Мышиная модель сердечной недостаточности, вызванной гиперлипидемией, с сохраненной фракцией выброса
29 марта 2024 г.
Этот протокол представляет собой подробный подход к воспроизведению мышиной модели гиперлипидемической сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса (HFpEF). Дизайн сочетает в себе введение аденоассоциированного вируса 9-сердечного тропонина Т-липопротеинового рецептора низкой плотности (AAV9-cTnT-LDLR) и полоксамера-407 (P-407).
Наше исследование направлено на изучение сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса, известной как HFpEF, в частности, изучение эффектов липотоксичности. Мы стремимся пролить свет на сложную взаимосвязь между метаболическим синдромом и липотоксичностью в развитии HFpEF и раскрыть основные механизмы, управляющие патофизиологией HFpEF, используя эту экспериментальную мышиную модель. Несмотря на растущую распространенность и ограниченные возможности лечения СНсФВ, ее патофизиологические механизмы, в основном связанные с метаболическим синдромом, остаются плохо изученными.
Эта модель предоставляет уникальную возможность преодолеть этот разрыв и потенциально разработать новые методы лечения СНсФВ. Наиболее важным преимуществом нашей модели является ее способность имитировать значительные нарушения в обращении с липидами, наблюдаемые у пациентов с HFpEF. Эта мышиная модель дает ценную информацию о патофизиологии HFpEF, особенно о сердечном метаболизме.
Наши результаты подчеркивают важность неправильной обработки жирных кислот и холестерина при кардиометаболической HFpEF. Эта модель прекрасно показывает, как недостаток жирных кислот нарушает обмен веществ на разных уровнях. Это предоставляет исследователям потенциальные возможности для обнаружения новых ловушек для пациентов с HFpEF.
Здесь, в лаборатории Шахада, мы сосредоточимся на переводе этой модели на крупных животных. Мы исследуем вопросы, связанные с патогенезом, внезапной смертью и потенциальными терапевтическими вмешательствами, направленными на липотоксичность, воспаление и ремоделирование сердца.
Обзор
В данном протоколе представлен детальный подход к воспроизведению мышиной модели сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса (СНсФВ), индуцированной гиперлипидемией. В исследовании изучаются эффекты липотоксичности и взаимосвязь между метаболическим синдромом и прогрессированием СНсФВ.
Основные компоненты исследования
Область науки
- Сердечно-сосудистые исследования
- Метаболический синдром
- Патофизиология сердечной недостаточности
Теоретическая часть
- Распространенность HFpEF растет, в то время как варианты лечения остаются ограниченными.
- Патофизиологические механизмы, связанные с метаболическим синдромом, изучены недостаточно.
- Данная модель имитирует нарушения липидного обмена, наблюдаемые у пациентов с HFpEF.
- Понимание особенностей метаболизма сердца имеет решающее значение для разработки новых методов терапии.
Цель исследования
- Для выяснения механизмов, лежащих в основе патофизиологии HFpEF.
- Для изучения влияния нарушений метаболизма жирных кислот и холестерина.
- Для создания модели потенциальных терапевтических вмешательств, направленных на борьбу с липотоксичностью.
Используемые методы
- Введение AAV9-cTnT-LDLR и полоксамера-407.
- Индукция гиперлипидемии на мышиных моделях.
- Эхокардиография для оценки функции сердца.
- Методы инъекций вирусных векторов и полоксамера.
Основные результаты
- Наблюдалось увеличение времени внутрижелудочковой релаксации.
- Измененные соотношения скоростей митрального потока, указывающие на сердечную недостаточность.
- Модель эффективно демонстрирует нарушение липидного обмена при СНсСН.
- Выявлены потенциальные пути для разработки новых терапевтических стратегий.
Выводы
- Эта модель дает ценную информацию о механизмах HFpEF.
- Дефицит жирных кислот нарушает метаболизм в сердце.
- Исследования могут привести к созданию более эффективных методов терапии для пациентов с HFpEF.
