Микроволновая помощь Прямая Heteroarylation кетонов использованиеперехода металлический катализ
16 февраля 2020 г.
Соединения гетехорил являются важными молекулами, используемыми в органическом синтезе, лекарственной и биологической химии. СВЧ-помощь гетехеротилирования с использованием палладия катализ обеспечивает быстрый и эффективный метод, чтобы прикрепить гетехориловый moieties непосредственно к кетон субстратов.
Этот протокол использует микроволновое облучение и катализатор палладия, чтобы прикрепить фрагмент гетероария непосредственно на альфа-углерод кетона. Основным преимуществом этой техники является быстрое строительство гетероарингового соединения для скрининга лекарственной химии, для катализаторного развития, а также для открытия тандемной органической реакции. Долгосрочные последствия наших исследований является синтез эффективного ингибитора ароматазы, которые будут использоваться в качестве потенциального лечения гормональных рецепторов положительного рака молочной железы.
Ошибки, скорее всего, из разливов при использовании перчаточного ящика, так что наш совет, чтобы не то время, как реакция не требует быстрого темпа, чтобы быть успешным. Транспорт необходимых реагентов и принадлежностей в бардачок. Внутри сидящего перчаточного ящика, весят 115 миллиграммов терта-бутоксида натрия непосредственно в четырехми миллилитров микроволновой реакции флакона.
Используйте стеклянную пипетку, чтобы добавить один миллилитр дегазазола в микроволновую реакцию флакона. Взвесь девять миллиграммов XPhos Palladacycle Поколения 4 Катализатор и добавить его в микроволновой флакон. Опустите шпатель в раствор во флакон и вихрь, чтобы обеспечить полную передачу катализатора.
Затем используйте подходящий микролитерный шприц, чтобы добавить 64,4 микролитров ацетофенона в микроволновый флакон. Взвесь 103 миллиграмма 3-иодопиридин и добавьте его в микроволновый флакон. Затем добавьте еще один миллилитр дегазатированного толуола так, чтобы общая реакция смеси составляет около трех миллилитров.
Выстроить печать и крышку тщательно и положить их на микроволновой реакции флакон. Винт туго. Вывими химикаты, припасы и мусор из бардачка.
Возьмите собранный флакон реакции на микроволновый реактор и поместите его на кремниевую карбидовую пластину на роторе. Для нескольких флаконов реакции, пространство их равномерно через четыре кремниевых карбидных пластин на роторе. Установите предел температуры инфракрасного датчика до 113 градусов по Цельсию, что соответствует фактической температуре реакции на уровне 130 градусов по Цельсию.
Программа микроволновой мощности и времени для каждого шага в соответствии с рукописью. Вы запустите реакцию под микроволновым облучением. Запись фактического времени реакции и температуры.
После того, как флакон микроволновой реакции остынет до температуры окружающей среды, перенесите реакционную смесь в сепаральную воронку и смойте минимальным количеством этилового ацетата в воронку. Добавьте два миллилитров насыщенного хлорида аммония и десять миллилитров этилового ацетата в сепараторную воронку и встряхните, чтобы перемешать. Поместите сепараторную воронку на стойку, чтобы поселиться в течение пяти минут.
Откройте клапан для слива осушения аквеального слоя, затем разделите верхний органический слой и сохраните его в чистом сухом стакане. Повторите экстракции, добавив десять миллилитров этилового ацетата еще два раза, и объединить органические слои. После высыхания и роторного испарения замыкают форму, цвет и массу сырого продукта.
Проинкуйте конечный продукт с помощью автоматизированной флэш-хроматографии. Во-первых, растворить сырой продукт в один-два миллилитров ацетона в колбе круглого дна, а затем добавление 1,5 грамма кремнезема гель, чтобы сделать суспензию. Выполните роторное испарение в течение примерно пяти минут, удаляя ацетон очень тщательно, так что продукт загружается на кремнезем гель.
