палладий N -Гетероциклические карбеновые комплексы: синтез из бензимидазолиевых солей и каталитическая активность в углерод-углеродных связующих реакциях

Цель данного видео – показать вам подробные и обобщенные протоколы синтеза и очистки солей бензимидазолия, а впоследствии и их палладиевых n-гетероциклических карбеновых комплексов. Видео также призвано показать вам подробные и обобщенные протоколы тестирования каталитической активности синтезированных комплексов в реакциях образования углерод-углеродных связей, таких как арилирование и перекрестное взаимодействие Судзуки-Мияура. После просмотра этого видео у вас должно сложиться хорошее представление о том, как синтезировать и очищать эти соединения, а также как проверить каталитическую активность комплексов в реакциях арилирования и Судзуки-Мияуры.

Демонстрация протокола начнется с обобщенного метода синтеза и очистки солей бензимидазолия. За этим последует обобщенный метод синтеза и очистки n-гетероциклических карбеновых комплексов палладия. Наконец, будут показаны обобщенные методы тестирования каталитической активности комплексов в реакциях арилирования, а затем Судзуки-Мияуры.

Предупреждение: многие летучие растворители используются в рамках представленных протоколов, поэтому проводите все эксперименты в работающем вытяжном шкафу. Носите соответствующие средства индивидуальной защиты и перед использованием ознакомьтесь с паспортом безопасности каждого реагента. Теперь будет продемонстрирован обобщенный метод синтеза и очистки солей бензимидазолия.

Зажмите трубку Шленка 100 мил вертикально и вставьте в нее мешалку, один миллимоль бензимидозола, один миллимоль гидроксида калия и 60 мил этилового спирта в качестве растворителя. Поместите пробирку Schlenk в масляную баню для равномерного и безопасного нагрева реакционной смеси во время последующих этапов перемешивания. Присоедините трубку к конденсатору, чтобы предотвратить испарение растворителя во время перемешивания.

Убедитесь, что детали стеклянной фурнитуры достаточно смазаны и хорошо прилегают. Перемешивайте реакционную смесь при температуре 25 градусов Цельсия в течение одного часа, чтобы обеспечить полное растворение всех твердых веществ, а также разрыв азотно-водородной связи в молекулах бензимидазола. Через час отсоедините трубку Шленка от конденсатора и медленно добавьте в смесь один миллимоль выбранного вами арилгалогенида.

Снова присоедините трубку Шленка к конденсатору и опарьте смесь при температуре 78 градусов Цельсия в течение шести часов, чтобы реакция завершилась. Дайте смеси остыть до 25 градусов Цельсия после завершения рефлюкса. Отсоедините трубку Schlenk от конденсатора и сотрите смазку с горлышка трубки.

Затем отфильтровать реакционную смесь с помощью воронки и фильтровальной бумаги, чтобы удалить осадок хлорида калия, образовавшийся в ходе реакции. Соберите фильтрат в стакан. Перенесите фильтрат, содержащий продукт n-алкилбензимидазолия, в чистую пробирку Шленка.

Запечатайте трубку смазанной пробкой и удалите растворитель этилового спирта из фильтрата с помощью вакуума. После того, как весь растворитель будет удален, откройте пробирку Schlenk и добавьте пять мил диэтилового эфира, чтобы смыть оставленный продукт n-алкилбензимидазола. Аккуратно встряхните трубку, чтобы выполнить промывку.

После промывки сотрите смазку с горлышка тюбика и сцедите эфир в стакан. Повторите этот шаг промывки несколько раз, добавляя пять мил диэтилового эфира и каждый раз сцеживая его. После заключительного этапа промывки запечатайте пробирку Schlenk смазанной пробкой и высушите промытый продукт n-алкилбензимидазола в вакууме.

После высыхания сотрите смазку с горлышка тюбика, а затем переложите продукт в небольшой флакон для использования в следующей реакции. Зажмите чистую трубку Schlenk вертикально и выдавите воздух из нее, продув ее газообразным аргоном. Введите газ через боковой рычаг трубки и во время этого процесса держите горлышко трубки незакрытым.

