Моделирование и моделирование обонятельной доставки лекарств с пассивным и активным контроля интраназально ингаляционных Pharmaceutical Аэрозоли
20 мая 2016 г.
В этой рукописи рассматривается моделирование и симуляция различных протоколов доставки лекарств в обонятельную область в моделях носовых дыхательных путей на основе изображений. Несколько программных модулей используются для разработки анатомически точной модели носа, создания вычислительной сетки, моделирования носовых воздушных потоков и прогнозирования осаждения частиц в обонятельной области.
Общая цель данной методологии заключается в разработке различных протоколов доставки лекарств в обонятельную область в моделях носовых дыхательных путей на основе изображений. Этот метод может помочь ответить на ключевые вопросы в борьбе с доставкой неврологических препаратов, такие как: Возможно ли доставить адекватную дозу в обонятельную область. Как контролировать движение частиц в носу.
Как лучше всего использовать обонятельный таргетинг? Основное преимущество этой методики заключается в том, что можно добиться значительно усиленной обонятельной дозировки. Это критически важный шаг для доставки лекарств из носа в мозг.
Применение этой техники распространяется и на терапию опухолей головного мозга. Так как частицы препарата, отложившиеся в обонятельной области, могут напрямую попадать в мозг. Начните с получения магнитно-резонансных изображений, или МРТ, здорового, некурящего 53-летнего мужчины, которые состоят из 72 корональных сечений, расположенных на расстоянии 1,5 миллиметра друг от друга, от ноздрей до носоглотки.
Откройте программное обеспечение для визуализации и импортируйте МР-изображения, нажав «Файл», «Импорт изображений». Выберите MR-изображения и нажмите OK.To построить 3D-модель, нажмите «Сегментация», затем «Порог». Чтобы задать диапазон оттенков серого от отрицательного 1024 до отрицательного 419.
Нажмите кнопку Сегментация и вычислить 3D. Затем нажмите кнопку Сегментация и Вычислить полилинии. Выберите 3D-тело и нажмите кнопку OK, чтобы создать полилинии, определяющие твердотельную геометрию.
Экспортируйте полилинии в виде файла IGES. Теперь откройте программное обеспечение для разработки моделей и нажмите «Файл», «Импорт» и «IGES», чтобы импортировать файл IGES в программу. Затем нажмите кнопку «Команда края» на правой панели, нажмите «Создать ребро» и выберите NURBS для восстановления плавных контуров.
Нажмите кнопку «Команда лица», затем «Сформировать лицо». Выберите "Каркас проводов" для создания поверхности из ребер. Продолжайте наращивать все поверхности, которые покрывают все дыхательные пути.
Сохраняют анатомические детали носа, такие как язычок, надгортанная складка и гортанная пазуха. Нажмите Файл, Экспорт, IGES, чтобы экспортировать модель носовых дыхательных путей. Затем откройте программу для создания сетки.
Нажмите «Файл», «Импортировать геометрию», «Устаревшие» и «STEPIES», чтобы импортировать модель носовых дыхательных путей. Нажмите кнопку «Создать детали», чтобы разделить поверхности дыхательных путей на пять различных областей: преддверие носа, носовой клапан, область носовых раковин, обоняние и носоглотка. Сгенерируйте вычислительную сетку внутри дыхательных путей, нажав «Сетка» и «Настройка глобальной сетки».
Укажите максимальный размер сетки 0,1 миллиметра и нажмите кнопку Применить. Наконец, добавьте подогнанную по телу сетку в области ближней стены, щелкнув Вычислить сетку, Призматическая сетка. Укажите количество слоев как пять, а коэффициент расширения как 1,25 и нажмите Применить.
Начните с открытия программного обеспечения для разработки модели носа с передней вестибулярной интубацией. Нажмите «Объем», затем «Переместить копию», чтобы изменить расположение небулайзерного катетера на пять миллиметров в преддверие от кончика ноздри. Нажмите «Впрыск», чтобы выпустить 150 нанометров частиц в ноздрю.
Затем откройте программное обеспечение для моделирования жидкости, чтобы рассчитать скорость осаждения частиц внутри носа. Чтобы вычислить поле воздушного потока внутри дыхательных путей, выберите модель ламинарного потока, щелкнув Определить, Модели, Вязкость, а затем выберите Ламинарный в разделе Вязкая модель. Чтобы отслеживать движение частиц, выберите модель дискретной фазы.
