Получение смежных бизазиридинов для региоселективных реакций открытия кольца
28 июля 2022 г.
Смежные бисазиридины, содержащие неактивированные и активированные азиридины, синтезировали асимметричными органокаталитическими азиридинами и затем подвергали хемоселективным реакциям открытия кольца в кислых или основных условиях. Неактивированное кольцо азиридина открывается с меньшим количеством реакционноспособных нуклеофилов в кислых условиях, тогда как активированное азиридиновое кольцо открывается с большим количеством реакционноспособных нуклеофилов в основных условиях.
Значение нашего протокола заключается в рациональном проектировании смежного бисазиридина, содержащего как активированные, так и неактивированные азиридины, и подвергаете его региоселективным реакциям открытия кольца с различными нуклеофилами. Преимущество этого метода заключается в том, что он позволяет синтезировать богатые азотом молекулы с использованием инструментов прогнозного моделирования для селективных кольцевых отверстий. Настоящий протокол может быть использован для разработки практических методов синтеза обогащенных азотом биологически активных соединений и природных продуктов.
Для начала высушите пламя 50-миллилитровую колбу с круглым дном с мешалкой и перегородкой в вакуумных условиях. После охлаждения до комнатной температуры заполните газом аргоном. Затем добавьте в колбу безводный метанол и альдегид и перемешайте раствор в течение минуты.
Далее в перемешиваемый раствор добавляют боргидрид натрия и перемешивают реакционную смесь при нуле градусов Цельсия в течение одного часа. Контролируют ход реакции с помощью TLC, используя этилацетат и гексаны в качестве элюента. Через час закаляют реакционную смесь дистиллированной водой, а экстрагируют этилацетатом в сепараторную воронку.
Высушите комбинированный органический слой над безводным сульфатом натрия, процедите и сконцентрируйте в вакууме. Очистите сырой остаток с помощью силикагелевой флэш-хроматографии с этилацетатом и гексанами в качестве элюента, чтобы выделить чистые продукты в виде желтой жидкости. После этого подтвердите продукт с помощью ЯМР и поляриметрических измерений.
Сначала высушите пятимиллилитровую колбу с круглым дном с мешалкой и перегородкой в вакуумных условиях. Затем охладите его до комнатной температуры, заполнив газом аргоном. Далее добавляют в колбу ранее синтезированный бисазиридин и уксусную кислоту.
Перемешайте смесь при комнатной температуре в течение пяти часов и контролируйте ход реакции методом TLC, используя этилацетат и гексаны в качестве элюента. Через пять часов удалите уксусную кислоту в вакууме и очистите сырой остаток с помощью силикагелевой флэш-хроматографии с этилацетатом и гексанами в качестве элюента, чтобы выделить чистый продукт в виде желтой жидкости. Подтвердите продукт с помощью ЯМР и поляриметрических измерений.
Протонный спектр ЯМР выявил пик в 1,42 ppm, соответствующий спиртовому водороду в этиловом спирте, прилегающем к азиридину, что указывает на восстановление альдегида в этиловый спирт. Более того, пики в 4,00 и 3,54 ppm представляют собой метиленовый водород в этиловом спирте. Пик, наблюдаемый при 2,13 ppm, соответствует метилводородам ацетата, тогда как пики при 4,43 и 4,15 ppm соответствуют метиленовым водородам, прилегающим к ацетату, образующемуся после реакции открытия кольца азиридина.
Восстановление с участием NaBH4 оказалось экзотермическим и, таким образом, поддерживало температуру реакции на нулевом градусе Цельсия. Также требуется уход во время гашения NaBH4 H2O. Мы считаем, что этот метод будет стимулировать дальнейшие исследования в направлении разработки практических методов построения обогащенных азотом сложных молекул, обладающих биологической активностью.
Просмотрите полный транскрипт и получите доступ к тысячам научных видео
Обзор
В данной работе представлен протокол рационального дизайна соседних бисазиридинов, включающий как активированные, так и неактивированные азиридины. Основное внимание уделено региоселективным реакциям раскрытия цикла с различными нуклеофилами, что расширяет возможности синтеза соединений, богатых азотом.
Основные компоненты исследования
Область науки
- Синтетическая химия
- Органокатализ
- Органический синтез
Теоретическая справка
- Сопряженные бизазиридины представляют ценность в органическом синтезе.
- Азиридины могут быть активированными или неактивированными, что влияет на их реакционную способность.
- Региоселективные реакции имеют решающее значение для синтеза сложных молекул.
- Данное исследование направлено на совершенствование методов синтеза обогащенных азотом биологически активных соединений.
Цель исследования
- Разработать протокол синтеза непрерывных бизазиридинов.
- Изучить хемоселективное раскрытие цикла азиридинов.