Аргон тяжелее воздуха, поэтому он будет выталкивать воздух, заполняя трубку снизу вверх. Продолжайте продувать пробирку аргоном, добавляя реагенты на следующем этапе. Эта операция продувки важна, так как реакция на приближение должна осуществляться в инертной атмосфере.

Медленно добавьте в пробирку Шленка мешалку, один миллимоль n-алкилбензимидазола, один миллимоль выбранного вами алкилгалогенида и четыре мила безводного ДМФА в качестве растворителя. После того, как все реагенты будут добавлены, быстро загерметизируйте горлышко трубки смазанной пробкой, затем загерметизируйте ее боковой рычаг, повернув запорный кран, и выключите газообразный аргон. Поместите герметичную пробирку Schlenk в масляную баню и перемешивайте реакционную смесь при температуре 80 градусов Цельсия в течение 24 часов, чтобы реакция завершилась.

Через 24 часа удалите часть растворителя DMF из смеси с помощью вакуума. Примерно одной-двух минут уборки пылесосом должно быть достаточно. При желании вы можете удалить весь растворитель DMF из жироподобной смеси, но это не обязательно.

Распечатайте пробирку Schlenk и добавьте 15 мил диэтилового эфира. Перемешивайте смесь до тех пор, пока продукт из бензимидазолиевой соли не выпадет в осадок. После того как произойдет выпадение осадка, удалите диэтиловый эфир с помощью соответствующего метода фильтрации.

Мы использовали специальную стеклянную трубку с боковым рычагом, внутренним фильтром и двумя открытыми концами, к которым можно прикрепить трубки Schlenk. Поскольку боковые рычаги на этой трубке и на трубках Schlenk могут быть прикреплены к вакууму, эта фильтрующая трубка обеспечивает огромное удобство для фильтрации после этапа осаждения, а также последующих этапов промывки и сушки после этапов промывки. Если вы используете что-то подобное, прикрепите заполненную пробирку Schlenk к одному концу фильтрующей трубки, а пустую трубку Schlenk — к другому концу.

Затем присоедините пустую трубку Шленка к вакууму и осторожно и постепенно переверните аппарат так, чтобы диэтиловый эфир прошел через фильтр к этой пустой трубке Шленка. Если же вы не можете найти такую трубку, можно использовать и другие методы, такие как фильтрация с помощью воронки и фильтровальной бумаги. Промойте солевое изделие 15 милами диэтилового эфира и удалите диэтиловый эфир с помощью того же метода фильтрации, который вы использовали ранее.

Повторите этот этап промывки несколько раз, используя 15 мил диэтилового эфира и каждый раз фильтруя его. После заключительного этапа стирки высушите вымытое солевое изделие. Здесь мы высушили его внутри трубки фильтра с помощью вакуума.

Соберите свой продукт для дальнейшей очистки путем рекристаллизации. Для рекристаллизации добавьте соль и смесь диэтилового эфира этилового спирта в соотношении от 12 до 4 мил в чистую пробирку Schlenk. Нагрейте смесь с помощью термофена, пока соль полностью не растворится.

После этого запечатайте трубку смазанной маслом пробкой и зажмите ее почти в горизонтальном положении. Оставьте соль перекристаллизоваться при комнатной температуре. Как только соль перекристаллизуется, сотрите жир с горлышка трубки, а затем отфильтруйте смесь с помощью воронки и фильтровальной бумаги, чтобы отделить кристаллы соли.

Промойте кристаллы соли, пока они еще находятся на фильтровальной бумаге в воронке, 15 милами диэтилового эфира. Повторите этот шаг стирки несколько раз. После заключительного этапа промывки дайте кристаллам высохнуть на воздухе на фильтровальной бумаге.

Соберите очищенную соль для определения характеристик и синтеза n-гетероциклического карбенового комплекса палладия. Синтезированные соли бензимидазолия представляли собой твердые вещества белого или кремового цвета и имели выход от 62% до 97%. Теперь будет продемонстрирован обобщенный метод синтеза и очистки n-гетероциклических карбеновых комплексов палладия. Зажмите трубку Шленка 75 мил вертикально и добавьте в нее мешалку, один миллимоль выбранной вами соли бензимидазолия, один миллимоль хлорида палладия, пять миллимолей карбоната калия в качестве основы и три мила 3-хлорпиридина.

