грануле с плотным ядром, комплексе G-белок-сопряженного рецептора, мембране синаптического пузырька, мембране экзоцитозного пузырька и синаптическом пузырьке. Что касается молекулярных функций (MF), обогащенные термины включали цитокиновую активность, связывание с рецептором цитокина, связывание с рецептором фактора роста, активность трансмембранного транспортера моноаминов, связывание катехоламинов, связывание аминов, активность натрий-хлоридного симпортера, оксидоредуктазную активность, воздействующую на группу CH‑NH₂ доноров с кислородом в качестве акцептора, хемокиновую активность и активность одноатомного анион-натриевого симпортера (Рисунок 4A,B).

Анализ обогащения KEGG

Анализ обогащения KEGG для общих генов  C. yanhusuo  и фибромиалгии выявил 102 обогащенных сигнальных пути. После исключения путей, связанных с заболеваниями человека и общим обменом веществ, было отобрано 39 путей с явным биологическим регуляторным значением. В число 15 ведущих путей вошли: сигнальный путь IL-17, передача сигналов нейроактивных лигандов, сигнальный путь TNF, взаимодействие цитокин–цитокиновый рецептор, взаимодействие вирусных белков с цитокинами и цитокиновыми рецепторами, сигнальный путь NF-κB, серотонинергический синапс, гормональная сигнализация, сигнальный путь рецепторов лектина C-типа, взаимодействие нейроактивный лиганд–рецептор, сигнальный путь Toll-подобных рецепторов, кишечная иммунная сеть для продукции IgA, клеточное старение, сигнальный путь JAK‑STAT и сигнальный путь HIF‑1 (Рисунок 5A). Впоследствии была построена сеть «мишень–путь», в которой в число 10 основных мишеней вошли IL6, TNF, IL1B, CXCL8, PTGS2, IL10, IL2, CXCL10, CCL2 и IFNG (Рисунок 5B).

Молекулярный докинг

Молекулярный докинг был проведен между 10 наиболее активными ингредиентами и 10 основными мишенями из регуляторной сети «лекарство–активный ингредиент–мишень–заболевание». Этими 10 мишенями были PTGS2, PTGS1, KCNH2, ADRB2, CHRM3, OPRM1, OPRD1, SLC6A4, SLC6A3 и ESR1. Для всех комбинаций докинга расчетная энергия связывания не превышала -5 kcal/mol, а распределение общих баллов было визуализировано в виде тепловой карты (Рисунок 6A). Среди всех парных моделей расчетная энергия связывания между стигмастеролом и CHRM3 была глобальным минимумом (–10.1 kcal/mol). Следовательно, этот комплекс был выбран для дальнейшей визуализации с построением трехмерной конформационной структуры и двумерной диаграммы режима связывания, иллюстрирующей взаимодействия с ключевыми остатками (Рисунок 6B). Данные значения представляют собой расчетные баллы/энергии докинга, а не экспериментально определенные аффинности связывания. Для выбранного комплекса стигмастерол–CHRM3 расчетный режим связывания стабилизировался главным образом за счет гидрофобных контактов с остатками Thr215, Ser227, Asp518, Pro217, Leu226, Glu220, Asn514, Phe222, Lys523, Trp526, Tyr128 и Asn527. В данной позе докинга явных водородных связей обнаружено не было. Эти взаимодействия предполагают, что стигмастерол занимает определенный расчетный карман в CHRM3; однако его отношение к установленным ортостерическим или аллостерическим сайтам связывания не было подтверждено независимо.

ДОСТУПНОСТЬ ДАННЫХ:

Данные, подтверждающие результаты этого исследования, находятся в открытом доступе в Science Data Bank по адресу https://doi.org/10.57760/sciencedb.013nm. Дополнительную информацию можно получить от автора, ответственного за переписку, по обоснованному запросу.

figure-results-1
Рисунок 1: Диаграмма Венна, показывающая пересечение мишеней активных ингредиентов C. yanhusuo и мишеней фибромиалгии. Левый круг представляет мишени, связанные с фибромиалгией; правый круг представляет мишени активных ингредиентов C. yanhusuo. Область пересечения представляет 53 общие мишени. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть этот рисунок в большем размере.

figure-results-2
Рисунок 2: Регуляторная сеть «лекарственный препарат — активный ингредиент — мишень — заболевание». Узлы представляют лекарственные препараты, активные ингредиенты, мишени и заболевания, каждый из которых обозначен определенным цветом и формой. Ребра представляют связи между узлами. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть этот рисунок в большем размере.

