Эффективный синтез всех углеродных четвертичных центров через сопряженное Добавление функционализированных Моноорганоцинк бромиды
26 мая 2019 г.
Простой и практичный протокол для эффективного сопряжения Добавление функционализованные моноорганоцинковые бромиды в циклические, БВ-ненасыщенные карбонилы для отделки всех углеродных четвертичных центров был разработан.
Наш протокол детализирует удобный один горшок подготовки и медь-опосредованных конъюгированных добавление функциональных моноорганозных бромидов к циклическим альфа-бета-ненасыщенных карбонилов для синтеза четвертичных центров в высокой урожайности. Значительное преимущество этого метода включает в себя использование диметилацетамида для облегчения формирования органозинка из широко доступных функциональных органобломидов. Для начала добавьте цинк, пыль, DMA и йод в высушенную пламенем 50-миллилитровую реакционной колбу Schlenk, содержащую батончик под аргоном.
Перемешать подвеску при температуре окружающей среды до тех пор, пока коричнево-оранжевый цвет полностью не рассеется до серой подвески. Добавьте этиловый 4-бромобутират в серую суспензию. Погрузите колбу в 80-градусную масляную ванну по Цельсию с энергичным перемешиванием до тех пор, пока потребление органотромида не будет наблюдаться при анализе газовой хроматографии или ГК.
Кратко окуните одноразовый стеклянный пипетку Pasteur в реакционной смеси и удалите из колбы. Промыть алицит приблизительно 0,5 миллилитров дителилового эфира в двухми миллилитровый флакон, содержащий примерно 0,5 миллилитров насыщенного хлорида аммония. Энергично встряхните флакон и проанализируйте органический слой с помощью GC. После охлаждения моноорганозного реагента до температуры окружающей среды реагент можно хранить в течение нескольких часов, чтобы переночевать в инертной атмосфере с минимальным воздействием на урожайность конъюгированный добавленный продукт.
Для monoorganozinc бромид конъюгирует дополнение к альфа-бета ненасыщенных кетонов сначала охладить органозинц подвески в ледяной водяной бане в течение примерно пяти минут. Затем добавьте медный бромид диметилсульфид и дополнительные DMA и перемешать реакцию в течение 10 минут. Затем добавьте хлоротриметилсилан к охлажденной суспензии с последующим 3-метил-2-циклохексаноном.
Удалите охлаждающую ванну примерно через 30 минут и следите за реакцией до тех пор, пока альфа-бета ненасыщенный кетон не будет потребляться анализом TLC в течение 24 часов. Добавьте уксусную кислоту к завершенной реакции конъюгации для гидролиза промежуточного силилового энола в кетоновый продукт. Мониторинг прогресса гидролиза в 15-минутных интервалах с помощью анализа TLC, как и раньше.
В случае, если силил энол эфир остается через час добавить тетрабутиламмоний фторид для облегчения полного гидролиза, как видно из TLC. Добавьте одну молярную соляную кислоту в реакционной колбе и хорошо перемешайте. Затем перенесите содержимое реакции в 250-миллилитровую сепараторную воронку.
Промыть колбу диэтил эфиром и водой, добавив полоскания в разделительную воронку. Аккуратно встряхните содержимое воронки, вентиляционные между каждым смешивания, и позволяют слоям отделиться. Слейте нижний верхний слой в 125-миллилитровую колбу Erlenmeyer, а затем слейте органический слой в отдельную 250-миллилитровую колбу Erlenmeyer.
Верните aqueous слой к сепараторной воронке и извлекайте с 4 отдельно частями эфира diethyl добавляя каждую органическую экстракции к органико-содержа колбе Erlenmeyer. Добавьте комбинированные органические экстракты в разделительную воронку и вымойте насыщенным акообразным бикарбонатом натрия. Слейте aqueous стирки в aqueous-содержащих Erlenmeyer колбу.