Перенесите полученный кремнезем гель на пустую флэш-хроматографию, загружая картридж. Соберите погрузочный картридж, расфасованные колонки, стойку пробирки и линии растворителя для автоматизированной системы MPLC. Настройка градиента растворителя и других параметров для системы MPLC и запуск флэш-хроматографии.
Объедините желаемые фракции MPLC в колбу с круглым дном и испарите растворитель на роторном аппарате испарения для сбора чистого продукта. Высушите очищенный продукт в условиях высокого вакуума в течение по крайней мере одного часа, чтобы удалить остаточный растворитель. Затем взвеси от пяти до 10 миллиграммов конечного очищенного продукта.
Растворите его 0,75 миллилитров дейтетерированного хлороформа или другого соответствующего дейтетерированного растворителя. И возьмите протонный спектр ЯМР. Используя этот эффективный микроволновый протокол, была выполнена прямая альфа-углеродная гетероарингирование кетонов.
Например, соединение 1A было синтезировано и изолировано как бледно-желтое соединение. Здесь показаны его протонные и углеродные спектры ЯМР-13. Наличие двухпротонного синглетного сигнала в дельте 4,26 промилле в протонном спектре подтвердило успешное соединение углерод-углерода между кетоном и галидом гетероария.
Очистка на основе этилового ацетата и системы растворителей гексан позволила очень хорошо изоляцию соединений одним азотом. Когда этот метод был использован для соединений с двумя или более атомами азота, метанол и метилен хлорид растворителя система должна быть использована, чтобы получить более быстрое элюция. Самое главное помнить, чтобы обеспечить точную и полную передачу всех реагентов, особенно катализатора.
Этот метод позволяет исследователям выполнять параллельный синтез для открытия фармацевтических реагентов и развивать домино подход для естественного синтеза продукта.
Просмотрите полный транскрипт и получите доступ к тысячам научных видео
Обзор
В данном протоколе используется микроволновое облучение и палладиевый катализатор для эффективного прямого присоединения гетероарильного фрагмента к альфа-углероду кетона. Этот метод является преимущественным для быстрого синтеза, особенно в задачах медицинской химии.
Основные компоненты исследования
Область науки
- Органический синтез
- Медицинская химия
- Биологическая химия
Теоретическое обоснование
- Гетероарильные соединения имеют большое значение в различных областях химического применения.
- Методы с использованием микроволнового излучения повышают эффективность реакций.
- Палладиевый катализ является ключевым методом в органическом синтезе.
- Целью исследования является разработка эффективных методов лечения гормон-рецептор-положительного рака молочной железы.
Цель исследования
- Создать экспресс-метод синтеза гетероарильных соединений.
- Облегчить проведение скрининга в области медицинской химии.
- Изучить новые возможности для открытия органических реакций.
Используемые методы
- Микроволновое облучение для ускорения реакции.
- Гетероарилирование, катализируемое палладием.
- Использование трет-бутоксида натрия в качестве основания.
- Контролируемая среда внутри перчаточного бокса для предотвращения загрязнения.
Основные результаты
- Успешное присоединение гетероарильных фрагментов к кетонам.
- Продемонстрировано быстрое получение гетероарильных соединений.
- Получены данные для дальнейших исследований ингибиторов ароматазы.
- Подчеркнута важность осторожного обращения с реагентами в перчаточном боксе.
Выводы
- Метод с использованием микроволнового излучения эффективен для гетероарилирования.
- Данная методика имеет потенциал применения в разработке лекарственных препаратов.
- Будущие исследования могут привести к созданию эффективных методов лечения рака молочной железы.
Часто задаваемые вопросы
Практическая значимость для отрасли
Данный метод прямого гетероарилирования с использованием микроволнового излучения позволяет быстро синтезировать гетероарилкетоны, устраняя основное препятствие в медицинской химии при создании разнообразных библиотек малых молекул. Благодаря исключению этапов подготовки промежуточных соединений и использованию микроволнового ускорения данный протокол способствует более быстрому переходу от поиска хитов к оптимизации лидов на ранних стадиях разработки лекарств. Его применение в создании ингибиторов ароматазы подчеркивает значимость метода для терапии гормонрецептор-положительного рака молочной железы, что соответствует приоритетам в области онкологических разработок.