figure-results-3
Рисунок 3: Анализ сети белок-белковых взаимодействий терапевтических мишеней. (A) Сеть PPI 53 общих терапевтических мишеней C. yanhusuo при фибромиалгии, визуализированная с помощью Cytoscape. Все 53 мишени были картированы и сохранены в сети. Узлы представляют белки, а ребра — белок-белковые взаимодействия. (B) Топ-20 мишеней, ранжированных по центральности по степени. Ось X представляет значение степени, а ось Y — символы генов-мишеней. Сокращения: PPI = белок-белковое взаимодействие. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.

figure-results-4
Рисунок 4: Анализ обогащения GO мишеней активных ингредиентов C. yanhusuo и мишеней фибромиалгии. (A) Столбчатая диаграмма, показывающая наиболее обогащенные термины GO. Ось X представляет количество генов; ось Y представляет термины GO. (B) Круговые диаграммы, визуализирующие результаты обогащения GO. Термины GO разделены на биологические процессы (BP), клеточные компоненты (CC) и молекулярные функции (MF). Цветовые шкалы указывают необработанные значения p. Сокращения: GO = Gene Ontology (Генная онтология); BP = биологический процесс; CC = клеточный компонент; MF = молекулярная функция. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.

figure-results-5
Рисунок 5: Анализ обогащения KEGG мишеней активных ингредиентов C. yanhusuo и мишеней фибромиалгии. (A) Топ-15 сигнальных путей. Ось x представляет долю генов (gene ratio); ось y — названия путей. Размер точки указывает количество генов; цвет точки — необработанное значение p-value. (B) Связи между топ-15 сигнальными путями и мишенями. На рисунке (B) узлы окрашены в соответствии с категорией пути: красные/оранжевые узлы представляют воспалительные/иммунные пути, а синие узлы — пути нейронной передачи сигналов. Среди них сигнальные пути IL-17, TNF, Toll-подобных рецепторов и C-типа лектиновых рецепторов выступают в качестве вышестоящих триггеров; NF-κB, взаимодействие цитокин–цитокиновый рецептор, янус-киназа — сигнальный трансдуктор и активатор транскрипции (JAK-STAT), фактор 1, индуцируемый гипоксией (HIF-1), клеточное старение и кишечная иммунная сеть для продукции IgA выступают в качестве нижестоящих эффекторов; а нейроактивное лигандное сигнализирование, взаимодействие нейроактивного лиганда с рецептором, серотонинергический синапс и гормональное сигнализирование служат усилителями центральной сенситизации. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.

figure-results-6
Рисунок 6: Молекулярный докинг основных активных ингредиентов и белков-мишеней. (A) Тепловая карта прогнозируемых энергий связывания при молекулярном докинге между 10 наиболее значимыми активными ингредиентами и 10 основными мишенями из регуляторной сети «лекарство — активный ингредиент — мишень — заболевание» (PTGS2, PTGS1, KCNH2, ADRB2, CHRM3, OPRM1, OPRD1, SLC6A4, SLC6A3 и ESR1). (B) Трехмерные (3D) и двухмерные (2D) схемы режимов связывания стигмастерола с CHRM3. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка.

ID молекулыНазвание молекулыММОБ (%)Глубокое обучение
MOL004193Кларкианидин327.4186.650.5
MOL001460Криптопин369.4578.740.7
MOL0042342,3,9,10-тетраметокси-13-метил-5,6-дигидроизохинолино[2,1-b]изохинолин-8-он381.4676.770.7
MOL004071Хиндарин355.4773.940.6
MOL000791бикукуллин367.3869.670.9
MOL004195КОРИДАЛИН369.565.840.7
MOL000785пальматин352.4464.60.7
MOL004191Капаурин371.4762.910.7
MOL004200метил-[2-(3,4,6,7-тетраметокси-1-фенантрил)этил]амин355.4761.150.4
MOL001463Дигидросангвинарин333.3659.310.9
MOL000787Фумарин353.459.260.8
MOL004232тетрагидропротопапаверин329.4357.280.3
MOL002903(R)-канадин339.4255.370.8
MOL00422624240-05-9353.453.750.8
MOL004196Коридальмин340.4552.50.6
MOL004230стилопин323.3748.250.9
MOL000793C09367325.3947.540.7
MOL004203Дегидрокорибульбин352.4446.970.6
MOL000098кверцетин302.2546.430.3
MOL00419818797-79-0367.4346.060.9
MOL004215леонтицин327.4645.790.3
MOL004190(-)-$\alpha$-N-метилканадин354.4645.060.8
MOL004210(1S,8'R)-6,7-диметокси-2-метилспиро[3,4-дигидроизохинолин-1,7'-6,8-дигидроциклопента[g][1,3]бензодиоксол]-8'-ол369.4543.950.7
MOL004205Дегидрокоридалмин338.4143.90.6
MOL000449Стигмастерол412.7743.830.8
MOL004228соулатин396.4742.740.8
MOL004204дегидрокоридалин366.4741.980.7
MOL004220N-метиллауротетанин341.4441.620.6
MOL00421613-метилпалматрубин352.4440.970.6
MOL004214изокорибульбин368.5140.180.7
MOL004763Изотеолин327.4139.530.5
MOL004202дегидрокавидин351.4338.990.8
MOL004208деметилкоридалматин327.4138.990.5
MOL004225псевдокоптизин320.3438.970.9
MOL004199Коринолоксин365.4138.120.6
MOL001474сангуинарин332.3537.810.9
MOL004197Коридин341.4437.160.6
MOL000359ситостерол414.7936.910.8
MOL001454берберин336.3936.860.8
MOL00420913-метилдегидрокоридалмин352.4435.940.6
MOL000790Изокорипальмин341.4435.770.6
MOL002670Кавидино353.4535.640.8
MOL004231Тетрагидрокоризамин337.434.170.9
MOL001461Дигидрохелеритрин349.4132.730.8
MOL000217(S)-скулерин327.4132.280.5
MOL004233ST057701341.4431.870.6
MOL001458коптизин320.3430.670.9
MOL004221норглауцинг341.4430.350.6
MOL004224понтеведрин381.4130.280.7

