Подготовка фаски (2 Z 4 E) - Диенамиды путем олефинирования электронно-дефицитных алкенов с аллилацетатом
21 июня 2017 г.
Здесь описывается катализируемое рутением олефинирование алкенонов с дефицитом электронов с аллилацетатом. Используя аминокарбонил в качестве направляющей группы, этот внешний протокол без окислителя обладает высокой эффективностью и хорошей стерео- и региоселективностью, открывая новый синтетический путь к ( Z , E ) -бутадиеновым скелетам.
Общей целью этого катализируемого рутением и не содержащего окислителей протокола является синтез Z, E-бутадиенов путем олефинирования электронно-дефицитных алкенов с использованием аминокарбонила в качестве управляющей группы. Этот метод может помочь ответить на ключевые вопросы в C-H-связанной функционализации, такие как олифинирование алкенов с помощью аллилацетата. Основное преимущество этой методики заключается в том, что Z, E-бутадиен могут быть получены непосредственно из акрилового амида, а аллилацетат приводит к образованию антиоксиданта с использованием недорогого рутения в катализаторе.
Демонстрировать процедуру будет Чунбин Юй, аспирант нашей лаборатории; Перед началом этой процедуры высушите восьмилитровый флакон с завинчивающейся крышкой объемом восемь миллилитров с совместимой магнитной мешалкой в духовке при температуре 120 градусов Цельсия в течение более двух часов. Вынув флакон из духовки, перед использованием охладите его до комнатной температуры инертным газом. С помощью аналитических весов внесите в реакционный флакон 3,7 миллиграмма димера хлорида рутения и 13,7 миллиграмма гексафтормоната серебра.
Далее добавляем один миллилитр сухого 1,2-дихлорэтана в реакцию через отверстия. С помощью аналитических весов внесите 0,2 миллимоля акриламида в реакционный флакон. Затем добавьте 43 микролитра аллилацетата в реакционный флакон с помощью микрошприца.
После этого накройте реакционный флакон аргоном и сразу же накройте его совместимой винтовой крышкой. Перемешайте реакционную смесь при комнатной температуре в течение пяти минут. Затем нагрейте реакционную смесь до 110 градусов Цельсия на масляной бане с помешиванием в течение 16 – 18 часов.
После охлаждения флакона используйте тонкослойную хроматографию или ТСХ, чтобы контролировать ход реакции, сравнивая реакционную смесь со стандартом акриламида. Используйте соотношение этилацетата и петролейного эфира 1:2 для проявки пластины TLC. Теперь растворите сырой продукт в минимальном объеме дихлорметана и загрузите его на силикагелевую колонку, смоченную петролейным эфиром.
Продукты перекрестного взаимодействия разделяют с помощью колоночной хроматографии, используя в качестве элюента смесь этилацетата и петролейного эфира. После соединения элюентсодержащего продукта в колбе выпарить растворитель на ротационном испарителе. Затем поместите колбу в высокий вакуум минимум на два часа, чтобы получить от 20 до 50 миллиграммов продукта для определения характеристик с помощью ЯМР-спектроскопии.
Здесь показана оптимизация условий получения 1,3-бутадиена, включая скрининг различных добавок и растворителей, с использованием димера цилимения рутения в качестве катализатора. Масштабы реакции исследовали путем введения различных акриламидов в оптимизированные условия в присутствии аллилацетата 2а. Были получены средние и отличные урожаи с хорошим соотношением селективности и селективности алкенов.
Также была изучена реакционная способность различных производных аллилов и разветвленных аллильных ацетатов. Альфа- и бета-замещенные аллилацетаты были полностью инертны для перекрестного связывания. В то время как гамма-замещенный аллилацетат дает только следовой продукт.
Другие аллилкарбоновые эфиры показали сниженную реакционную способность по сравнению с аллилацетатом 2а. А аллилметилкарбонат 2f был более неактивен, образуя продукт с выходом 24%. Чтобы исследовать механизм реакции, были проведены два эксперимента с мечением дейтерием.
Когда акриламид 1g подвергали воздействию стандартной каталитической системы в присутствии уксусной кислоты D4, катионные формы рутения приводили к Z-селективному обмену водорода дейтерия на акриламиде, что указывает на обратимое событие циклометаллизации. Кроме того, в исследовании межмолекулярных изотопов наблюдался кинетический изотопный эффект 3,2, что позволяет предположить, что стадия металлизации олефиновой углерод-водородной связи, вероятно, участвует в стадии определения скорости.
Просмотрите полный транскрипт и получите доступ к тысячам научных видео
Обзор
В данной статье описывается метод олефинирования с рутениевым катализатором для синтеза (Z,E)-бутадиенов из электронодефицитных алкенов с использованием аллилацетата. В протоколе в качестве направляющей группы используется аминокарбонил, что позволяет достичь высокой эффективности и селективности без необходимости применения внешних окислителей.
Основные компоненты исследования
Область науки
- Химия
- Органический синтез
- Катализ
Теоретические основы
- Олефинирование является ключевой реакцией в органическом синтезе.
- Электронодефицитные алкены представляют собой сложные субстраты для олефинирования.
- Рутениевые катализаторы известны своей эффективностью в различных реакциях.
- Направляющие группы могут повышать селективность при функционализации C-H связей.
Цель исследования
- Разработать эффективный метод синтеза (Z,E)-бутадиенов.
- Использовать аминокарбонильную группу в качестве направляющей группы при олефинировании.
- Продемонстрировать протокол, который не требует использования окислителей и является экономически выгодным.
