Разработка гетерогенных энантиоселективных катализаторов с использованием хиральных металлоорганических рамок (MOF)
17 января 2020 г.
Здесь мы представляем протокол для активной проверки участка металлоорганических катализаторов каркаса путем сравнения стойхиометрических и каталитических реакций карбонила-ene, чтобы выяснить, происходит ли реакция на внутренней или внешней поверхности металлоорганических рамок.
Наша идея проверки сайта реакции катализатора на основе MOF дает достоверные данные о том, происходит ли реакция на внутренней или внешней поверхности MOFs. Эти методы могут быть использованы для оценки реакции сайтов, которые могут иметь решающее значение в разработке MOF основе катализатора. Исследования разработки катализатора на основе MOF могут использовать эти методы для достижения объективной перспективы характеристики катализатора.
Визуальная демонстрация этих методов имеет важное значение, поскольку методы трудно запустить через текстовую инструкцию в одиночку. Демонстрация процедуры будет Jeehwan Хан, аспирант из моей исследовательской группы. Для синтеза KUMOF-1 небольшого размера растворяют 0,2 миллиграмма медной (II) селитры, 0,24 миллиграмма дикарбоксийного кислотного лиганда в четырех миллилитров ДЕФ при метаноле.
Cap реакционной ячейки с крышкой PTFE и поместите клетку в микроволновом реакторе на 65 градусов по Цельсию, 100 фунтов на квадратный дюйм и 50 Вт в течение 20 минут. В конце реакции взбейте слегка небольшим шпателем, чтобы плавать полученные синие кубические кристаллы и декант кристаллов на фильтровальную бумагу. И мыть кристаллы три раза с тремя миллилитров горячей DEF за стирку следуют три моет с тремя миллилитров ангидроуса DCM за стирку перед передачей кристаллов в свежий ангидроус DCM для хранения.
Для синтеза KUMOF-1 среднего размера растворите 7,2 миллиграмма медной селитры в 1,5 миллилитров метанола и девять миллиграммов дикарбоксиновой кислотной лиганды в 1,5 миллилитров DEF. Объедините два раствора в четырехмиллилитровом флаконе и покройте флакон лентой PTFE. Проколите ленту иглой и поместите флакон из четырех миллилитров в флакон на 20 миллилитров.
Добавьте один миллилитр DMA в пространство между малыми и большими флаконами. Крышка большой флакон плотно в течение 24 часов инкубации в духовке 65 градусов по Цельсию. На следующий день взбейте раствор флакона формулы с небольшим шпателем, чтобы плавать в результате синий кубических кристаллов и декант кристаллов на кусок фильтровальной бумаги.
Вымойте три кристалла три раза с тремя миллилитров свежего горячего DEF и метанола, как попродемонстрировано перед хранением кристаллов в три миллилитров свежего DCM. Для приготовления кристалла цинка/KUMOF-1 добавьте 680 микролитров диметилового цинка в 180 миллиграммов суспензии KUMOF-1 в двух миллилитров DCM при температуре минус 78 градусов по Цельсию. Встряхните смесь при такой температуре при 180 вращениях в минуту в течение трех часов.
В конце инкубации декант супернатант и мыть полученный продукт с тремя миллилитров холодного DCM несколько раз для полного удаления любого неотредактированных диметил цинка. И следуйте протоколу подготовки кристаллов KUMOF-1, как это было продемонстрировано для получения малых, средних и крупноразмерных кристаллов цинка/KUMOF-1. Для синтеза титана/КУМОФ-1 кристаллы добавляют 59 микролитров титанового изопропоксида в 24 миллиграмма суспензии KUMOF-1 в двух миллилитров DCM.
Встряхните смесь в течение пяти часов при 180 вращениях в минуту при комнатной температуре. В конце инкубации, декант супернатант, мыть полученный продукт с тремя миллилитров холодного DCM несколько раз для полного удаления любого остаточного изопропоксида титана. И следуйте протоколу подготовки кристаллов KUMOF-1, как это было продемонстрировано для получения малых, средних и крупноразмерных кристаллов титана/KUMOF-1.
Для неоднородной стоихиометрической карбонил-энной реакции цинка/KUMOF-1 добавьте субстратный раствор в 100 микролитров DCM к 102 миллиграммовой суспензии цинка/KUMOF-1 в двух миллилитров DCM при температуре минус 78 градусов по Цельсию. Поместите реакционной смеси в криогенной охлаждающей ванне в течение трех с половиной часов со тряской. В конце инкубации, утолить реакцию с тремя миллилитров aqueous 6 Нормальный раствор соляной кислоты и фильтровать резольную смесь через диатомы кремнезема площадку.
