Прямой, реджоселективный и атомно-экономический синтез 3-ауроилов-N-гидрокси-5-нитроиндолы цикловуда 4-нитронитрособензена с алкиноном
21 января 2020 г.
3-Aroyl-N-hydroxy-5-nitroindoles были синтезированы цикловдум 4-нитронитробензена с конъюгированным аклиноном терминала в одноступенчатой тепловой процедуре. Препарат нитросоарена и алкинона были надлежащим образом зарегистрированы и, соответственно, через процедуры окисления на соответствующем анилине и на алкинол.
Этот новый метод может быть использован для подготовки n-гидрокси 3-ароил соединений индола. Эти продукты особенно интересны для их использования в качестве антибиотиков, антитиноцилептиков, антидиабета и противоопухолевных препаратов. Хотя n-гидроксииндолы часто считаются нестабильными и неуловимыми продуктами, мы приобрели очень стабильную библиотеку производных n-гидроксииндола.
Реакция циклоаддиции нитрозамина с алкинами может быть использована для выборочной подготовки широкой библиотеки свободных заменителей продуктов из индола. Этот метод обеспечивает простой и потенциально биологически активных продуктов. Мы считаем этот протокол интересным улучшением и продвижением в области синтетической органической химии.
Для синтеза 1-фенил-2-пропан-1-1 сначала добавьте 75 миллилитров ацетона и два грамма 1-фенил-2-пропан-1-ол в круглую нижнюю колбу открытого воздуха, содержащую магнитный перемешивание. Поместите реакционной смеси при нулевом градусе по Цельсию с перемешиванием и добавить раствор реагента Джонса падение мудрым, пока стойкий оранжевый цвет наблюдается. Добавить 2-пропанол капли мудрым, пока избыток шестивалентного хрома реакционом потребляется и раствор экспонатов зеленого цвета и фильтровать раствор через площадку диатомовой Земли.
Сосредоточьте стирку путем роторного испарения до получения масла и растворите масло в 100 миллилитров дихлорметана. Добавьте раствор в сепаральную воронку и промойте органическую фазу два раза 125 миллилитров насыщенного раствора бикарбоната натрия на стирку. После второй стирки промойте органический слой 125 миллилитров рассола перед сушкой органического раствора над сульфатом n-гидро натрия.
После фильтрации, выпарить раствор, чтобы дать желтый 1-фенил-2-пропан-1-один твердый и высушить твердые под вакуумом. Для 4-нитронитрозобензола подготовки, сначала добавить 16 граммов калия peroxy моносульфата и 150 миллилитров воды в стакан и перемешать раствор при нулевом градусе цельсия. Когда моносульфат калия peroxy полностью растворился, добавьте 3,6 грамма 4-нитроанилина в стакан шпателем и перемешайте подвеску при комнатной температуре.
Чтобы проверить реакцию тонкой хроматографии слоя, через 48 часов, фильтровать сырую смесь реакции на воронку Buchner в одну шею вокруг нижней колбы и recrystallize твердых в 50 миллилитров метанола. Используйте тепловую пушку, чтобы согреть подвеску до тех пор, пока она не достигнет точки кипения метанола и немедленно отфильтровать горячую суспензию в колбу Erlenmeyer. Когда раствор достигнет комнатной температуры, профильтруть второй осадок на воронку Buchner и высушить твердые в вакууме.
Для синтеза 3-бензоила-1-гидрокси-5-нитроиндола, сначала поместите 250 миллилитров две шеи круглой нижней колбы под вакуумом, прежде чем промыть колбу азотом. Оставьте колбу инертной под атмосферу и добавьте в колбу 1,52 грамма 4-нитронитрозобензола и 1,3 грамма 1-фенил-2-пропин-1-1. Используйте шприц, чтобы добавить 80 миллилитров толуола и держать реакционной смеси под магнитным перемешиванием при 80 градусах по Цельсию.
Через несколько минут проверьте полную solubilization реакционной. Через 30-40 минут про проверь образование оранжевого осадка. После полного выпадения оранжевого твердого тела выключите огонь, чтобы реакция достигла комнатной температуры.