Закройте трубку смазанной маслом пробкой и поместите ее в масляную ванну. Перемешивайте реакционную смесь при температуре 80 градусов Цельсия в течение 16 часов, чтобы синтез n-гетероциклического карбенового комплекса палладия завершился. Через 16 часов дайте смеси остыть до комнатной температуры и распечатайте трубку.

Вы можете добавить 10 мил дихлорметана в смесь, чтобы повысить эффективность последующих этапов фильтрации, но это необязательно и при желании может быть пропущено. Используйте стеклянную фильтрующую трубку без крышки для сборки прокладки из цилита и силикагеля, которая будет использоваться для удаления непрореагировавшего хлорида палладия и соли бензимидазолия из реакционной смеси. Сначала добавьте четыре шпателя из целита в пробирку, чтобы получился слой из цмелита над фильтром, который находится в середине пробирки.

Затем добавьте четыре шпателя силикагеля поверх слоя целита. Наконец, сожмите небольшой ватный компок над слоем силикагеля так, чтобы слои цэлита и силикагеля были зафиксированы на месте между фильтром и ватным компом. Чтобы отфильтровать реакционную смесь через прокладку из квилита и силикагеля, сначала присоедините пробирку Schlenk, содержащую реакционную смесь, к стеклянной фильтрующей трубке таким образом, чтобы трубка Schlenk была обращена к концу фильтрующей трубки с ватным компом.

Затем прикрепите пустую трубку Schlenk к другому концу фильтрующей трубки. Подсоедините пустую пробирку Шленка к вакууму и осторожно и постепенно переворачивайте устройство, чтобы реакционная смесь фильтровалась через слои хлопка, диоксида кремния, кизита и фильтра. Непрореагировавший хлорид палладия и соль бензимидазолия останутся в слоях, в то время как фильтрат, содержащий n-гетероциклический карбеновый комплекс палладия, попадет в пустую пробирку Шленка.

Если вы добавили дихлорметан в реакционную смесь, он может создать некоторое давление внутри фильтрующей трубки, и это может привести к просачиванию жидкости из соединительной части между заполненной трубкой Шленка и фильтрующей трубкой при инверсии. Чтобы предотвратить его, важно перед инверсией аппарата подключить пустую пробирку Шленка к вакууму, как показано, чтобы при инверсии реакционная смесь не успела просочиться из соединительной части. Отсоедините трубку Schlenk, содержащую фильтрат, от фильтрующего аппарата, указанного выше, и запечатайте ее смазанной пробкой.

Удалите растворитель из фильтрата с помощью вакуума. После того, как весь растворитель будет удален, откройте пробирку Schlenk и добавьте 5 мил диэтилового эфира, чтобы промыть оставленный продукт комплекса палладия n-гетероциклического карбена. Аккуратно встряхните трубку, чтобы выполнить промывку.

После промывки сотрите смазку с горлышка тюбика и сцедите эфир в стакан. Повторите этот шаг промывки несколько раз, добавляя пять мил диэтилового эфира и каждый раз сцеживая его. После заключительного этапа промывки запечатайте пробирку Schlenk смазанной пробкой и высушите промытый продукт из палладия n-гетероциклического карбена в вакууме.

После высыхания сотрите жир с горлышка тюбика, а затем соберите продукт для дальнейшей очистки путем рекристаллизации. Для рекристаллизации найдите подходящий растворитель для вашего конкретного n-гетероциклического карбенового комплекса палладия и выполните те же шаги, что и для солей. Растворитель должен быть таким, чтобы комплекс не растворялся легко при комнатной температуре, но растворялся при нагревании.

После очищения соберите свой комплекс для характеристики персонажа. Синтезированные комплексы n-гетероциклических карбенов палладия представляли собой твердые вещества желтого или кремового цвета и имели более низкий выход, чем соли, от 25% до 60%. Четыре комплекса палладия были протестированы на каталитическую активность в реакциях арилирования и перекрестного связывания Судзуки-Мияуры. Теперь будет продемонстрирован обобщенный метод проверки каталитической активности синтезированных комплексов в реакциях арилирования.