Для неоднородной каталитической карбонил-энной реакции титановой/KUMOF-1 добавьте субстратный раствор в 100 микролитров DCM в 12 миллиграммов подвески титана/KUMOF-1, в двух миллилитров DCM при нулевом градусе Цельсия. Встряхните раствор в течение 36 часов при такой температуре при 180 вращениях в минуту. В конце инкубации собрать супернатант и мыть резные кристаллы три раза с тремя миллилитров свежего DCM за стирку.
Энантиоселективная реакция карбонил-эне с использованием цинкового реагента стоихиометрическая из-за разницы в связывающих сродствах групп алкокси карбонила к металлу. Результаты неоднородной энантиоэлектрической карбонил-эне реакции субстратов цинком/КУМОФ-1 показали, что самый маленький субстрат может рассеиваться внутри кристалла и преобразовываться в продукт в высокоурожайном доказательстве того, что все реакционной площадки металлических органических каркасов имеются. Урожайность и энантиометрический избыток уменьшились по мере увеличения размера субстрата, что свидетельствует о том, что более крупные субстраты не могут получить доступ к местам реакции внутри металлического органического каркасного кристалла.
Самый большой субстрат не претерпевает реакцию в этой системе по возможности потому что канал реакции был прегражен соответствующими продуктами реакции. Если размер субстрата слишком велик, то участок реакции поверхности делает первый контакт и непосредственно блокирует вход в канал, что делает невозможным проникновение других субстратов. Когда размер субстрата достаточно мал по сравнению с размером пустоты, дополнительные субстраты могут проникать в кристалл.
В отличие от цинковой опосредованой системы, титановая катализированная система предоставляет более подробную информацию о событиях, происходящих на каталитических участках реакции без какой-либо дискриминации по размеру субстрата. Действительно, большинство реакций происходит на поверхности или под поверхностью, и продукты были немедленно удалены в раствор. Тщательное следование шагам процедур реакции карбонил-эне, как попродемонстрировано, важно для получения надежных экспериментальных результатов.
Двухкороновая микроскопия измерений обеспечит дополнительные данные для фактического места реакции различных видов MOF основе катализатора. В качестве процедуры проверки для места реакции катализатора MOF необходимо. Наш метод может быть использован в качестве средства для двойной проверки результатов.
Просмотрите полный транскрипт и получите доступ к тысячам научных видео
Обзор
В данной статье представлен протокол валидации активных центров катализаторов на основе металлоорганических каркасных структур (MOF). Сравнивая стехиометрические и каталитические реакции карбонильного ена, исследователи могут определить, протекают ли реакции на внутренней или внешней поверхности MOF.
Основные компоненты исследования
Область науки
- Катализ
- Металлоорганические каркасные структуры
- Валидация активного центра реакции
Теоретическая часть
- Металло-органические каркасы (MOFs) являются перспективными материалами для катализа.
- Понимание природы реакционных центров имеет решающее значение для эффективного проектирования катализаторов.
- Валидация активных центров может улучшить характеристику катализаторов на основе MOF.
- Визуальные демонстрации помогают в понимании сложных процедур.
Цель исследования
- Для валидации активных центров катализаторов на основе MOF.
- Для получения надежных данных о локализации реакций внутри MOF.
- Для обоснования разработки более эффективных катализаторов на основе MOF.
Используемые методы
- Сравнение стехиометрической и каталитической реакций карбонильного енания.
- Оценка активных центров реакции на MOF.
- Визуальная демонстрация протокола аспирантом.
- Синтез KUMOF-1 малого размера для экспериментальной проверки.
Основные результаты
- Данные методы позволяют получить представление об активных центрах металл-органических каркасов (MOF).
- Результаты указывают на то, происходят ли реакции на внутренних или внешних поверхностях.
- Визуальные демонстрации способствуют лучшему пониманию используемых методик.
- Полученные данные подтверждают характеристики катализаторов на основе MOF.
Выводы
- Валидация активных центров имеет важное значение для разработки катализаторов на основе MOF.
- Достоверные данные могут стать основой для будущих стратегий проектирования катализаторов.
- Визуальные пособия крайне важны для выполнения сложных экспериментальных протоколов.
Часто задаваемые вопросы
Практическая значимость для отрасли
Валидация мест протекания реакции в катализаторах на основе металл-органических каркасов (MOF) имеет критическое значение для энантиоселективного катализа в фармацевтическом синтезе, где доступ субстрата к хиральному окружению напрямую влияет на выход и стереоселективность. Данный метод позволяет снизить механистические риски путем разграничения путей реакции, протекающих на поверхности и внутри пор, что дает информацию для проектирования катализаторов при валидации мишеней и идентификации ведущих соединений. Устанавливая, участвует ли в реакции весь кристалл MOF или только его поверхность, отделы исследований и разработок (R&D) получают прогностическую уверенность в эффективности катализа для субстратов различных размеров, что способствует принятию решений на ранних этапах поиска.