Затем процедите смесь, чтобы собрать 3-бензоил-1-гидрокси-5-нитроиндол на воронку Buchner и высушить оранжевый твердый под вакуумом. Здесь показан препарат 4-нитронитрозобензола два, достигнутый путем окисления 4-нитроанилина один реакцией с моносульфатом пекоксии калия. Продукт два может быть получен в 64%yield после рекристаллизации метанола два раза с 3-5%загрязнения четырех 4'bis-nitroazoxybenzene-6 и структура продукта может быть подтверждена протонной ЯМР.
Здесь показана подготовка 1-фенил-2-пропан-1-1-одна четверка, как это обеспечивается окисллением 1-фенил-2-пропан-1-ол три с реагентом Джонса. Продукт четыре может быть изолирован как желтый твердый в 90%yield и структура может быть подтверждена протонной ЯМР. Синтез 3-бензоила-1-гидрокси-5-нитроиндола достигается тепловой реакцией 4-нитронитрозобензола 2 и 1-фенил-2-пропин-1-1 четыре в толуоле при 80 градусах Цельсия.
После изоляции производных азокси шесть в 22% выход в качестве основного продукта материнского ликера после хроматографии, структура продукта шесть может быть подтверждена протонной ЯМР. Структура соединения 5 может быть определена протонной ЯМР, углеродом-13 ЯМР и масс-спектрометрией высокого разрешения. Двумя наиболее деликатными аспектами этой процедуры являются очищение 4-нитронитрозобензола путем рекристаллизации и синтез индолового продукта в инертной атмосфере.
После этой процедуры, много различных продуктов стельки могут быть достигнуты. Работая с богатыми электронами нитроароматическими производными, целевые соединения, как правило, изолированы методами хроматографической очистки. В ближайшем будущем будет разработано интересное механистическое исследование для изучения любых шагов редокса, которые четко не понятны.
Реагент Jones очень стабилен, но все реагенты хрома необходимо обрабатывать с осторожностью.
Просмотрите полный транскрипт и получите доступ к тысячам научных видео
Обзор
В данном исследовании представлен новый метод синтеза соединений n-гидрокси-3-ароил индола посредством одностадийного термического циклоприсоединения. Данные соединения обладают потенциалом применения в качестве антибиотиков, антиноцицептиков, противодиабетических и противоопухолевых препаратов.
Основные компоненты исследования
Область науки
- Синтетическая органическая химия
- Фармацевтическая химия
- Разработка лекарственных средств
Теоретические сведения
- N-гидроксииндолы часто считаются нестабильными и труднодоступными соединениями.
- В данной работе сообщается об успешном создании стабильной библиотеки производных n-гидроксииндола.
- Исследуется реакция циклоприсоединения нитрозаминов с алкинами.
- Метод направлен на упрощение получения биологически активных продуктов.
Цель исследования
- Разработать надежный метод синтеза соединений n-гидрокси-3-ароил-индола.
- Создать библиотеку стабильных производных для потенциального терапевтического применения.
- Совершенствовать методы синтетической органической химии.
Используемые методы
- Циклоприсоединение 4-нитронитрозобензола с сопряженными терминальными алкинонами.
- Одностадийная термическая процедура синтеза.
- Процедуры окисления для получения нитрозоаренов и алкинонов.
- Характеристика синтезированных соединений на предмет стабильности и биоактивности.
Основные результаты
- Успешный синтез стабильной библиотеки производных n-гидроксииндола.
- Продемонстрированные возможности применения в различных терапевтических областях.
- Разработка упрощенного метода получения свободных замещенных продуктов индола.
- Освещение достижений в методах синтетической органической химии.
Выводы
- Разработанный метод представляет собой перспективный подход к синтезу биологически активных соединений.
- Стабильные производные n-гидроксииндола могут быть эффективно получены.
- Данное исследование вносит вклад в область разработки лекарственных средств и синтетической химии.