Проведите все каталитические реакции под воздухом в вытяжном шкафу и используйте приобретенные реагенты без дополнительной очистки. Зажмите трубку Schlenk на 25 мил вертикально и добавьте в нее мешалку, два миллимоля 2-н-бутилтиофена или 2-н-бутилфурана и один миллимоль выбранного вами арилбромида. Затем добавьте в пробирку один миллимоль ацетата калия, 0,01 миллимоль выбранного вами n-гетероциклического карбенового комплекса палладия и два мила n-диметилацетамида.

Закройте трубку смазанной маслом пробкой и поместите ее в масляную ванну. Перемешивайте реакционную смесь в течение разного времени и при различных температурах, чтобы найти временные и температурные условия, приводящие к максимальному выходу продукта для данной реакции. После того, как реакция завершена или протекает в течение желаемого количества времени, удалите растворитель из реакционной смеси с помощью вакуума, используя при необходимости тепло.

Распечатайте пробирку Schlenk и добавьте в нее смесь гексана и диэтилового эфира в концентрации от 10 до двух мил. Эта смесь растворителей станет вашей подвижной фазой для флэш-колоночной хроматографии в дальнейшем. Энергично встряхните смесь, чтобы убедиться, что ваш продукт растворился в подвижной фазе и не остался в пробирке.

С помощью стеклянной пипетки соберите колонку флэш-хроматографии для очистки вашего продукта. Сначала вставьте небольшой комок ваты в пипетку и вдавите его до тех пор, пока он не упрется как раз там, где стеклянная камера начинает истончаться. Затем добавьте силикагель поверх ватного тампона так, чтобы толстая часть пипетки заполнилась на 2/3.

Зажмите столбик с силикагелем вертикально и с помощью стеклянной пипетки постепенно перенесите в него реакционную смесь. Разбавьте смесь через колонку и соберите элюант, содержащий очищенный продукт, в чистую мензурку или пробирку. Переложите элюант в чистую пробирку, которую можно прикрепить к вакууму, и запечатайте пробирку смазанной пробкой.

Удалите растворитель из элюанта с помощью вакуума. После того, как весь растворитель будет удален, распечатайте трубку и добавьте 1,5 мил дихлорметана. Осторожно встряхните пробирку, чтобы растворить продукт и тем самым провести его анализ с помощью газовой хроматографии.

Представлены репрезентативные результаты каталитического действия n-гетероциклических карбеновых комплексов палладия на исследуемые реакции арилирования. В качестве примера была приведена реакция между 2-n-бутилтиофеном и 4-бромацетофеноном, чтобы подчеркнуть плохие результаты, полученные в реакциях арилирования в отсутствие соответствующего катализатора. Для катализа реакции между 2-н-бутилфураном и 4-бромацетофеноном комплекс 6 был хорошим кандидатом, в то время как комплексы 7 и 8 показали себя особенно хорошо.

Комплекс 7 был отличным катализатором для реакции между 2-n-бутилфураном и бромбензолом. Положительное влияние повышения температуры на выход в этой реакции показывает, что если реакция катализируется соответствующим комплексом, изменение других условий реакции, таких как температура, может помочь максимизировать выход. Для реакции 2-n-бутилтиофена с бромбензолом комплекс 8 был отличным катализатором, в то время как для реакции между 2-n-бутилтиофеном и 4-бромоанизолом комплекс 5 показал себя довольно хорошо в качестве катализатора.

В целом, каждая из изученных реакций арилирования была хорошо катализирована, по меньшей мере, одним из четырех синтезированных комплексов. Дальнейшая работа может быть проведена для потенциального увеличения значений выхода для этих реакций путем изменения условий реакции, таких как время и температура. Теперь будет продемонстрирован обобщенный метод проверки каталитической активности синтезированных комплексов в реакциях перекрестного сопряжения Судзуки-Мияуры.