Таблица 1: Активные ингредиенты C. yanhusuo, идентифицированные по базе TCMSP, и их фармакокинетические параметры. MW — молекулярная масса; OB — пероральная биодоступность; DL — лекарственно-подобное свойство. Ингредиенты с OB ≥30% и DL ≥0,18 были отобраны в качестве ключевых компонентов для последующего построения сети.

Дополнительная таблица 1: Лиганды PubChem, использованные для молекулярного докинга. В таблице перечислены 10 активных ингредиентов, использованных в качестве лигандов для докинга, с указанием их названий, CID PubChem и молекулярных формул. Все структуры лигандов были получены из базы данных PubChem в формате SDF с использованием указанных CID.Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы скачать этот файл.

Дополнительная таблица 2: Структуры рецепторов AlphaFold, использованные для молекулярного докинга. В списке представлены 10 целевых белков, использованных в качестве рецепторов для докинга, с указанием символов соответствующих генов, номеров доступа UniProt и идентификаторов записей в базе данных AlphaFold DB. Все структуры рецепторов были загружены из базы данных структур белков AlphaFold в формате PDB.Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы скачать этот файл.

Обсуждение

В настоящем исследовании мы применили подход сетевой фармакологии в сочетании с молекулярным докингом для систематического прогнозирования многомишеневых механизмов действия  C. yanhusuo при потенциальном лечении ФМС. Результаты In silico анализа позволяют предположить, что потенциальные терапевтические эффекты  C. yanhusuo против ФМС могут быть опосредованы сложной регуляторной сетью, включающей 49 активных ингредиентов, 53 перекрывающиеся мишени и несколько сигнальных путей. Этот комплексный анализ не только согласуется с традиционным использованием  C. yanhusuo в качестве обезболивающего растения, но и дает предварительные, основанные на прогнозах данные молекулярного уровня о потенциальных механизмах купирования многогранной симптоматики ФМС.

Построение регуляторной сети «препарат — активные ингредиенты — мишень — заболевание» позволило определить кверцетин, изокорипальмин, гиндарин, (R)‑канадин, леонтицин, (S)‑скулерин, фумарин, кларкеанидин, стигмастерол и криптопин в качестве 10 основных активных компонентов на основе степени связности их мишеней. Кверцетин представляет собой распространенное флавоноидное соединение с выраженной биологической активностью, включая антиоксидантный, противовоспалительный и иммуномодулирующий эффекты41. В экспериментальных фармакологических исследованиях сообщалось, что воздействие кверцетина заметно облегчает мышечную гипералгезию, тактильную аллодинию и холодовую аллодинию у крыс с моделью фибромиалгии, индуцированной резерпином42. На модели животных было показано, что стигмастерол дозозависимо снижает механическую и холодовую аллодинию, индуцированную теплом термическую гипералгезию, периорбитальную механическую аллодинию, потерю мышечной силы и аффективно-мотивационные болевые реакции в мышиной модели фибромиалгии, индуцированной резерпином43. Эти результаты in vivo обеспечивают косвенное фармакологическое подтверждение потенциальной значимости данных соединений в моделях фибромиалгии, но не подтверждают конкретные молекулярные мишени, предсказанные в настоящем исследовании. Изокорипальмин, гиндарин, (R)‑канадин, леонтицин, (S)‑скулерин, фумарин, кларкеанидин и криптопин являются алкалоидами, содержащимися в C. yanhusuo; сообщалось, что данные алкалоиды оказывают обезболивающий эффект за счет блокады ионных каналов, регуляции нейротрансмиттеров и ингибирования циклооксигеназы-2 (COX-2).