Отметьте Подъемная сила Саффмана в разделе Дискретная фазовая модель, нажмите кнопку Отчет, а затем выберите Примеры траекторий. Чтобы найти количество частиц, отложенных в предварительно определенной обонятельной области, выберите «Назальный» в разделе «Границы» и нажмите «Вычислить». Рассчитывайте скорость осаждения как отношение количества осажденных частиц к количеству частиц, попадающих в ноздри.
Далее разрабатывают носовую модель с обратной вестибулярной интубацией. Проведите ту же процедуру, что и с лицевой частью. Нажмите «Объем», затем «Переместить копию», чтобы изменить расположение небулайзерного катетера на пять миллиметров в преддверие от задней ноздри.
Нажмите «Впрыск», чтобы выпустить 150 нанометров частиц в ноздрю. Проведите глубокую интубацию, вставив небулайзерный катетер прямо под обонятельную область. Выпустите 150 нанометров частиц из небулайзера.
Используйте программное обеспечение для анализа жидкостей и моделирования для расчета скорости отложения частиц внутри носа как на общем, так и на местном основании, следуя процедурам, аналогичным процедурам, проводимым при вестибулярной интубации. Наконец, повторите глубокую интубацию, выполняя задержку дыхания и выдох соответственно. Нажмите кнопку «Определить», затем «Граничные условия», чтобы открыть панель «Граничное условие».
Укажите нулевую скорость в двух ноздрях для задержки дыхания. Укажите давление вакуума 200 Паскалей в ноздрях и нулевое давление на выходе для выдоха. Начните с открытия программного обеспечения для отслеживания магнитных частиц.
Нажмите Геометрия и Прямоугольник, чтобы построить канал из двух пластин. Нажмите кнопку «Прямоугольник», чтобы создать магниты вокруг канала с двумя пластинами. Рассчитайте траектории частиц и скорость осаждения, щелкнув Модель 1, Ламинарный поток и Вход 1.
Затем укажите скорость на входе как 0,5 метра в секунду. Щелкните Модель 1, Магнитные поля и сохранение магнитного потока и укажите силу трех магнитов. Щелкните Модель 1, Отслеживание частиц для потока жидкости и Свойства частиц.
Укажите диаметр и плотность частиц, затем нажмите Вход, чтобы выпустить 3 000 частиц, а чтобы указать относительную проницаемость частиц, нажмите Магнитофоретическая сила и Вычислить. Чтобы узнать, сколько частиц оседает в выбранной области, нажмите «Результаты», «Группа 1D-графиков» и «График». Рассчитайте скорость осаждения как отношение количества частиц, осажденных в определенной области, к количеству частиц, входящих в геометрию.
Затем, чтобы настроить силу магнита, нажмите «Модель 1», затем «Магнитные поля». Выберите Сохранение магнитного потока и измените силу магнита в разделе Намагниченность. Увеличьте силу магнита с шагом от десяти до четвертой ампер на метр и нажмите «Вычислить».
Начните с применения недавно полученных магнитных прочностей к двумерной модели носа, поместив три магнита на один миллиметр выше носа. Нажмите Модель 1, Геометрия 1, чтобы указать размер и положение магнита. Затем нажмите «Модель 1», «Отслеживание частиц для потока жидкости» и «Вход», чтобы выпустить 3 000 частиц в левую ноздрю.
Нажмите кнопку Свойства частиц, чтобы указать размер частицы 15 микрометров. Смоделируйте траектории частиц и последующую эффективность доставки обоняния, щелкнув Модель 1, Ламинарный поток и Вход 1. Укажите скорость на входе как 0,5 метра в секунду.
Щелкните Модель 1, Магнитные поля и сохранение магнитного потока и укажите силу трех магнитов. Наконец, отрегулируйте расположение и силу магнита, чтобы повысить эффективность доставки обоняния. Чтобы настроить размер и положение магнита, нажмите «Модель 1», затем «Геометрия 1», затем выберите интересующий магнит и измените значения ширины, глубины, высоты или X, Y и Z. Отрегулируйте силу магнита, нажав «Модель 1», затем «Магнитные поля».
Выберите Сохранение магнитного потока и измените силу магнита в разделе Намагниченность. Увеличьте силу магнита с шагом в один раз от десяти до четвертой ампер на метр и нажмите «Вычислить». После завершения тестирования в 2D-модели импортируйте 3D-модель носовых дыхательных путей в программное обеспечение для отслеживания магнитных частиц.