Теперь промыть комбинированные органические экстракты с насыщенным аквестным хлоридом натрия. После осушения второй aqueous стирки в aqueous-содержащих Erlenmeyer колбу, слейте окончательный органический слой в сухой 250-миллилитровый Erlenmeyer колбу. Высушите органический слой над сульфатом магния и вакуумным фильтром в 250-миллилитровую круглую нижнюю колбу с помощью стеклянной воронки Бухнера.
Промыть твердые тела на фрит с небольшой порцией дополнительного эфира диетила. Сосредоточьте фильтрат под пониженным давлением с помощью роторного испарителя. Поместите колбу с оставшимися остатками под высоким вакуумом, по крайней мере 10 минут.
Проанализируйте образец сырого остатка протонной ЯМР с помощью дейтетерированного хлороформа. Для очистки сырой нефти с помощью автоматизированной флэш-хроматографии сухая нагрузка образца путем растворения сырой нефти в минимальном количестве дитил эфира. Затем перенесите это элюция на расфасованные картриджи кремнезема.
Нанесите пониженное давление на дно погрузочной колонки в течение примерно пяти минут, чтобы удалить лишний растворитель. Elute образец с использованием расфасованных кремнезема гель колонке с градиентом этилового ацетата в гексанах, собирая столбец стоков в пробирках. Анализ чистоты фракции с использованием анализа TLC, как и раньше.
Смешайте и промойте все фракции, содержащие желаемый четвертичных кетон в смоляной круглой нижней колбе. Наконец, сосредоточьте раствор под пониженным давлением на роторный испаритель и удалите окончательные летучие жидкости под высоким вакуумом, по крайней мере 30 минут. Получить окончательную массу колбы и проанализировать образец очищенного продукта протонной ЯМР с помощью дейтетерированного хлороформа.
Конъюгировать дополнение продукта, этил 4-бутаноат был изолирован как четкое бесцветное масло, используя этот эффективный протокол один горшок. Анализ протонных и углеродных спектров ЯМР подтверждает структуру и чистоту. Особое внимание в анализе протонного спектра является наличие двухпротонного квартета AB при химическом сдвиге 2,15 промилле, что указывает на то, что диастереотопик C2 водородов спина пара.
Трехпротонный синглет при химическом сдвиге 0,94 промилле представляет собой кватернарную метиловую группу No1. Коллекция циклических продуктов добавления кетона с бета-квартерными центрами была подготовлена в пользу отличных урожаев с использованием этого простого и эффективного протокола одного горшка. Все продукты реакции были проанализированы протоном и углеродом ЯМР, а также масс-спектрометрией высокого разрешения и признаны высокой чистотой.
В дополнение к включению функции эстер, азота и галида этот протокол реакции предоставляет продукты с различными размерами кольца и высоким уровнем стереоизбирания при использовании хиральных альфа, бета-ненасыщенных кетонов. Из этих примеров видно, что излюбленный путь предполагает доставку органического фрагмента к лицу алкена напротив не водородных групп в гамма- и дельта-позиции альфа-бета ненасыщенного кетона. Важно проверить полную вставку цинка органодромида из-за снижения урожайности, полученной с уменьшением эквивалентов моноорганозного реагента.
Реагенты и растворители, используемые в этой процедуре, как правило, легковоспламеняющиеся и слегка токсичны. Реакции должны осуществляться в дымовом капоте с использованием соответствующего средства индивидуальной защиты.
Просмотрите полный транскрипт и получите доступ к тысячам научных видео
Обзор
В данной статье представлен практический протокол для однопоточного приготовления и медицинского слияния функционализированных бромидов монозинка на основе меди к циклическим α,β-ненасыщенным карбонильным соединениям. Метод эффективно синтезирует четвертичные углеродные центры с высокими выходами.
Ключевые компоненты исследования
Область науки
- Органическая химия
- Синтетическая методология
- Органометаллическая химия
Бэкграунд
- Реакции сопряженного присоединения играют важную роль в синтезе сложных органических молекул.
- Функционализированные реагенты органозинка ценны в органическом синтезе.
- Эффективные методы формирования четвертичных центров востребованы очень сильно.
- Диметилацетамид (DMA) используется для ускорения формирования органозинка.