- Использовать прогностическое моделирование для селективного раскрытия циклов.
Используемые методы
- Асимметричное органокаталитическое азиридинирование.
- Хемоселективные реакции раскрытия цикла в кислых и щелочных условиях.
- Использование различных нуклеофилов для обеспечения региоселективности.
- Применение инструментов прогностического моделирования.
Основные результаты
- Успешный синтез соседних бизазиридинов.
- Продемонстрирована различная реакционная способность активированных и неактивированных азиридинов.
- Эффективное использование нуклеофилов при различных условиях.
- Потенциал для синтеза обогащенных азотом биоактивных соединений.
Выводы
- Данный протокол позволяет оптимизировать синтез молекул, богатых азотом.
- Региоселективное раскрытие цикла может быть достигнуто с помощью прогностического моделирования.
- Этот метод имеет важное значение для разработки природных соединений.
Часто задаваемые вопросы
Практическая значимость для отрасли
Эффективный синтез соседних бизазиридинов с различными N-заместителями позволяет проводить региоселективные реакции раскрытия цикла, расширяя доступ к азотсодержащим каркасам для медицинской химии. Данный протокол поддерживает прогностическое моделирование селективных превращений, что оказывает прямое влияние на дизайн соединений на ранних стадиях и стратегии функционализации. Этот подход увеличивает разнообразие портфеля соединений, облегчая создание сложных биоактивных молекулярных структур, востребованных при поиске новых лекарственных средств.
Стратегическое применение в биофармацевтических исследованиях и разработках
Ранний поиск и валидация мишеней
- Обеспечивает рациональный дизайн азотсодержащих молекул для изучения мишеней.
- Способствует снижению механистических рисков за счет региоселективной функционализации азиридиновых фрагментов.
- Повышает предсказательную уверенность при выборе путей синтеза для лид-подобных скаффолдов.
Скрининг и разработка анализа
- Обеспечивает доступ к структурно разнообразным функционализированным соединениям для скрининговых библиотек.
- Позволяет получать воспроизводимые региоселективные продукты раскрытия цикла, пригодные для последующих анализов.
- Способствует стандартизации синтетических промежуточных соединений для достоверной оценки соединений.
Трансляционные и доклинические исследования
- Обеспечивает синтез многозамещенных хиральных пирролидинов с потенциальной биологической активностью.
- Отвечает потребности в азотсодержащих скаффолдах для оптимизации кандидатов на доклиническом этапе.
- Обеспечивает преемственность между синтетическим поиском и трансляционной разработкой соединений.
Интеграция конвейеров и рабочих процессов
Данный протокол интегрируется в этапы раннего поиска и идентификации соединений-лидеров, предоставляя платформу для создания и модификации азотсодержащих каркасов с региоселективной точностью.
- Биология открытий: способствует проверке гипотез, обеспечивая доступ к различным функционализированным азиридинам для исследования метаболических путей.
- Скрининг: позволяет получать воспроизводимые региоселективные продукты для включения в коллекции для скрининга.
- Аналитика: предоставляет количественные данные ЯМР и поляриметрии для подтверждения идентичности и чистоты продукта.
- Трансляционные исследования: поддерживает синтез сложных молекул, имеющих значение для доклинических исследований.
- Корпоративное повторное использование: создает многократно используемую синтетическую платформу для генерации соединений, обогащенных азотом, в рамках различных программ.
Операционное и корпоративное воздействие
- Научная ценность: Повышает точность прогнозирования и снижает механистическую неопределенность при синтезе азотсодержащих каркасов.
- Практическая ценность: Стандартизирует рабочие процессы региоселективного раскрытия цикла для обеспечения воспроизводимости и масштабируемости.
- Стратегическая ценность: Обеспечивает возможность принятия обоснованных решений о целесообразности дальнейших разработок за счет расширения доступного химического пространства.
- Влияние на портфель: Способствует приоритизации новых функционализированных каркасов для дальнейшего продвижения с учетом анализа рисков.
Особенности реализации
- Требуется опыт в области органокатализа и региоселективного синтеза.
- Необходим доступ к оборудованию для ЯМР, поляриметрии и хроматографии для подтверждения структуры продукта.
- Требуется тщательный контроль температуры и реагентов при проведении экзотермических стадий восстановления.
- Стандартизация между группами имеет решающее значение для обеспечения воспроизводимости в многоцентровых средах НИОКР.
- Может потребоваться адаптация метода для различных классов нуклеофилов или азиридин-субстратов.
![Твердофазный синтез [4.4] Оксимы Spirocyclic](/_next/image?url=https%3A%2F%2Fcloudfront.jove.com%2FCDNSource%2Fteasers%2F58508.jpg%3Fv%3D2026-08-11T08%253A27%253A20.274Z&w=384&q=75)