Анализ сети белок-белковых взаимодействий (PPI) позволил определить TNF, IL6, IL1B, ESR1 и PTGS2 в качестве наиболее значимых центральных мишеней (хабов), что указывает на потенциально важную роль нейровоспаления и иммунной модуляции в патофизиологии ФМС. Чтобы выйти за рамки простого ранжирования, мы дополнительно сгруппировали центральные мишени в три функциональных модуля на основе их известных биологических функций и связности в сети: воспалительный/цитокиновый модуль (TNF, IL6, IL1B, CXCL8), модуль рецепторов нейромедиаторов (CHRM3, ADRB2, ESR1) и модуль передачи сигнала (PTGS2, MMP9). Эти модули могут совместно поддерживать порочный круг «периферическая иммунная активация → центральная сенситизация» при ФМС, а не действовать изолированно. Хроническое низкоинтенсивное воспаление все чаще признается фактором, способствующим развитию центральной сенситизации — основного механизма, лежащего в основе ФМС. TNF и IL‑1β являются ключевыми провоспалительными цитокинами, которые усиливают передачу болевых сигналов путем активации глиальных клеток и повышения синаптической возбудимости в спинном мозге и областях головного мозга, участвующих в обработке боли44,45,46. Прогнозируемая сеть предполагает, что несколько активных компонентов C. yanhusuo, таких как кверцетин и стигмастерол, могут одновременно воздействовать на эти воспалительные медиаторы, что указывает на потенциальный противонейровоспалительный эффект широкого спектра47,48,49. Это особенно актуально, учитывая, что традиционные методы фармакотерапии, такие как прегабалин и дулоксетин, предназначены прежде всего для модуляции уровней нейромедиаторов и могут не воздействовать напрямую на воспалительный компонент ФМС.

Анализ обогащения GO дополнительно позволил предсказать биологические процессы, которые C. yanhusuo могут модулироваться, при этом основными терминами являются: ответ на воздействие ксенобиотиков, транспорт моноаминов, дофаминергическая синаптическая передача и клеточный ответ на липополисахарид. Эти прогнозируемые результаты согласуются с известной ролью дофамина и серотонина в модуляции боли и регуляции настроения, которые часто нарушены у пациентов с ФМС. Анализ обогащения путей KEGG позволил предсказать, что потенциальные мишени C. yanhusuo могут быть преимущественно задействованы в сигнальном пути IL-17, взаимодействии нейроактивных лигандов с рецепторами, сигнальном пути TNF, взаимодействии цитокинов с цитокиновыми рецепторами и NF-κСигнальный путь B.

Сигнальный путь IL‑17 стал критическим фактором развития хронической боли при воспалительных и аутоиммунных заболеваниях, опосредуя привлечение нейтрофилов и стимулируя высвобождение провоспалительных цитокинов, таких как TNF и IL‑650,51,52. Воздействие C. yanhusuo на этот путь предполагает, что данная трава может ослаблять периферическую иммунную активацию и последующее центральное нейровоспаление, которые всё чаще признаются факторами, способствующими обострению симптомов ФМС. Более того, путь взаимодействия нейроактивных лигандов с рецепторами служит точкой конвергенции для нескольких нейромедиаторных систем, включая глутаматергическую, ГАМК-ергическую и холинергическую сигнализацию, каждая из которых задействована в процессах обработки боли и когнитивной дисфункции при ФМС50,51,52,53,54,55. Регуляция этого пути с помощью C. yanhusuo может частично объяснить прогнозируемый потенциал травы модулировать не только боль, но также утомляемость, нарушения сна и расстройства настроения, связанные с ФМС.

