Прямой, Ранняя стадия Guanidinylation Протокол для синтеза сложных Аминогуанидин содержащих натуральных продуктов

Общая цель этого подхода к прямому синтезу, который применяется здесь для получения морского природного продукта, клаватадина А, заключается в уменьшении числа химических превращений, необходимых для получения линейных молекул, содержащих аминогуанидин. Этот метод может быть использован для быстрого и эффективного приготовления природных и искусственных соединений для лучшего понимания их биологии, что может привести к созданию новых и лучших лекарств для здоровья человека. Основное преимущество гуанидинилирования на ранней стадии заключается в том, что массовый гуанидин может оставаться неповрежденным, если разработана соответствующая стратегия защитной группы, позволяющая избежать проблем с селективностью химиотерапии в последующих реакциях.

Для начала этой процедуры взвесьте 0,933 грамма 2,4-дибромгогентизиновой кислоты лактона на аналитических весах. Добавьте это твердое вещество в реакционную колбу с круглым дном, содержащую магнитную мешалку под азотным зонтом. Добавьте в колбу 30 миллилитров безводного дихлорметана.

Перемешайте при температуре окружающей среды, чтобы твердое вещество растворилось. Далее добавьте в колбу с помощью шприца 0,103 миллилитра основы Хунига. Отверстие колбы с круглым дном накрыть резиновой перегородкой, содержащей заранее приготовленный неочищенный изоцианат.

Затем подключите колбу к трубопроводу Шленка и продуйте ее газообразным азотом в течение 10 минут. В колбу, содержащую изоцианат, добавьте 30 миллилитров безводного дихлорметана. Поворачивайте колбу при температуре окружающей среды, чтобы изоцианат растворился.

После этого напрямую соедините две колбы, проколов каждую перегородку любым скошенным металлическим наконечником металлической канюли 20-го калибра длиной 18 дюймов. Удалите входное отверстие азота из колбы, содержащей раствор дибромолактана, и вставьте через перегородку выходную иглу диаметром 2,5 см 16 калибра. Затем закройте барботер, который служит выходным портом линии Schlenk.

Чтобы безопасно выполнить перекачку канюли с использованием положительного внутреннего давления и избежать повышения избыточного давления в линии Schlenk, убедитесь, что всегда есть беспрепятственный путь для выхода газа. Опустите один конец металлической канюли в раствор изоцианата и перенесите весь раствор в колбу, содержащую раствор дибромолактона, в течение примерно одного часа. Промойте колбу, в которой находился раствор изоцианата, двумя последовательными порциями дихлорметана по пять миллилитров.

Переложите каждую промывку дихлорметаном с помощью канюли в колбу, в которой теперь находится реакционная смесь. Затем снимите выходную иглу, одновременно открывая поток азота в барботер. Перенесите вход азота из колбы, содержащей раствор изоцианата, в колбу, содержащую реакционную смесь.

Снимите канюлю и перемешайте реакционную смесь при температуре окружающей среды в течение трех часов. Через три часа подвергните реакционную смесь воздействию воздуха, удалив перегородку. Затем снимите магнитную мешалку с помощью ретривера.

Испаряйте жидкость в колбе с помощью ротационного испарителя, при этом температура ванны установлена на 40 градусов Цельсия, а вращение установлено на 120 об/мин. После этого очищают сырой продукт методом флэш-колоночной хроматографии с использованием градиентного элюирования дихлорметана и диэтилового эфира через стационарную фазу силикагеля. Влажную упаковку колонны сделайте суспензию, состоящую из 60 граммов силикагеля и достаточного объема дихлорметана, чтобы можно было залить суспензию в колонну.

Используйте давление воздуха, чтобы протолкнуть элюент через колонку таким образом, чтобы e-flux протекал как мягкая струя жидкости. Далее растворите в сыром продукте в минимальном объеме дихлорметан. Осторожно загрузите раствор в колонку, не нарушая силикагель.