Часто задаваемые вопросы
Практическая значимость для промышленности
Мышиные модели HFpEF, индуцированные гиперлипидемией, служат трансляционной платформой для изучения метаболических и липотоксических факторов развития диастолической дисфункции. Данная модель позволяет провести механистическую оценку рисков и валидацию мишеней для кардиометаболических путей, вовлеченных в развитие сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса. Ее прогностическая ценность помогает при принятии решений по портфелю препаратов на ранних этапах и при формировании доклинической стратегии исследования сердечных заболеваний, связанных с метаболическим синдромом.
Стратегическое применение в биофармацевтических исследованиях и разработках
Первичный поиск и валидация мишени
- Позволяет исследовать роль липотоксичности и метаболического синдрома как факторов патогенеза HFpEF.
- Обеспечивает функциональную валидацию мишеней для путей липидного обмена и сердечного метаболизма.
- Способствует механистическому снижению рисков путем моделирования релевантных для человека сердечных фенотипов.
- Предоставляет платформу для проверки гипотез о метаболических и воспалительных факторах, способствующих развитию HFpEF.
Скрининг и разработка анализа
- Создает валидированную систему in vivo для количественной оценки сердечной функции и метаболических биомаркеров.
- Обеспечивает воспроизводимое измерение диастолической дисфункции и сохранной фракции выброса с помощью эхокардиографии.
- Позволяет проводить стандартизированную оценку потенциальных методов лечения, направленных на липидный обмен и ремоделирование миокарда.
- Закладывает основу для масштабируемого скрининга соединений в моделях, релевантных данному заболеванию.
Трансляционные и доклинические исследования
- Соответствует конечным точкам, имеющим значение для заболевания, таким как фиброз, ишемия миокарда и внезапная смерть, наблюдаемые у пациентов с HFpEF.
- Обеспечивает непрерывный переход от этапа поиска до доклинической валидации метаболических и воспалительных мишеней.
- Поддерживает продвижение терапевтических кандидатов с учетом рисков для коррекции сердечной дисфункции, вызванной липотоксичностью.
- Способствует согласованию биомаркеров для трансляционных исследований на моделях крупных животных.
Интеграция конвейеров и рабочих процессов
Данная модель HFpEF на мышах интегрирована в континуум от поиска мишеней до доклинических исследований, что позволяет проводить валидацию мишеней, изучение механизмов развития заболевания и разработку трансляционных биомаркеров кардиометаболической сердечной недостаточности.
- Открывающая биология: позволяет проверять гипотезы о нарушениях липидного обмена и метаболическом синдроме при сердечной дисфункции.
- Скрининг: обеспечивает воспроизводимые количественные показатели функции сердца и метаболизма для оценки потенциальных кандидатов.
- Аналитика: позволяет проводить статистическое сравнение диастолической функции, фиброза и метаболических параметров между когортами.
- Трансляционные исследования: позволяют перенести результаты, полученные на мышах, на более крупные животные модели и фенотипы заболеваний человека.
- Корпоративное повторное использование: предоставляет стандартную многократно используемую платформу для изучения кардиометаболических мишеней и сигнальных путей.
Операционное и организационное воздействие
- Научная ценность: Повышает прогностическую уверенность в отношении метаболических мишеней и мишеней липотоксичности при НСпФВ.
- Операционная ценность: Обеспечивает стандартизированную, воспроизводимую оценку кардиальных и метаболических конечных точек in vivo.
- Стратегическая ценность: Служит основой для принятия решений о продолжении или прекращении (go/no-go) кардиометаболических программ и снижает биологические риски на поздних стадиях.
- Влияние на портфель: Позволяет осуществлять приоритизацию терапевтических кандидатов, нацеленных на механизмы НСпФВ, с учетом скорректированных рисков.
Особенности реализации
- Требуется опыт работы в области физиологии сердечно-сосудистой системы мышей и моделирования метаболических заболеваний.
- Необходим доступ к оборудованию для эхокардиографии, телеметрии и биохимического анализа.
- Требуется межкомандная стандартизация протоколов фенотипирования и интерпретации данных.
- Адаптация метода для других линий или видов животных может потребовать оптимизации протокола.
- Ограничения модели включают видоспецифические реакции и сложности переноса результатов на гетерогенность HFpEF у людей.
