Хроническое констрикционное повреждение дистального инфраорбитального нерва (DIoN-CCI) у мышей для изучения нейропатической боли тройничного нерва
8 марта 2024 г.
Хроническое сужительное повреждение дистального инфраорбитального нерва у мышей вызывает изменения спонтанного поведения (повышенная активность по уходу за лицом) и ноцифенсивного поведения в ответ на тактильную стимуляцию (гиперреактивность на стимуляцию волос фон Фрея), которые являются признаками продолжающейся боли и аллодинии, и служит моделью нейропатической боли тройничного нерва.
Общая цель этой процедуры заключается в проведении повреждения инфраорбитального нерва у мышей для изучения развития нейропатической боли в тройничном нерве и тестирования новых стратегий лечения. Поведение изолированного фазового груминга после перевязки инфраорбитального нерва является одной из немногих животных моделей, изучающих спонтанную нейропатическую боль. Но его применение долгое время затруднялось сложностью выполнения перевязки инфраорбитального нерва.
По сравнению с тестированием боли, основанным на сенсорных рефлексах, например, из-за истирания или абстиненции от тепловой или холодной стимуляции, измерению спонтанной или продолжающейся боли не уделялось достаточного внимания, учитывая, что это важный клинический симптом, влияющий на качество жизни. Дистальный доступ к подглазничному нерву имеет преимущество в том, что он является менее трудоемкой хирургически процедурой, чем интраорбитальный доступ. Он является малоинвазивным, и может быть выполнен без использования стереотаксической рамы.
Обзор
В данном исследовании изучаются эффекты хронического компрессионного повреждения дистального подглазничного нерва у мышей как модели тригеминальной нейропатической боли. Эта модель позволяет исследователям изучать спонтанные поведенческие изменения и ноцицептивные реакции, подчеркивая нюансы постоянной боли и аллодинии.
Основные компоненты исследования
Область науки
- Нейробиология
- Модели нейропатической боли
- Поведенческий анализ у мышей
Теоретические основы
- Тригеминальная нейропатическая боль представляет собой серьезную клиническую проблему, влияющую на качество жизни.
- Сравнительные исследования обычно сосредоточены на тестировании боли на основе сенсорных рефлексов, при этом часто игнорируется поведение, характерное для постоянной боли.
- Подход с воздействием на дистальный инфраорбитальный нерв является менее инвазивным и обладает потенциалом для более широкого применения в исследованиях боли.
- Понимание спонтанных нейропатических болевых реакций имеет решающее значение для разработки эффективных стратегий лечения.
Цель исследования
- Выполнить повреждение подглазничного нерва для изучения развития тригеминальной нейропатической боли.
- Расширить понимание механизмов спонтанной и постоянной боли на животных моделях.
- Исследовать потенциальные новые стратегии лечения нейропатических болевых состояний.
Используемые методы
- Метод предполагает использование хирургической модели, при которой у мышей перевязывают дистальную часть подглазничного нерва.
- В исследовании оценивают спонтанное поведение по уходу за мордой и реакции на стимуляцию волосками фон Фрея после повреждения нерва.
- Наблюдения проводятся в течение шести недель после операции для фиксации изменений в поведении.
- Записи поведения анализируются для количественной оценки эпизодов ухода за мордой и механической чувствительности.
Основные результаты
- У мышей наблюдалось усиление активности по уходу за мордой и изменение реакций на тактильную стимуляцию, что указывает на постоянную боль и аллодинию.
- Значительные послеоперационные изменения в поведении по уходу за собой достигли пика в первую неделю, но оставались повышенными в течение шести недель.
- Первоначально наблюдалась отсутствие реакции на механическую стимуляцию, которая с течением времени сменилась гиперреактивностью.
Выводы
- Данное исследование позволяет глубже понять поведенческие проявления тригеминальной нейропатической боли у мышей.
