Твердофазный синтез [4.4] Оксимы Spirocyclic
6 февраля 2019 г.
Здесь мы представляем протокол продемонстрировать эффективный метод синтеза spirocyclic гетероциклов. Пятиступенчатый процесс использует Твердофазный синтез и регенерирующее Майкл компоновщика стратегии. Как правило, трудно обобщать, представляем настраиваемый метод синтеза молекул spirocyclic, недоступные для других современных подходов.
Эта твердоф фаза органической синтетической техники может найти применение в строительстве комбинаторной библиотеки, в то время как синтез het спироциклических гетероциклов, которые могут быть протестированы на противораковой деятельности с использованием биоанализа. Хотя этот метод может быть использован для синтеза спироциклических соединений, он также может быть применен к другим небольшим молекулам, таким как изоксазолины и изоксазолы. Чтобы начать синтез, добавьте в 25 миллилетеров твердофазную реакцию сосуда один грамм rem смолы, 20 миллилетеров диметилформамида и 2,4 миллилитров фурфуриламина.
Крышка сосуда и агитировать его в течение 24 часов на шейкер при комнатной температуре для загрузки смолы с фурфуриламином. Затем слейте фурфуриламина подшипник смолы и агитировать его в течение примерно трех минут в пять миллилитров DMF, чтобы вымыть его. После этого, мыть смолу четыре раза, чередуя между пятью миллилитров дихлорметана набухают смолы, и пять миллилитров метанола на контракт смолы.
Затем тщательно высушите смолу сжатым воздухом, что обычно занимает около 30 минут. Далее, в хорошо проветриваемом дымовом капюшоне, добавьте 1,48 миллилитров триэтиламина, 10 миллилитров ангидроза толуола и 637 граммов бета-нитростирола в сухую фурфуриламина с смолой. Добавьте один миллилитр триметилсилилхлорида в реакционной смеси.
И оставьте судно открытым до тех пор, пока смесь не закончит выпускать гидрохлоридный газ. Затем крышка сосуда и агитировать смесь в течение 48 часов при комнатной температуре, чтобы сформировать изоксазол промежуточных. После этого добавьте пять миллилитров метанола, чтобы утолить реакцию.
Встряхните смесь в течение трех минут, а затем дайте ему замочить в течение двух минут. Затем слейте смолу и мыть ее четыре раза, чередуя между пятью миллилитров DCM, и пять миллилитров метанола. Тщательно высушите промытую смолу сжатым воздухом.
Затем добавьте в сухую смолу один миллилитр тетрагидрофурана. Затем добавьте 1,24 миллилитров одного молярного раствора тетра-н-бутиламмония в THF и агитировать смесь при комнатной температуре в течение 12 часов, чтобы открыть кольцо изоксазола. После этого процедить смолу и промыть ее пятью миллилитров THF, а затем четыре моет чередующихся между пятью миллилитров DCM и пять миллилитров метанола.
Тщательно высушите смолу сжатым воздухом. Затем добавьте в смолу пять миллилитров DMF, а затем один миллилитр одного бромуоктана. Агитировать смесь в течение 24 часов при комнатной температуре, чтобы сформировать четвертирный амин.
Затем процедить смолу и вымыть ее пятью миллилитров DMF. Вымойте смолу еще четыре раза, чередуя DCM и метанол, и высушите сжатым воздухом. Затем добавьте три миллилитров DCM в сухую смолу, а затем 1,5 миллилитров TEA.
Агитировать смесь в течение 24 часов, чтобы расщепить спироциклический оксим из полимерной поддержки. Затем соберите сырой продукт во флаконе или колбе. Вымойте смолу четыре раза, чередуя DCM и метанол, и собирать моет в продукте флакон.
Удалите летучие жидкости из смеси продукта на роторном испарителя. Затем тритурировать сырой продукт с 5 миллилитров кипящего метанола, и тщательно удалить жидкость. Вымойте смолу дважды с пятью миллилитровые порции DCM и высушить его сжатым воздухом для повторного использования в последующих экспериментах.
Спироциклические оксимы с различными субститументами были синтезированы с отличной стереоизбирательностью. Общий урожай указывает в среднем от 80 до 88% доходности для каждого синтетического шага. Реакция прогресса через открытие кольца изоксазола может контролироваться ИК-спектроскопии.
Как правило, лица, новые для этого метода борьбы с выбором соответствующего полимера поддержки связующим звеном. Важно, чтобы связующим звеном был надежным для всех условий реакции во время синтеза. При попытке этой процедуры, не забудьте вымыть и высушить смолу до следующего шага реакции.
Оставшиеся реагенты от предыдущего шага усложнят общий синтез и повлияют на урожайность и чистоту спироциклического продукта.
Просмотрите полный транскрипт и получите доступ к тысячам научных видео
Обзор
В данной статье представлен метод твердофазного органического синтеза для эффективного получения спироциклических гетероциклов. Метод включает пятиэтапный процесс с использованием стратегий регенерирующего линкера Михаэля, что позволяет адаптировать его для синтеза различных спироциклических молекул.
Основные компоненты исследования
Область науки
- Органическая химия
- Методы синтеза
- Фармацевтическое применение
Теоретические сведения
- Спироциклические соединения, как правило, трудно синтезировать.
- Данные соединения могут быть протестированы на противоопухолевую активность.