Результаты молекулярного докинга позволили провести in silico прогнозирование потенциальных взаимодействий связывания между 10 наиболее активными ингредиентами и 10 основными мишенями из регуляторной сети «лекарство — активный ингредиент — мишень — заболевание» (PTGS2, PTGS1, KCNH2, ADRB2, CHRM3, OPRM1, OPRD1, SLC6A4, SLC6A3 и ESR1). Примечательно, что прогнозируемая энергия связывания для всех пар лиганд-рецептор была ниже -5 kcal/mol, что указывает на умеренное или сильное прогнозируемое связывание. Самый низкий прогнозируемый показатель докинга наблюдался для пары стигмастерол–CHRM3 (−10.1 kcal/mol), за ним следуют кверцетин–ADRB2 (−9.8 kcal/mol) и стигмастерол–OPRM1 (−9.6 kcal/mol). Стигмастерол, растительный фитостерол, ранее идентифицированный в  C. yanhusuo, продемонстрировал противовоспалительную и антиоксидантную активность в различных моделях заболеваний56,57,58. Его прогнозируемое сильное связывание с CHRM3 и ADRB2 предполагает, что, помимо алкалоидов, неалкалоидные компоненты также могут способствовать терапевтической эффективности C. yanhusuo, модулируя холинергическую и адренергическую передачу сигналов, которые имеют решающее значение для регуляции вегетативной нервной системы и модуляции боли. Прогнозируемое сильное связывание стигмастерола с CHRM3 и ADRB2 может быть связано с традиционным свойством C. yanhusuo «регулировать Ци и облегчать боль». В отличие от нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), C. yanhusuo может потенциально воздействовать как через медиаторы воспаления, так и через рецепторы вегетативных нейромедиаторов, что указывает на возможный двойной механизм действия. Относительный вклад холинергического противовоспалительного пути и классического пути TNF/IL-6 еще предстоит подтвердить экспериментально. Среди основных ингредиентов кверцетин может действовать как противовоспалительный компонент широкого спектра, в то время как стигмастерол может проявлять относительно сильные прогнозируемые взаимодействия при докинге с определенными мишенями, такими как CHRM3 и ADRB2. Такая модель «широкого охвата + высокой точности» может соответствовать гетерогенным характеристикам боли при ФМС.

Перевод прогнозов в ограничения
Несмотря на то, что сетевая фармакология носит прогностический характер, полученные результаты следует интерпретировать с осторожностью. На основании этих прогнозов мы предполагаем, что наиболее клинически перспективной фракцией C. yanhusuo может быть специфический экстракт, обогащенный кверцетином и стигмастеролом, а не вся смесь в целом. Данная гипотеза требует экспериментальной проверки. Будущие исследования должны быть сосредоточены на выделении и тестировании таких обогащенных фракций in vitro и in vivo для подтверждения предсказанных мишеней и путей.

Заключение

Данное исследование позволяет предположить, что C. yanhusuo оказывает терапевтическое воздействие при синдроме фибромиалгии за счет синергетического механизма, включающего множество компонентов, мишеней и путей, при этом основные действия, вероятно, сосредоточены на подавлении нейровоспаления и нейромодуляции. Интегрированный анализ с применением сетевой фармакологии и молекулярного докинга показывает, что ключевые активные ингредиенты, такие как кверцетин и стигмастерол, предположительно совместно регулируют основные воспалительные медиаторы и нейроактивные сигнальные пути, тем самым потенциально модулируя как периферическую иммунную активацию, так и центральную сенсибилизацию. Эти результаты предоставляют предварительное, основанное на прогнозах обоснование для дальнейших экспериментальных исследований и возможного клинического применения C. yanhusuo при СФМ, а также могут лечь в основу поиска многомишеневых лекарственных средств для лечения сложных хронических болевых расстройств на базе выдвинутых гипотез. Для подтверждения данных прогнозов требуется экспериментальная проверка.

Ограничения:

Данное исследование основано исключительно на методах сетевой фармакологии in silico и прогнозах молекулярного докинга, которые не имеют экспериментального и клинического подтверждения. Пороговые значения OB ≥30% и DL ≥0.18 являются стандартными для сетевой фармакологии, однако они могут исключать потенциально активные соединения с низким OB, такие как определенные анальгетические алкалоиды. Ограничением исследования является использование структур, предсказанных AlphaFold, вместо экспериментальных кристаллографических структур для молекулярного докинга. В будущих исследованиях докинга следует подтвердить эти прогнозы с использованием доступных структур PDB, где это возможно. Дальнейшие изыскания будут включать эксперименты in vitro и in vivo для валидации выявленных мишеней и путей с последующим проведением клинических испытаний для оценки терапевтической эффективности и безопасности экстракта C. yanhusuo у пациентов с фибромиалгией. В конечном итоге мы стремимся разработать стандартизированный препарат на основе C. yanhusuo для клинического применения при синдроме фибромиалгии.

Раскрытие информации

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Раскрытие информации об использовании ИИ: при подготовке данной работы авторы использовали Deepseek для стилистической правки и проверки грамматики. Весь контент, созданный с помощью ИИ, был проверен и отредактирован авторами, которые несут полную ответственность за публикацию.

Благодарности

Авторы заявили, что финансовая поддержка данной работы и/или ее публикации не оказывалась.