Цель исследования
- Разработать простой и эффективный протокол для синтеза четвертичных центров.
- Использовать широко доступные функционализированные органобромид.
- Улучшить выход и удобство процесса сопряженного присоединения.
Используемые методы
- Приготовление суспензии цинкового порошка в DMA под аргоном.
- Добавление этил 4-бромобутират в цинковую суспензию.
- Нагрев реакционной смеси в масляной бане при 80°C с помешиванием.
- Мониторинг прогресса реакции с помощью газовой хроматографии (GC).
Основные результаты
- Протокол позволяет синтезировать четвертичные центры с высокими выходами.
- Использование DMA значительно улучшает формирование органозинка.
- Метод простой и может быть выполнен в однопоточной установке.
- Газовая хроматография эффективно отслеживает прогресс реакции.
Выводы
- Этот метод предоставляет надежный подход для синтеза четвертичных центров.
- Использование функционализированных бромидов монозинка расширяет возможности синтеза.
- Протокол является преимущественным для исследователей, стремящихся к эффективным методам органического синтеза.
Часто задаваемые вопросы
Executive Industry Relevance
This protocol enables efficient synthesis of all-carbon quaternary centers, a structural motif prevalent in bioactive molecules and drug candidates. By utilizing functionalized monoorganozinc bromides under mild conditions, the method supports early-stage medicinal chemistry efforts focused on scaffold diversification and stereochemical control. The operational simplicity and broad substrate compatibility enhance its utility in hit-to-lead optimization workflows where rapid generation of complex, stereodefined scaffolds is critical.
Strategic Applications in Biopharma R&D
Early Discovery & Target Validation
- Scientific Value: Enables interrogation of structure-activity relationships through rapid access to quaternary carbon scaffolds.
- Operational Value: Facilitates synthesis of stereodefined intermediates for target engagement studies.
Screening & Assay Development
- Scientific Value: Generates diverse, chiral quaternary ketone libraries for phenotypic or biochemical screening.
- Operational Value: Supports parallel synthesis via one-pot protocol, reducing purification burden.
Translational & Preclinical Research
- Scientific Value: Provides access to cyclic ketone derivatives relevant to CNS and metabolic disease targets.
- Operational Value: Enables scalable production of lead-like compounds for pharmacokinetic profiling.
Pipeline & Workflow Integration
The method fits within early discovery to lead identification stages, particularly for projects requiring rapid exploration of quaternary carbon-containing scaffolds.
- Discovery Biology: Supports hypothesis testing by enabling rapid synthesis of sterically congested motifs found in enzyme inhibitors or receptor modulators.
- Screening: Delivers quantifiable, pure compounds suitable for dose-response assays due to high yield and purity.
- Analytics: Provides clear NMR and MS-confirmable outputs for structural verification and quality control.
- Translational Research: Connects to preclinical work through synthesis of drug-like cyclic ketone analogs with defined stereochemistry.
- Enterprise Reuse: Establishes a reusable platform for quaternary center formation across multiple medicinal chemistry programs.
Operational & Enterprise Impact
- Scientific Value: Enhances predictive confidence by enabling precise installation of quaternary centers with controlled stereochemistry.
- Operational Value: Improves reproducibility through standardized one-pot conditions and DMA-mediated organozinc generation.
- Strategic Value: Reduces synthetic steps and purification needs, accelerating SAR exploration and lowering project timelines.
- Portfolio Impact: Enables risk-adjusted prioritization by expanding access to chemically complex, synthetically challenging scaffolds.
Implementation Considerations
- Requires expertise in organometallic handling and inert atmosphere techniques.
- Needs Schlenk-line or glovebox setup, oil bath, and GC or TLC monitoring capability.
- Demands standardization of workup procedures to ensure consistent silyl enol ether hydrolysis.
- Limited to cyclic α,β-unsaturated ketones; acyclic or sterically hindered substrates may show reduced efficiency.
- Sensitive to reagent purity; incomplete zinc insertion lowers yield and complicates reproducibility.