Стратегическое применение в биофармацевтических исследованиях и разработках
Первичный поиск и валидация мишени
- Научная ценность: Обеспечивает возможность быстрого синтеза кетонов, содержащих гетероарильные группы, для скрининга в отношении биологических мишеней, таких как ароматаза.
- Практическая ценность: Сокращает время синтеза с нескольких часов до нескольких минут при микроволновом облучении, что повышает производительность при параллельном получении соединений.
Скрининг и разработка анализа
- Научная ценность: позволяет получать структурно разнообразные гетероарилкетоны, подходящие для исследования SAR в рамках изучения взаимодействий лиганд-рецептор.
- Практическая ценность: обеспечивает получение чистых, охарактеризованных продуктов с помощью автоматизированной флэш-хроматографии, что гарантирует стабильность исходных материалов для биохимических анализов.
Трансляционные и доклинические исследования
- Научная ценность: Обеспечивает синтез потенциальных ингибиторов ароматазы, что позволяет проводить доклиническую оценку кандидатов для эндокринной терапии.
- Практическая ценность: Используются более экологичные условия (промежуточные стадии без растворителей, сокращение объема отходов), что соответствует целям устойчивой химии процессов.
Интеграция в конвейер и рабочий процесс
Данный метод интегрируется в рабочие процессы раннего поиска, обеспечивая быстрый синтез библиотек для исследований взаимодействия с мишенью и идентификации перспективных соединений, что обладает трансляционным потенциалом для доклинических программ в области онкологии.
- Биология открытий: Синтез гетероарилкетонов для исследования связывания с мишенью и функциональной модуляции при снижении рисков в разработке путей.
- Скрининг: Получение воспроизводимых чистых соединений для высокопроизводительного или направленного скрининга в рамках кампаний по медицинской химии.
- Аналитика: Использование 1H ЯМР, 13C ЯМР и HRMS для подтверждения структуры, что обеспечивает достоверность данных для принятия последующих решений.
- Трансляционные исследования: Связь с разработкой ингибиторов ароматазы, обеспечивающая преемственность от хита до доклинического кандидата.
- Корпоративное повторное использование: Платформа на основе микроволнового синтеза с палладиевым катализатором может быть адаптирована для различных гетероарильных субстратов, что позволяет использовать ее в нескольких проектах по медицинской химии.
Операционное и корпоративное воздействие
- Научная ценность: Повышает точность прогнозирования SAR за счет обеспечения быстрого доступа к разнообразным гетероарильным каркасам.
- Операционная ценность: Повышает эффективность работы лаборатории за счет сокращения времени реакции и упрощения очистки без использования промежуточных силильных еноловых эфиров.
- Стратегическая ценность: Ускоряет идентификацию хитов, повышая эффективность использования капитала на ранних этапах разработки лекарственных средств.
- Влияние на портфель: Обеспечивает приоритизацию хемотипов с учетом рисков и улучшенного потенциала взаимодействия с мишенью.
Особенности реализации
- Требуется опыт работы с микроволновым реактором и навыки подготовки реакций с палладиевым катализом.
- Необходим доступ к герметичным флаконам для микроволнового синтеза, инертной атмосфере (перчаточный бокс или линия Шленка) и автоматизированным системам флэш-хроматографии.
- Требуется стандартизация переноса реагентов и обращения с катализатором для обеспечения воспроизводимости результатов разными пользователями.
- Для полярных гетероарильных субстратов необходимо адаптировать системы растворителей (например, метанол/дихлорметан) для сохранения эффективности очистки.
- Ограничено чувствительностью субстратов к высоким температурам и давлению; для термолабильных соединений могут потребоваться альтернативные методы активации.