Часто задаваемые вопросы
Значимость для данной отрасли
Данный метод позволяет осуществлять региоселективный безкатализаторный синтез стабильных производных n-гидрокси-3-ароил-индола, решая ключевую проблему медицинской химии, связанную с тем, что подобные скаффолды зачастую нестабильны и трудно поддаются выделению. Возможность создания библиотеки соединений с потенциальной антибиотической, антиноцицептивной, антидиабетической и противоопухолевой активностью способствует валидации мишеней на ранних этапах и поиску ведущих соединений. Благодаря получению аналитически чистых продуктов путем простой фильтрации, данный процесс повышает воспроизводимость и снижает трудоемкость очистки в рабочих процессах разработки новых лекарственных средств.
Стратегическое применение в биофармацевтических исследованиях и разработках
Ранние этапы поиска и валидация мишени
- Научная ценность: позволяет исследовать структуру n-гидроксииндола на предмет биологической активности в различных терапевтических областях.
- Практическая ценность: обеспечивает быстрый доступ к стабильным производным без необходимости хроматографической очистки, что ускоряет сроки поиска соединений-хитов.
Скрининг и разработка анализа
- Научная ценность: Обеспечивает получение структурно определенных стабильных соединений, подходящих для биохимического и фенотипического скрининговых анализов.
- Практическая ценность: Обеспечивает воспроизводимость от партии к партии за счет выделения методом осаждения, что способствует стандартизации анализов.
Трансляционные и доклинические исследования
- Научная ценность: способствует снижению механистических рисков, обеспечивая доступ к стабильным интермедиатам для изучения взаимосвязи «структура — активность».
- Практическая ценность: позволяет осуществлять масштабируемый синтез производных индола для последующего профилирования в моделях, релевантных для конкретных заболеваний.
Интеграция конвейера и рабочего процесса
Данный метод вписывается в рабочие процессы ранних стадий поиска лекарственных средств, в частности, при идентификации ведущих соединений, где быстрая генерация стабильных и разнообразных библиотек индолов способствует проведению скрининговых кампаний и изучению взаимосвязи «структура — активность» (SAR).
- Фундаментальная биология: Облегчает проверку гипотез, позволяя синтезировать замещенные индолы для исследований взаимодействия с мишенями.
- Скрининг: Позволяет получать кристаллические твердые вещества, подходящие для приготовления растворов в DMSO или водных буферах для высокопроизводительного скрининга.
- Аналитика: Обеспечивает получение соединений, охарактеризованных методами ЯМР и масс-спектрометрии, что гарантирует идентичность и чистоту для последующего профилирования.
- Трансляционные исследования: Обеспечивают преемственность от поиска хитов к оптимизации лидов, предоставляя стабильные скаффолды для оптимизации и доклинической оценки.
- Корпоративное повторное использование: Представляет собой модульную платформу без использования катализаторов, применимую в различных терапевтических программах на основе индола.
Операционное и корпоративное воздействие
- Научная ценность: повышает достоверность валидации мишени за счет исключения нестабильности скаффолда как вмешивающегося фактора.
- Операционная ценность: сокращает расход растворителей и количество этапов очистки благодаря прямому осаждению и фильтрации продукта.
- Стратегическая ценность: снижает стоимость материалов и время цикла синтеза библиотек, повышая эффективность использования капитала на ранних этапах поиска.
- Влияние на портфель: позволяет осуществлять приоритезацию производных индола с учетом рисков на основе надежного и масштабируемого доступа к стабильным аналогам.
Особенности реализации
- Требуется опыт работы с реагентами, чувствительными к воздуху и влаге, в инертной атмосфере.
- Необходим контроль температуры при добавлении окислителей (реагент Джонса, пероксомоносульфат калия) и использование термореакторов для проведения циклоприсоединения.
- Требуется аналитическая инфраструктура (ЯМР, МС) для подтверждения структуры промежуточных соединений и конечных продуктов.
- При замене компонентов алкинона или нитрозоарена необходимо учитывать особенности адаптации метода для сохранения региоселективности.
- Практические ограничения включают необходимость тщательного гашения избытка окислителей и безопасную утилизацию отходов, содержащих хром.
![Твердофазный синтез [4.4] Оксимы Spirocyclic](/_next/image?url=https%3A%2F%2Fcloudfront.jove.com%2FCDNSource%2Fteasers%2F58508.jpg%3Fv%3D2026-08-11T08%253A27%253A20.274Z&w=384&q=75)