Зажмите трубку Шленка 25 мил вертикально и добавьте в нее мешалку, 1,5 миллимоль фенилбороновой кислоты или производного борной кислоты по вашему выбору, один миллимоль выбранного вами арилхлорида и два миллимоль трет-бутоксида натрия в качестве основания. Затем добавьте в пробирку 0,01 миллимоля выбранного вами палладиевого n-гетероциклического карбенового комплекса и смесь DMF-воды в объеме от двух до двух мил. Закройте трубку жирной пробкой и поместите ее в масляную ванну.

Перемешивайте реакционную смесь в течение разного времени и при различных температурах, чтобы найти временные и температурные условия, ведущие к максимальному выходу продукта для данной реакции. Как только реакция завершится или продлится желаемое количество времени, дайте смеси остыть до комнатной температуры. Распечатайте пробирку Schlenk и добавьте смесь гексана и этилацетата от пяти до одного мила в реакционную смесь.

Снова запечатайте пробирку и энергично встряхивайте новую смесь в течение нескольких минут, чтобы обеспечить миграцию синтезированного продукта в гексан-этилацетатную фазу. Зажмите трубку Schlenk вертикально и дайте смеси осесть на две отдельные фазы в течение нескольких минут. С помощью стеклянной пипетки осторожно извлеките верхнюю органическую фазу и переложите ее в чистую мензурку, содержащую один грамм безводного сульфата магния.

Порошок сульфата магния поможет удалить остатки воды из экстрагированной органической фазы. Повторите весь процесс экстракции хотя бы один раз, чтобы максимально извлечь синтезированный продукт. Соберите силикагелевую колонку, как и раньше, чтобы очистить продукт с помощью флэш-колоночной хроматографии.

На этот раз смесь гексана и этилацетата, присутствующая в экстрагированной органической фазе, будет служить подвижной фазой. Соберите элюант, содержащий очищенный продукт, в чистую мензурку или пробирку, а затем проанализируйте продукт с помощью газовой хроматографии. Каталитическое действие комплексов на изученные реакции Судзуки-Мияуры между производными борной кислоты и арилхлоридами было вариабельным.

В данном случае цель состояла в том, чтобы сравнить производительность четырех комплексов в катализе этих реакций. Таким образом, для каждой из изученных реакций другие условия реакции оставались постоянными. А именно, в качестве растворителя использовали смесь ДМФА и воды в концентрации от 2 до 2 мил, в качестве основы использовали трет-бутоксид натрия, реакции запускали в течение двух часов, а температуру реакции поддерживали на уровне 80 градусов Цельсия.

В этих условиях комплексы с 5 по 7 оказались хорошими кандидатами, в то время как комплекс 8 не показал хороших результатов для катализа реакции между 2,5-диметоксифенилбороновой кислотой и 4-метокси-1-хлорбензолом. Для реакции 4-трет-бутилфенилбороновой кислоты и 4-хлортолуола в этих условиях все четыре комплекса оказались отличными катализаторами. Наконец, для реакции тианафтен-2-борной кислоты с 1-хлор-4-нитробензолом в этих условиях комплексы 5 и 6 не показали хороших результатов в качестве катализаторов, в то время как комплексы 7 и 8 показали некоторые перспективы.

В целом, каждая из изученных реакций Судзуки-Мияуры была хорошо катализирована, по крайней мере, одним из четырех синтезированных комплексов. В тех случаях, когда выбранный комплекс показал хорошие результаты в катализе данной реакции, может быть проведена дальнейшая работа по потенциальному увеличению значений конверсии и выхода за счет изменения условий реакции, таких как время, температура, состав растворителя и используемое основание. Таким образом, в этом видео были показаны подробные и обобщенные протоколы синтеза и очистки солей бензимидазолия и, впоследствии, комплексов n-гетероциклических карбенов палладия.

В видеоролике также были показаны подробные и обобщенные протоколы тестирования каталитической активности комплексов в различных реакциях арилирования и перекрестного связывания Судзуки-Мияуры. После освоения этих протоколов вы сможете легко адаптировать их для синтеза, очистки и тестирования каталитической активности многих других n-гетероциклических карбеновых комплексов палладия.