- Метод также может быть применен к другим малым молекулам.
- Твердофазный синтез позволяет эффективно получать соединения.
Цель исследования
- Продемонстрировать настраиваемый метод синтеза спироциклических гетероциклов.
- Представить протокол, который может быть использован при создании комбинаторных библиотек.
- Изучить возможности применения синтезированных соединений в биоанализах.
Используемые методы
- Загрузка смолы REM фурфуриламином в реактор для твердофазного синтеза.
- Перемешивание смолы в течение 24 часов при комнатной температуре.
- Промывка смолы DMF и чередующимися растворителями.
- Применение пятистадийного процесса синтеза спироциклических соединений.
Основные результаты
- Метод позволяет успешно синтезировать спироциклические гетероциклы.
- Продемонстрирована эффективность в получении соединений, которые иным образом недоступны.
- Потенциальные возможности применения в разработке противоопухолевых препаратов.
- Универсальность для синтеза других малых молекул, таких как изоксазолины.
Выводы
- Данный протокол представляет собой ценный инструмент для органического синтеза.
- Он открывает возможности для дальнейших исследований в области медицинской химии.
- Эффективность метода может ускорить процессы разработки новых лекарственных препаратов.
Часто задаваемые вопросы
Значимость для промышленности
Данный метод твердофазного синтеза позволяет эффективно конструировать спироциклические гетероциклы, которые являются ценными каркасами в медицинской химии благодаря своей структурной жесткости и потенциальной биоактивности. Этот подход поддерживает создание комбинаторных библиотек для валидации мишеней на ранних этапах и кампаний по фенотипическому скринингу. Обеспечивая высокий выход, бесследное высвобождение продукта и возможность повторного использования смолы, данный метод сокращает сроки и стоимость синтеза в рабочих процессах оптимизации структур от хита к лиду.
Стратегическое применение в биофармацевтических исследованиях и разработках
Первичный поиск и валидация мишени
- Научная ценность: Обеспечивает возможность быстрого получения структурно разнообразных спироциклических соединений для исследования биологических мишеней и модуляции сигнальных путей.
- Практическая ценность: Способствует идентификации хитов за счет доступного синтеза сложных гетероциклов, получение которых методами жидкофазного синтеза может быть затруднительным.
Скрининг и разработка анализа
- Научная ценность: позволяет получать чистые, количественно определимые соединения, подходящие для биохимических и клеточных анализов, направленных на онкогенные пути.
- Практическая ценность: способствует стандартизации анализа за счет стабильного качества соединений и простой очистки путем фильтрации.
Трансляционные и доклинические исследования
- Научная ценность: Позволяет исследовать зависимости «структура — активность» в спироциклических системах, имеющих значение для разработки противоопухолевых препаратов.
- Практическая ценность: Способствует продвижению доклинических исследований за счет получения соединений с определенной стереохимией и высокой диастереоселективностью.
Интеграция конвейеров и рабочих процессов
Данный метод встраивается в рабочие процессы раннего этапа поиска лекарственных средств, поддерживая идентификацию перспективных соединений-лидеров посредством синтеза библиотек и обеспечивая переход к доклинической оценке благодаря надежному производству соединений.
- Открытие новых биологических мишеней: способствует проверке гипотез путем создания разнообразных спироциклических каркасов для изучения взаимодействия с мишенями.
- Скрининг: позволяет получать готовые для анализа соединения с высокой степенью чистоты и выходом, что обеспечивает надежное профилирование зависимости «доза-эффект».
- Аналитика: позволяет проводить мониторинг реакции с помощью ИК-спектроскопии, обеспечивая обратную связь о ходе синтеза в режиме реального времени.
- Трансляционные исследования: позволяет синтезировать соединения с противоопухолевым потенциалом для последующей оценки на моделях соответствующих заболеваний.
- Повторное использование в масштабах предприятия: характеризуется системой регенерируемого линкера Майкла, которая позволяет проводить несколько циклов использования, повышая экономическую эффективность проектов.
Операционное и корпоративное влияние
- Научная ценность: Обеспечивает доступ к стереоопределенным спироциклическим оксимам с высокой диастереоселективностью, что повышает достоверность определения целевых структур.
- Практическая ценность: Обеспечивает высокие выходы (80–88% на каждом этапе), простую очистку методом фильтрации и совместимость с растворителями для масштабирования процесса.
- Стратегическая ценность: Снижает риск отсева кандидатов, предоставляя надежный доступ к сложным гетероциклам для изучения зависимости «структура — активность» (SAR).
- Влияние на портфель: Поддерживает приоритизацию с учетом рисков за счет быстрого и воспроизводимого синтеза аналогов.
Особенности реализации
- Требуется опыт в области твердофазного органического синтеза и химии линкеров.
- Необходимы стандартные сосуды для твердофазных реакций, шейкеры и сжатый воздух для сушки.
- Требуется строгое соблюдение протоколов промывки и сушки между этапами для предотвращения перекрестного загрязнения.
- Мониторинг реакций осуществляется с помощью ИК-спектроскопии в связи с ограниченной возможностью проведения ЯМР-анализа образцов на твердой подложке.
- Эффективность метода зависит от совместимости полимера/линкера с условиями многостадийного синтеза, включающими использование оснований, электрофилов и источников фторид-ионов.