Материалы

Список материалов, использованных в этой статье
ИмяКомпанияКаталожный номерКомментарии
База данных структур белков AlphaFoldDeepMind & EMBL-EBIhttps://alphafold.ebi.ac.uk/Загруженные 3D-структуры (PDB) основных целевых белков в качестве рецепторов для докинга.
CB-Dock2Онлайн-платформа для слепого докингаhttps://cadd.labshare.cn/cb-dock2/Слепой докинг на базе AutoDock Vina; идентификация сайтов связывания, прогнозирование конформаций и экспорт минимальных значений энергии связывания.
ChimeraXРесурс UCSF по биовычислениям, визуализации и информатикеhttps://www.cgl.ucsf.edu/chimerax/Визуализированные трехмерные конформации связывания белка–лигандные комплексы. Версия 1.1
CytoscapeКонсорциум Cytoscapehttps://cytoscape.org/Сконструированный и визуализированный препарат–ингредиент–мишень–сети заболеваний и PPI; топологический анализ с помощью Network Analyzer (ранжирование по степени узла). Версия 3.7.2
GeneCardsИнститут науки Вейцмана, Израильhttps://www.genecards.org/Поиск мишеней, связанных с фибромиалгией, с использованием ключевого слова “фибромиалгия”; все полученные мишени были сохранены без дополнительной пороговой фильтрации.
LigPlusНеприменимоhttp://www.ebi.ac.uk/thornton-srv/software/LigPlus/Сгенерированные 2D-диаграммы взаимодействий, отображающие водородные связи и гидрофобные взаимодействия. Версия 2.3.1
PubChemНациональная медицинская библиотека (NCBI), СШАhttps://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/Получены 2D-структуры (SDF) 10 наиболее активных ингредиентов для использования в качестве лигандов при докинге.
RR Foundation for Statistical Computinghttps://www.r-project.org/Анализ обогащения GO и KEGG был выполнен с помощью пакета clusterProfiler; исключены "Болезни человека" и "Метаболизм" пути. Версия 4.3.1
Пожалуйста, предоставьте текст для перевода.Консорциум STRING (EMBL, SIB и др.)https://string-db.org/Построенная сеть белок-белковых взаимодействий (Homo sapiens, уровень достоверности ≥0,400); экспортированный TSV-файл для Cytoscape.
TCMSPСеверо-Запад А&Университет F, Китайhttps://www.tcmsp-e.com/Выделены все компоненты C. yanhusuo; проведен скрининг активных ингредиентов (OB≥30%, DL≥0,18); были получены соответствующие целевые белки.
UniProtКонсорциум UniProt (EBI, SIB, PIR)https://www.uniprot.org/Целевые белки приведены к официальным символам генов (Homo sapiens). Версия 2025_01