Так же, как это сделано для 2D-модели носа, поместите четыре магнита на один миллиметр над носом и выпустите 3000 частиц диаметром 15 микрометров из одной выбранной точки. Используйте программное обеспечение для отслеживания магнитных частиц для отслеживания траекторий частиц и расчета эффективности доставки обоняния, следуя аналогичным процедурам, упомянутым ранее. Следуя той же процедуре, что и раньше, отрегулируйте расположение и силу магнита в 3D-модели, чтобы улучшить целевую доставку в обонятельную область.
Наконец, проверьте размер частиц в диапазоне от одного до 30 микрометров, чтобы найти правильный размер частиц для оптимального магнитофоретического направления в обонятельную область. Обычные назальные устройства часто доставляют очень низкие дозы лекарств в обонятельную область из-за сложной структуры носа. При вестибулярной интубации существует сильный джедифакт высвобождения частиц непосредственно после носа.
Как и ожидалось, при фронтальной интубации в обонятельную область доставляется больше частиц препарата, чем обратно, как для частиц размером 150 нанометров, так и для частиц размером 150 нанометров. Для оценки эффективности магнитофоретического наведения был использован двухпластинчатый канал для определения рабочей силы магнита, за которым последовала идеализированная 2D-модель носа для определения базовой схемы расположения магнита, а затем 3D-модель носа на основе изображения для проверки производительности. Оптимальная обонятельная дозировка исходит от аэрозолей в диапазоне от 13 до 17 микрометров.
После освоения этой техники ее можно сделать за два дня, если проводить ее правильно. При попытке выполнить эту процедуру важно помнить, что для сложных геометрических форм процедура может занять больше времени. После этой процедуры могут быть протестированы и другие методы, такие как электроуправление заряженными частицами, чтобы ответить, можно ли использовать заряженные частицы для эффективной обонятельной доставки лекарств.
После этой разработки этот метод проложил путь исследователям в области адресной доставки лекарств к изучению использования магнитного поля в легких или других органах. После просмотра этого видео у вас должно сложиться хорошее представление о том, как улучшить доставку лекарств и проводить симуляции с помощью Fluent и Comsol.
Просмотрите полный транскрипт и получите доступ к тысячам научных видео
Обзор
В данной рукописи рассматриваются моделирование и симуляция различных протоколов доставки лекарственных препаратов в обонятельную область с использованием моделей носовых дыхательных путей, созданных на основе изображений. Данная методология направлена на поиск ответов на ключевые вопросы, касающиеся доставки лекарств в неврологические области.
Основные компоненты исследования
Область науки
- Нейронаука
- Фармакология
- Биомедицинская инженерия
Теоретические основы
- Понимание механизмов интраназальной доставки лекарственных средств имеет решающее значение для лечения неврологических заболеваний.
- Существующие методы могут недостаточно точно воздействовать на обонятельную область.
- Оптимизация доставки дозы может улучшить терапевтические результаты.
- Модели на основе изображений обеспечивают более точное представление анатомии полости носа.
Цель исследования
- Разработать протоколы эффективной доставки лекарственных препаратов в обонятельную область.
- Изучить возможность доставки адекватных доз препарата.
- Исследовать контроль перемещения частиц в полости носа.
Используемые методы
- Разработка анатомически точных моделей носа.
- Создание расчетной сетки для моделирования.
- Моделирование воздушных потоков в носовой полости.
- Прогнозирование осаждения частиц в обонятельной области.
Основные результаты
- Достигнуто значительное увеличение дозы при интраназальном введении.
- Подтверждена возможность доставки адекватных доз в обонятельный отдел.
- Достижим контроль перемещения частиц в полости носа.
- Определены оптимальные методы адресной доставки в обонятельную область.
Выводы
- Данная методология является критически важным этапом для доставки лекарственных средств из полости носа в мозг.
- Усовершенствованные протоколы могут повысить терапевтическую эффективность при лечении неврологических заболеваний.
- Будущие исследования могут опираться на эти результаты для оптимизации систем доставки лекарств.
Часто задаваемые вопросы
Практическая значимость для промышленности
Моделирование доставки лекарственных средств через обонятельный путь позволяет решить критическую проблему низкой эффективности таргетинга (<1%) при терапии по маршруту «нос-мозг», что является основным препятствием для разработки препаратов для лечения неврологических заболеваний. Путем симуляции осаждения частиц в контролируемых магнитных условиях и при определенном режиме дыхания данный метод позволяет проводить прогностическую оценку стратегий доставки до проведения дорогостоящих итерационных экспериментов. Это способствует раннему снижению рисков при выборе подходов к обонятельному таргетингу, а также позволяет оптимизировать состав препаратов и конструкцию устройств для повышения степени воздействия на головной мозг.