Стратегическое применение в биофармацевтических исследованиях и разработках
Ранний поиск и валидация мишени
- Научная ценность: Проверка терапевтических гипотез путем выяснения того, происходит ли хиральная индукция внутри пор MOF или на внешних поверхностях, что позволяет напрямую связать структуру катализатора с энантиоселективными результатами.
- Практическая ценность: Снижение биологических рисков с помощью анализов по дискриминации размера субстрата, которые подтверждают гомогенность хиральной среды в местах протекания реакции.
- Прогностическая ценность: Оптимизация портфеля исследований путем выявления катализаторов на основе MOF, в которых доступность внутренних пор коррелирует с высоким выходом и энантиомерным избытком для малых субстратов.
Скрининг и разработка анализа
- Научная ценность: Подготовка валидированных биологических систем путем подтверждения локализации активного центра реакции, что обеспечивает готовность анализа для последующего скрининга карбонил-еновой реакции.
- Практическая ценность: Решение вопроса стандартизации анализа с помощью воспроизводимых протоколов сравнения стехиометрических (на основе Zn) и каталитических (на основе Ti) систем при заданных условиях среды.
- Масштабируемость: Демонстрация возможности повторного использования платформы путем синтеза кристаллов KUMOF-1 с контролируемым размером частиц для обеспечения согласованной оценки хиральной среды.
Трансляционные и доклинические исследования
- Трансляционная непрерывность: связывает этап открытия с доклинической валидацией, демонстрируя, что участие внутренних пор обеспечивает хиральный контроль в стехиометрических реакциях, что является ключевым аспектом для систем, имеющих значение для патологий.
- Снижение рисков при продвижении: фокусируется на механистическом снижении рисков в случаях, когда реакционная способность только поверхности ограничивает проникновение субстрата, что позволяет принимать решения о целесообразности дальнейших действий на основе соответствия размеров субстрата и катализатора.
Интеграция конвейера и рабочего процесса
Данный метод занимает определенное место в цикле разработки лекарственных средств — от валидации мишени до идентификации ведущих соединений, при этом понимание доступности активного центра реакции служит основой для разработки гетерогенных энантиоселективных катализаторов для доклинических исследований.
- Фундаментальная биология: способствует проверке гипотез, выявляя, происходит ли реакция на поверхности катализатора или внутри пор, что позволяет уточнить взаимосвязь между структурой и функцией в системах на основе MOF.
- Скрининг: характеризует готовность анализа путем количественного сравнения скоростей реакции для субстратов различных размеров в карбонильных ено-реакциях с участием Zn и Ti.
- Аналитика: подчеркивает определение выхода продукта и энантиомерного избытка как количественных показателей, позволяющих командам коррелировать размер субстрата с доступностью активного центра реакции.
- Трансляционные исследования: обеспечивают преемственность с доклиническими исследованиями, демонстрируя, что участие внутренних пор имеет решающее значение для хирального контроля, что актуально для каталитических путей, ориентированных на биомаркеры.
- Корпоративное повторное использование: представляет метод как многократно используемый инструмент для валидации центров реакции в различных типах MOF, что позволяет сократить объем избыточных работ по характеризации.
Операционное и корпоративное воздействие
- Научная ценность: Повышение прогностической уверенности в валидации мишени за счет механистического понимания гомогенности хиральной среды и пределов диффузии субстрата.
- Практическая ценность: Стандартизация и воспроизводимость благодаря определенным протоколам синтеза и промывки кристаллов KUMOF-1 малого, среднего и большого размеров.
- Стратегическая ценность: Оптимизация принятия решений о целесообразности дальнейшей разработки (go/no-go) путем выявления катализаторов, в которых доступность пор обеспечивает высокий выход и энантиоселективность, что снижает биологические риски на поздних этапах.
- Влияние на портфель проектов: Приоритизация с учетом рисков на основе того, подтверждает ли валидация активного центра реакции участие внутренних пор в хиральной индукции.
Особенности реализации
- Необходимые научные компетенции в области синтеза MOF, координации хиральных лигандов и методов работы с веществами, чувствительными к воздействию воздуха, для металляции Zn/Ti в условиях криогенных температур.
- Потребности в приборном и аналитическом обеспечении включают микроволновые реакторы, криогенные бани, установки для фильтрации, а также хиральную ВЭЖХ или поляриметрию для измерения энантиомерного избытка.
- Требования по межгрупповой стандартизации предполагают согласование контроля размера частиц, последовательности промывки растворителями и процедур гашения реакции между группами медицинской химии и катализа.
- Вопросы адаптации для различных модельных систем включают оценку того, применим ли протокол реакции карбонил-ен к другим энантиоселективным превращениям, имеющим значение для синтеза фармацевтических промежуточных соединений.
- Практические ограничения, подтвержденные исходными материалами: размер субстрата, превышающий размеры пор, блокирует реакционные каналы, препятствуя внутреннему доступу и ограничивая применимость метода для объемных субстратов в стехиометрических системах.