Ссылки

  1. Winslow BT, Vandal C, Dang L. Fibromyalgia: diagnosis and management. Am Fam Physician. 2023;107(2):137-144.
  2. Kocyigit BF, Akyol A. Fibromyalgia syndrome: epidemiology, diagnosis and treatment. Reumatologia. 2022;60(6):413-421.
  3. Berwick R, Barker C, Goebel A; Guideline Development Group. The diagnosis of fibromyalgia syndrome. Clin Med (Lond). 2022;22(6):570-574.
  4. Carrasco-Querol N, et al. Nutrition and chronobiology as key components of multidisciplinary therapeutic interventions for fibromyalgia and associated chronic fatigue syndrome: a narrative and critical review. Nutrients. 2024;16(2):182.
  5. Ughreja RA, Venkatesan P, Balebail Gopalakrishna D, Singh YP. Effectiveness of myofascial release on pain, sleep, and quality of life in patients with fibromyalgia syndrome: a systematic review. Complement Ther Clin Pract. 2021;45:101477.
  6. Favretti M, Iannuccelli C, Di Franco M. Pain biomarkers in fibromyalgia syndrome: current understanding and future directions. Int J Mol Sci. 2023;24(13):10443.
  7. Minhas D, Murphy A, Clauw DJ. Fibromyalgia and centralized pain in the rheumatoid arthritis patient. Curr Opin Rheumatol. 2023;35(3):170-174.
  8. Monteiro JAM, et al. Fibromyalgia comorbidity in systemic lupus erythematosus patients: assessing impact on quality of life. Adv Rheumatol. 2024;64(1):90.
  9. Chen G, Yan Z, Wang Y, Tao Q. Rheumatoid arthritis and fibromyalgia syndrome: a bibliometric and bioinformatics perspective on comorbidity research. J Multidiscip Healthc. 2025;18:6811-6827.
  10. Jurado-Priego LN, Cueto-Ureña C, Ramírez-Expósito MJ, Martínez-Martos JM. Fibromyalgia: a review of the pathophysiological mechanisms and multidisciplinary treatment strategies. Biomedicines. 2024;12(7):1543.
  11. Paroli M, Gioia C, Accapezzato D, Caccavale R. Inflammation, autoimmunity, and infection in fibromyalgia: a narrative review. Int J Mol Sci. 2024;25(11):5922.
  12. Marino Y, et al. Role of mitochondrial dysfunction and biogenesis in fibromyalgia syndrome: molecular mechanism in central nervous system. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2024;1870(7):167301.
  13. Malik A, et al. Serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors (SNRIs) for treatment of fibromyalgia: a comprehensive clinical review. Psychopharmacol Bull. 2025;55(2):24-40.
  14. García-Domínguez M. Fibromyalgia and inflammation: unrevealing the connection. Cells. 2025;14(4):271.
  15. Assavarittirong C, Samborski W, Grygiel-Górniak B. Oxidative stress in fibromyalgia: from pathology to treatment. Oxid Med Cell Longev. 2022;2022:1582432.
  16. Giorgi V, et al. Pharmacological treatment of fibromyalgia syndrome: a practice-based review. Curr Pain Headache Rep. 2024;28(12):1349-1363.
  17. Migliorini F, et al. Duloxetine for fibromyalgia syndrome: a systematic review and meta-analysis. J Orthop Surg Res. 2023;18(1):504.
  18. Moore A, et al. Effectiveness of pharmacological therapies for fibromyalgia syndrome in adults: an overview of Cochrane Reviews. Rheumatology (Oxford). 2025;64(5):2385-2394.
  19. Lum G, et al. Current pharmacological management, treatment challenges, and potential future treatment options for fibromyalgia syndrome. Expert Opin Pharmacother. 2025;26(18):2013-2025.
  20. Zhang P, et al. Network pharmacology: towards the artificial intelligence-based precision traditional Chinese medicine. Brief Bioinform. 2024;25(1):bbad518.
  21. Wang Y, El-Kott AF, El-Kenawy AE, Xue L. Decorated CuO nanoparticles over chitosan-functionalized magnetic nanoparticles: investigation of its anti-colon carcinoma and anti-gastric cancer effects. Arabian J Chem. 2021;14(7):103201.
  22. Zeng Y, et al. Fisetin micelles precisely exhibit a radiosensitization effect by inhibiting PDGFRβ/STAT1/STAT3/Bcl-2 signaling pathway in tumor. Chin Chem Lett. 2025;36(2):109734.
  23. Chen GY, et al. Mechanisms of total glucosides of paeony in alleviating methotrexate-induced liver injury. Drug Des Devel Ther. 2025;19:3407-3423.
  24. Chen GY, et al. Prediction of Rhizoma Drynariae targets in the treatment of osteoarthritis based on network pharmacology and experimental verification. Evid Based Complement Alternat Med. 2021;2021:5233462.
  25. Aguiar C, Camps I. Molecular docking in drug discovery: techniques, applications, and advancements. Curr Med Chem. 2025;32(28):5924-5938.
  26. Wu L, et al. Processing and compatibility of Corydalis yanhusuo: phytochemistry, pharmacology, pharmacokinetics, and safety. Evid Based Complement Alternat Med. 2021;2021:1271953.
  27. Alhassen L, et al. The analgesic properties of Corydalis yanhusuo. Molecules. 2021;26(24):7498.
  28. Ru J, et al. TCMSP: a database of systems pharmacology for drug discovery from herbal medicines. J Cheminform. 2014;6:13.
  29. Chen GY, et al. Integrating network pharmacology and experimental validation to explore the key mechanism of Gubitong recipe in the treatment of osteoarthritis. Comput Math Methods Med. 2022;2022:7858925.