Используемые методы
- Реакция олефинирования с рутениевым катализатором.
- Использование аллилацетата в качестве реагента.
- Подготовка реакционных флаконов в инертных условиях.
- Взвешивание и смешивание компонентов катализатора.
Основные результаты
- Успешный синтез (Z,E)-бутадиенов из акриламида и аллилацетата.
- Высокая эффективность и селективность, наблюдаемые в реакциях.
- Демонстрация метода аспирантом.
- Экономически эффективное использование рутения в качестве катализатора.
Выводы
- Разработанный метод предлагает новый путь синтеза (Z,E)-бутадиенов.
- Использование аминокарбонильной группы в качестве направляющей группы улучшает результаты реакции.
- Данный протокол представляет собой значительный прогресс в методах функционализации C-H связей.
Часто задаваемые вопросы
Значимость для промышленности
Данный метод позволяет осуществлять прямой синтез Z,E-бутадиенов из электронодефицитных алкенов с использованием аминокарбонильной группы в качестве направляющей группы, предлагая стадийный экономный путь к биологически активным диеновым каркасам. Благодаря исключению внешних окислителей и применению недорогого рутениевого катализа, данный процесс сокращает количество отходов и снижает операционную сложность на ранних этапах медицинской химии. Высокая стереоселективность и широкий круг подходящих субстратов способствуют быстрому изучению зависимостей «структура — активность» в ведущих кандидатах, содержащих бутадиен.
Стратегическое применение в биофармацевтических исследованиях и разработках
Первичный поиск и валидация мишени
- Научная ценность: позволяет быстро синтезировать мотивы Z,E-бутадиена для исследования зависимостей «структура — активность» в анализах по валидации мишеней.
- Практическая ценность: предоставляет надежный протокол получения определенных стереоизомеров без использования окислителей, что снижает трудоемкость разделения изомеров при оптимизации соединений-хитов в соединения-лиды.
Скрининг и разработка анализа
- Научная ценность: Обеспечивает получение стабильных продуктов (Z,E)-диенамида с высокой степенью чистоты, что позволяет проводить воспроизводимый скрининг соединений против биологических мишеней.
- Практическая ценность: Используется недорогой рутениевый катализатор, а высокая селективность и выход продуктов позволяют избежать затруднений, связанных с хроматографической очисткой.
Трансляционные и доклинические исследования
- Научная ценность: Обеспечивает синтез промежуточных соединений диенамидов для разработки доклинических кандидатов, в которых фармакофоры бутадиена модулируют взаимодействие с мишенью.
- Практическая ценность: Совместимо с различными N-замещенными акриламидами, что позволяет проводить параллельный синтез библиотек аналогов для профилирования ADME и токсичности.
Интеграция конвейеров и рабочих процессов
Данный метод вписывается в рабочие процессы раннего этапа поиска, обеспечивая быстрый доступ к бутадиеновым каркасам для идентификации соединений-лидеров и поддерживая итерационные циклы «дизайн-синтез-тест» в программах медицинской химии.
- Открывающая биология: упрощает проверку гипотез, предоставляя стереоопределенные диенамидные зонды для исследования связывающих карманов мишеней и взаимосвязей «структура — функция».
- Скрининг: позволяет получать количественные чистые (Z,E)-диенамидные продукты, подходящие для кампаний по высококонцентрационному скринингу, требующих стабильного качества соединений.
- Аналитика: обеспечивает получение выделяемых продуктов, пригодных для характеризации методами ЯМР и ВЭЖХ-МС, что позволяет уверенно отслеживать соединения и оценивать их чистоту.
- Трансляционные исследования: связывают метод с доклинической работой, предоставляя диенамидные строительные блоки для изучения SAR (связи структура — активность) в моделях, релевантных для конкретных заболеваний.
- Корпоративное повторное использование: создает многократно используемую каталитическую платформу для синтеза бутадиена в рамках нескольких проектов, что сокращает затраты на повторную оптимизацию.
Влияние на операционную деятельность и предприятие
- Научная ценность: Повышает достоверность прогнозирования за счет стереоселективного формирования биоактивных диеновых мотивов, что снижает механистическую неопределенность при интерпретации SAR.
- Операционная ценность: Обеспечивает высокий выход (до 80%) при минимальном количестве отходов, повышая эффективность использования материалов и сокращая сроки очистки.
- Стратегическая ценность: Позволяет быстрее принимать решения о продолжении или прекращении разработки (go/no-go) за счет быстрого доступа к разнообразным аналогам бутадиена для исследований по взаимодействию с мишенью.
- Влияние на портфель: Поддерживает приоритезацию с учетом рисков благодаря надежному и масштабируемому доступу к синтетически сложным диеновым скаффолдам.
Особенности реализации
- Требуется опыт в области металлоорганического катализа и владение методами работы с воздухочувствительными веществами для обращения с рутениевыми катализаторами и солями серебра.
- Необходима возможность создания инертной атмосферы (аргон или азот) и использование масляной бани для нагрева до 110 °C в течение 16–18 часов.
- Требуется доступ к оборудованию для аналитического ТСХ и колоночной хроматографии для мониторинга реакции и очистки продукта.
- Следует учитывать ограничения по 범위 субстратов, так как гамма-замещенные аллил-ацетаты проявляют низкую реакционную способность.
- Для получения воспроизводимых результатов в разных лабораториях требуется оптимизация растворителя (DCE) и загрузки катализатора ([Ru(p-cymene)Cl₂]₂ в количестве 3 mol %, AgSbF₆ в количестве 20 mol %).