Постучав по колонке, чтобы убедиться, что верхняя часть силикагеля плоская, слейте воду из элюента так, чтобы он достиг уровня силикагеля. Чтобы не нарушить силикагель во время элюирования колонны, добавьте песок в верхнюю часть силикагеля, чтобы сформировать цилиндр высотой примерно от 0,5 до одного сантиметра. Затем добавьте несколько миллилитров дихлорметана, чтобы смочить песок.

После слива элюента заполните колонку дихлорметаном. Используйте давление воздуха, чтобы протолкнуть элюент через силикагель, как описано ранее. Собирайте фракции до тех пор, пока непрореагировавший дибромолактон полностью не ускользнет из колонны.

Чтобы определить, когда это произошло, определите одну из каждых нескольких фракций колонки на пластине TLC. Когда непрореагировавший дибромолактон ускользнет из колонки, замените элюент раствором дихлорметана и диэтилового эфира в соотношении 90 к 10. Продолжайте собирать фракции до тех пор, пока нужный карбаматный продукт полностью не ускользнет из колонны.

Соедините все фракции, содержащие карбамат, в тарированной колбе с круглым дном. Выпаривайте растворитель с помощью ротационного испарителя. Высушите полученное пенистое твердое вещество под высоким вакуумом.

Затем проанализируйте продукт с помощью протонной и углеродной анамарской спектроскопии в дейтерированном хлороформе. К этому моменту весят 1,205 грамма карбамата на аналитических весах. Добавьте это твердое вещество в чистую реакционную колбу с круглым дном, содержащую магнитную мешалку.

Далее добавьте в колбу 12 миллилитров тетрагидрофурана. Затем добавьте 48 миллилитров одного моляра соляной кислоты при температуре окружающей среды при помешивании. Аккуратно установите пробку из матового стекла 24/40, чтобы закрыть отверстие колбы.

Погрузите колбу в водяную баню, которая была предварительно нагрета до 30 градусов Цельсия на конфорке с регулируемой температурой. После нагревания в течение 20 часов вакуумную фильтрацию полученной суспензии через воронку из спеченного стекла со средней пористостью в чистую заклеенную колбой с круглым дном. После этого выпарите раствор желтого цвета в колбе с помощью ротационного испарителя с температурой ванны 50 градусов Цельсия и вращением 120 об/мин.

Высушите полученное желтое до персикового цвета аморфное твердое вещество до постоянного веса под высоким вакуумом. Облегчите сушку, нагрев колбу на водяной бане при температуре 40 градусов Цельсия. Наконец, проанализируйте полученную гидрохлоридную соль клаватадина А методом протонной и углеродной анамарской спектроскопии в безводном дейтерированном диметилсульфоксиде.

Прямое гуанидинилирование коммерчески доступного альфа-омега-диамина с последующей реакцией с трифосгеном дало реакционноспособный изоцианат восемь в виде линейной части клаватадина А с высоким выходом. Когда изоцианат 8 соединяли с дибромированным фенолом 3 в присутствии каталитического количества основания Хунига, образование карбамата обеспечивало соединение 9 с умеренным выходом. Повторное выделение дибромфенола 3 после хроматографии позволяет предположить, что, возможно, часть изоцианата разложилась в условиях реакции.

Или продукт может быть частично гидролизован во время обследования или хроматографии. Гидролиз лактона в кислых условиях сопровождался глубокой защитой гуанидин-защитных групп, что привело к получению конечной молекулы – клаватадина А. После освоения этой общей методики можно использовать для синтеза линейных аминогуанидинсодержащих соединений. Тщательное планирование позволит установить, совместимы ли последующие химические реакции с группами, защищающими гуанидин.

Наконец, важно применять правильную безводную технику при проведении неводных реакций. Не забывайте, что трифосген и бром являются чрезвычайно опасными химическими веществами. Перед началом работы с ними ознакомьтесь с паспортом безопасности каждого химического вещества.

Для ограничения воздействия обрабатывайте эти реагенты только в исправном вытяжном шкафу и применяйте соответствующие средства индивидуальной защиты.