  30. Jin Q, et al. Network and experimental pharmacology to decode the action of Wendan decoction against generalized anxiety disorder. Drug Des Devel Ther. 2022;16:3297-3314.
  31. UniProt Consortium. UniProt: the Universal Protein Knowledgebase in 2025. Nucleic Acids Res. 2025;53(D1):D609-D617.
  32. Stelzer G, et al. The GeneCards Suite: from gene data mining to disease genome sequence analyses. Curr Protoc Bioinformatics. 2016;54:1.30.1-1.30.33.
  33. Otasek D, et al. Cytoscape Automation: empowering workflow-based network analysis. Genome Biol. 2019;20(1):185.
  34. Szklarczyk D, et al. The STRING database in 2025: protein networks with directionality of regulation. Nucleic Acids Res. 2025;53(D1):D730-D737.
  35. Majeed A, Mukhtar S. Protein-protein interaction network exploration using Cytoscape. Methods Mol Biol. 2023;2690:419-427.
  36. Yu G, Wang LG, Han Y, He QY. clusterProfiler: an R package for comparing biological themes among gene clusters. OMICS. 2012;16(5):284-287.
  37. Feng S, et al. Harnessing gene editing technology for tumor microenvironment modulation: an emerging anticancer strategy. Chemistry. 2024;30(62):e202402485.
  38. Kim S, et al. PubChem in 2021: new data content and improved web interfaces. Nucleic Acids Res. 2021;49(D1):D1388-D1395.
  39. Varadi M, et al. AlphaFold Protein Structure Database: massively expanding the structural coverage of protein-sequence space with high-accuracy models. Nucleic Acids Res. 2022;50(D1):D439-D444.
  40. Eberhardt J, Santos-Martins D, Tillack AF, Forli S. AutoDock Vina 1.2.0: new docking methods, expanded force field, and Python bindings. J Chem Inf Model. 2021;61(8):3891-3898.
  41. He L, et al. Shape-based virtual screen for the discovery of novel CDK8 inhibitor chemotypes. Bioorg Med Chem Lett. 2019;29(4):549-555.
  42. Quinto-Ortiz YE, et al. Pharmacological interaction of quercetin derivatives of Tilia americana and clinical drugs in experimental fibromyalgia. Metabolites. 2022;12(10):916.
  43. Perazzio AC, et al. Stigmasterol attenuates nociplastic pain and fatigue-like symptoms in a reserpine-induced fibromyalgia model in mice. Inflammopharmacology. 2026;34(1):509-523.
  44. Ji RR, et al. Neuroinflammation and central sensitization in chronic and widespread pain. Anesthesiology. 2018;129(2):343-366.
  45. Biltz RG, Sawicki CM, Sheridan JF, Godbout JP. The neuroimmunology of social-stress-induced sensitization. Nat Immunol. 2022;23(11):1527-1535.
  46. Ahmed I, et al. Oral and gut health, (neuro)inflammation, and central sensitization in chronic pain: a narrative review of mechanisms, treatment opportunities, and research agenda. Int J Mol Sci. 2026;27(1):114.
  47. Wu J, et al. The role of quercetin in NLRP3-associated inflammation. Inflammopharmacology. 2024;32(6):3585-3610.
  48. Xiong QQ, et al. Hypericum aqueous extract promotes skin wound healing by modulating the PI3K/Akt signaling pathway. Food & Medicine Homology. 2026;3(4):9420125.
  49. Sun M, et al. Stigmasterol from Prunella vulgaris L. alleviates LPS-induced mammary gland injury by inhibiting inflammation and ferroptosis. Phytomedicine. 2025;137:156362.
  50. McNamee KE, et al. IL-17 induces hyperalgesia via TNF-dependent neutrophil infiltration. Pain. 2011;152(8):1838-1845.
  51. Jiang X, et al. Interleukin-17 as a potential therapeutic target for chronic pain. Front Immunol. 2022;13:999407.
  52. Gao SJ, et al. Interleukin-17: a putative novel pharmacological target for pathological pain. Curr Neuropharmacol. 2024;22(2):204-216.
  53. Yang Y, et al. Inhibition of neuroactive ligand-receptor interaction pathway can enhance immunotherapy response in colon cancer: an in silico study. Expert Rev Anticancer Ther. 2023;23(11):1205-1215.
  54. Li QR, et al. Unveiling the mechanism of Cibotium barometz in the treatment of rheumatoid arthritis: a study based on network pharmacology and experimental validation. Curr Med Chem. In press. https://www.eurekaselect.com/article/158465
  55. Chan RJ, et al. Perturbations in the neuroactive ligand-receptor interaction and renin angiotensin system pathways are associated with cancer-related cognitive impairment. Support Care Cancer. 2025;33(4):254.
  56. Cao W, et al. Structural elucidation of an active polysaccharide from Radix Puerariae lobatae and its protection against acute alcoholic liver disease. Carbohydr Polym. 2024;325:121565.
  57. Tong Y, et al. Stigmasterol exerts antioxidant effects through activation of the Keap1/Nrf2 signaling pathway in Parkinson's disease model. J Transl Med. 2026;24:9.
  58. Ohara Y, Osada K. Effect of dietary oxidized stigmasterol on the antioxidant system in mice. J Oleo Sci. 2024;73(12):1493-1503

Перепечатки и разрешения

Больше статей

Белково-белковое взаимодействиеGene Ontologyанализ KEGGнейровоспалениепередача сигналов нейромедиаторов
Связаться с нами
Порекомендовать библиотеке

Конфиденциальность

Условия использования

Политики

© 2026 MyJoVE Corporation. Все права защищены.