Стратегическое применение в биофармацевтических исследованиях и разработках
Ранние этапы поиска и валидация мишени
- Научная ценность: оценка возможности достижения терапевтически значимого осаждения в обонятельной области с помощью симуляции магнитофоретического наведения.
- Практическая ценность: определение оптимального диапазона размеров частиц (13–17 μm) и положения высвобождения для максимального воздействия на обонятельную область.
Скрининг и разработка анализа
- Научная ценность: предоставляет количественную основу для сравнения протоколов доставки (фронтальная против задней интубации, задержка дыхания против выдоха) при стандартизированных условиях воздушного потока.
- Практическая ценность: позволяет проводить быстрый компьютерный скрининг конфигураций магнитного поля и свойств частиц для определения приоритетов экспериментальной проверки.
Трансляционные и доклинические исследования
- Научная ценность: моделирует клинически значимые дозы при интраназальном введении (до 45%) с использованием комбинированной схемы расположения магнитов и селективного высвобождения лекарственного вещества, что позволяет прогнозировать дозировку для доклинических исследований.
- Практическая ценность: подчеркивает чувствительность к факторам, связанным с пациентом, устройством и частицами, что дает представление о вариабельности при трансляционном моделировании.
Интеграция конвейеров и рабочих процессов
Данный метод интегрируется в рабочие процессы раннего поиска, позволяя проверять гипотезы о стратегиях ольфакторного таргетинга до этапа идентификации соединений-лидеров, при этом полученные результаты используются для разработки анализа и обеспечения преемственности на доклиническом этапе.
- Фундаментальная биология: обеспечивает возможность изучения механизмов транспорта и осаждения частиц в анатомически точных моделях полости носа.
- Скрининг: позволяет проверять воспроизводимость эффективности доставки при различных значениях напряженности магнитного поля и размеров частиц.
- Аналитика: позволяет рассчитывать показатели скорости осаждения как отношение количества частиц, попавших в обонятельную область, к количеству вдыхаемых частиц, что обеспечивает количественное сравнение различных условий.
- Трансляционные исследования: связывает результаты моделирования с доклиническими разработками путем прогнозирования достижимых доз с мишенью в головном мозге при контролируемых переменных.
- Корпоративное использование: создает многократно используемую вычислительную платформу для оценки систем назальной доставки различных кандидатов в лекарственные препараты и конструкций устройств.
Операционное и корпоративное воздействие
- Научная ценность: прогностическая достоверность при таргетировании на обонятельную область с помощью физического моделирования динамики частиц.
- Операционная ценность: стандартизированный рабочий процесс генерации сеток, моделирования потоков жидкости и отслеживания частиц в различных итерациях модели.
- Стратегическая ценность: обоснование решений о целесообразности дальнейшей разработки путем количественной оценки потенциального усиления доставки (например, 64-кратное увеличение при использовании магнитофоретического наведения).
- Влияние на портфель: позволяет проводить приоритезацию технологий назальной доставки с учетом рисков на основе моделируемой биодоступности в обонятельной области.
Особенности реализации
- Опыт в области вычислительной гидродинамики, отслеживания магнитных частиц и моделирования на основе изображений (например, сегментация МРТ, построение сеток).
- Доступ к программному обеспечению для моделирования, поддерживающему совместную симуляцию потока жидкости, движения частиц и магнитного поля (например, COMSOL, ANSYS Fluent).
- Необходимость в стандартизированных протоколах для определения свойств частиц (размер, плотность, магнитная проницаемость) и граничных условий (дыхательные маневры, расположение магнитов).
- Необходимость адаптации при переходе к другим типам частиц (например, заряженным частицам для электрогидирования) или анатомическим особенностям, измененным вследствие болезни.
- Ограничение: высокая чувствительность осаждения в обонятельной области к небольшим изменениям размера частиц, точки выброса и стабильности магнитного поля может повлиять на воспроизводимость.
Часто задаваемые вопросы по биофармацевтике
Chapters in this video
0:05
Title
1:06
Image-Based Nasal Airway Preparation
4:32
Passive Control of Particles: Intubation
7:37
Active Control of Particles: Magnetophoretic Guidance
9:57
Testing of 2D/3D Nose Models
12:57
Results: Alternative Nasal Devices Through Intubation and Magnetophoretic Guidance Prove Superior to Conventional Methods
14:01
Conclusion