- В работе подчеркивается важность оценки спонтанного болевого поведения для понимания механизмов нейропатической боли.
- Полученные результаты могут способствовать разработке новых методов лечения заболеваний, сопровождающихся тригеминальной болью.
Часто задаваемые вопросы
Значимость для профильной промышленности
Мышиная модель DIoN-CCI позволяет проводить надежные исследования механизмов тригеминальной нейропатической боли, что способствует валидации мишеней на ранних этапах и снижению механистических рисков в портфелях исследований боли. Количественные поведенческие показатели данной модели обеспечивают прогностическую уверенность в трансляционной преемственности и служат основой для принятия взвешенных решений по развитию pipeline-проектов в области разработки анальгетиков.
Стратегическое применение в биофармацевтических исследованиях и разработках
Ранние этапы поиска и валидация мишени
- Позволяет исследовать механизмы болевых путей, имеющих значение для тригеминальной нейропатии.
- Обеспечивает функциональную валидацию мишеней с помощью количественных поведенческих конечных точек.
- Способствует снижению механических рисков за счет разграничения фенотипов спонтанной и вызванной боли.
- Обеспечивает прогностическую уверенность при приоритизации мишеней боли в портфелях разработок.
Скрининг и разработка анализа
- Позволяет установить валидированные поведенческие тесты для оценки спонтанной и вызванной боли у мышей.
- Стандартизирует количественные показатели, такие как эпизоды умывания морды и реакция на воздействие волокон фон Фрея.
- Обеспечивает воспроизводимую оценку потенциальных анальгетиков в системе, соответствующей патологии заболевания.
- Поддерживает масштабируемый поведенческий скрининг для оценки соединений.
Трансляционные и доклинические исследования
- Сопоставляет доклинические модели боли с клиническими симптомами спонтанной и механической аллодинии.
- Обеспечивает преемственность от выявления механизмов к доклиническому тестированию эффективности.
- Позволяет осуществлять риск-ориентированное продвижение кандидатов в анальгетики на основе трансляционно значимых конечных точек.
- Способствует согласованию биомаркеров посредством количественно оцениваемых поведенческих изменений.
Интеграция конвейеров и рабочих процессов
Модель DIoN-CCI интегрирована в континуум от этапа поиска до доклинических исследований, связывая механистические исследования с трансляционными исследованиями боли.
- Фундаментальная биология: способствует проверке гипотез и уточнению путей реализации механизмов тригеминальной боли.
- Скрининг: предоставляет стандартизированные, воспроизводимые поведенческие тесты для оценки соединений.
- Аналитика: обеспечивает количественные измерения спонтанного и вызванного болевого поведения для сравнительного анализа.
- Трансляционные исследования: обеспечивает релевантные заболеванию конечные точки для доклинической валидации кандидатов в анальгетики.
- Корпоративное повторное использование: предлагает многократно используемую, адаптируемую платформу для изучения механизмов боли и терапевтических исследований в рамках различных программ.
Операционное и корпоративное воздействие
- Научная ценность: повышает прогностическую достоверность и снижает механистическую неопределенность при валидации мишеней боли.
- Операционная ценность: улучшает стандартизацию, воспроизводимость и масштабируемость поведенческих тестов на боль.
- Стратегическая ценность: оптимизирует процесс принятия решений «go/no-go» и эффективность использования капитала в разработке анальгетиков.
- Влияние на портфель: способствует приоритизации с учетом рисков и продвижению терапевтических средств для лечения боли.
Рекомендации по реализации
- Требуется опыт в области микрохирургических методов и поведенческого фенотипирования.
- Необходим доступ к специализированным фиксирующим устройствам и инфраструктуре для записи поведения.
- Требуется строгая стандартизация оценки и анализа поведения между исследовательскими группами.
- Может потребоваться адаптация метода для различных линий мышей или типов болевых синдромов.
- Поведенческие конечные точки должны интерпретироваться с учетом ограничений конкретной модели.
