Couplage croisé catalysée par du palladium

Organic Chemistry II

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Overview

Source : Vy M. Dong et Faben Cruz, Department of Chemistry, University of California, Irvine, CA

Cette expérience démontrera le concept d’un couplage croisé catalysée par du palladium. La mise en place d’une réaction typique de couplage croisé catalysée par Pd sera illustrée. Les réactions de couplage croisé catalysée par le PD ont eu un effet profond sur les chimistes synthétiques comment créer des molécules. Ces réactions ont permis aux chimistes construire des liens de façons nouvelles et plus efficaces. Ces réactions ont trouvé de nombreuses utilisations dans l’industrie chimique et pharmaceutique fine. Les réactions de couplage croisé catalysée par le PD s’ajoute un autre outil de boîte à outils de la pharmacie pour construire des liaisons carbone-carbone, qui sont au cœur de la chimie organique. La combinaison de l’importance de faire des liaisons carbone-carbone et l’impact de couplage croisé catalysée par le Pd ont entraîné ces réactions faisant l’objet du prix Nobel de chimie 2010. Ei-ichi Negishi, un des lauréats du prix Nobel 2010 en chimie, a expliqué dans sa conférence Nobel que l’un de ses motivations pour développer cette chimie était de développer « largement simple Lego comme méthodes applicables pour accrocher deux différentes groupes organiques ».

Cite this Video

JoVE Science Education Database. Chimie organique II. Couplage croisé catalysée par du palladium. JoVE, Cambridge, MA, (2018).

Principles

Les réactions de couplage croisé catalysée par le PD se composent d’un électrophile (généralement un organohalogénure), un nucléophile (typiquement un composé organométallique ou un alcène) et un catalyseur au palladium. Indépendamment de l’électrophile ou nucléophile utilisé, tous les accouplements croisés catalysée par Pd s’appuient sur le Pd-catalyseur d’activer et de combiner les deux partenaires. De manière générale, une espèce de Pd(0) réagit avec l’organohalogénure via une addition oxydante pour former une espèce d’organopalladium (RPdX). Cette espèce d’organopalladium réagit alors avec le partenaire nucléophile pour générer une nouvelle espèce d’organopalladium et finalement de construire une nouvelle liaison carbone-carbone. En fonction de la partenaire nucléophile, le couplage croisé catalysé par le Pd est donné un nom spécifique (voir tableau 1 ci-dessous).

Nucléophile Nom de la réaction
Organoboré Suzuki
Organostannane Stille
Organozincique Negishi
Organomagnésiens (réactif de Grignard) Kumada
ORGANOSILANE Hiyama
Oléfine/alcène Estacade à claire-voie
Alcyne Sonogashira

Tableau 1 : Liste des noms de réaction de couplage croisé catalysée par le Pd et leurs partenaires nucléophiles.

Il y a deux mécanismes généraux associés à ces Pd-catalyseur croisent accouplements. Un pour la réaction de Heck et un pour l’autre croisent des réactions de couplage. Dans l’ensemble, la réaction de Heck est couplé un alcène à un organohalogénure pour générer une oléfine maintenant plus substituée (Figure 1). La première étape d’une réaction de Heck est la même chose que tous les autres raccords croisés catalysée par le Pd. Pour commencer, l’addition oxydante se produit entre le parti démocrate (0)-catalyseur et l’organohalogénure pour générer une espèce de organopalladium(II). Ensuite, les coordonnées d’oléfines à cette nouvellement forment organopalladium(II) espèces. Après coordination oléfine, carbopalladation se produit afin de générer une nouvelle liaison carbone-carbone et carbone-palladium. Ensuite, les bêta-hydrure élimination se produit afin de générer un Pd (II)-espèces hydrure et le produit de l’oléfine. Enfin, une élimination réductrice de HX régénère le parti démocrate (0)-catalyseur, qui peut continuer de couplage avec une autre molécule d’organohalogénure et d’oléfine.

Figure 1
Figure 1 : La réaction de Heck est couplé un alcène à un organohalogénure pour générer une oléfine maintenant plus substituée.

Pour le reste des réactions de couplage, le mécanisme est le suivant (Figure 2). Addition oxydante entre l’organohalogénure et Pd(0) catalyseur entraîne la formation d’une espèce de organopalladium(II). Cette espèce de organopalladium(II) réagit avec les composés organométalliques nucléophile dans une étape appelée transmétallation pour générer une espèce de organopalladium(II) avec deux liaisons carbone-palladium. Enfin, une élimination réductrice se produit pour créer une nouvelle liaison carbone-carbone et régénérer le catalyseur de Pd(0).

Figure 2
Figure 2 : Mécanisme pour les réactions de couplage croisé de restants.

Procedure

Image 1

  1. Ajoutez 4-iodoacetophenone (246 mg, 1 équivalent, 1 mmol), acide acrylique (100 μL, 1,5 équivalent, 1,5 mmol), carbonate de sodium (Na2CO3, 318 mg, 3 équivalents, 3 mmol), PdCl2 (2 mg, équivalents de 0,01 0,01 mmol) et eau (5 mL, 0,2 M) à une ballon à fond rond (~ 20 mL) équipé d’un bar d’agitation magnétique.
  2. La chaleur de la réaction à environ 100 ° C et mélanger jusqu'à consommation complète de 4-iodoacetophenone (1 h environ).
    1. La réaction peut être surveillée par TLC.
  3. Refroidir le mélange réactionnel à la température ambiante après achèvement.
  4. Acidifier le mélange réactionnel avec 1 M de HCl aqueux à ~ pH de 1.
    1. Le pH du mélange réactionnel peut être vérifié avec le papier de tournesol.
    2. Un solide devrait précipiter.
  5. Recueillir le solide par filtration.
  6. Purifier la matière brute par recristallisation en utilisant un mélange 1:1 de méthanol et d’eau.

Réactions de couplage croisé catalysée par du palladium sont un outil précieux pour la création de nouvelles liaisons carbone-carbone.

Leur développement a permis des chimistes construire des composés organiques complexes à partir de fragments d’hydrocarbure, et leur utilisation dans les industries chimiques et pharmaceutiques fines est devenue répandue.

Si profonde est leur impact sur la chimie organique qu’elles faisaient l’objet du prix Nobel de chimie 2010.

Cette vidéo illustre les principes des réactions de couplage croisé catalysée par du palladium, ainsi qu’une démonstration de la technique en laboratoire.

Dans ces types de réactions, un catalyseur au palladium est utilisé pour faciliter l’addition d’un nucléophile, qui est généralement un composé organométallique, à un nucléophile, qui est généralement un organohalogénure

Une espèce de Pd(0) réagit avec l’organohalogénure via l’addition oxydante pour former une espèce d’organopalladium deux, qui réagit alors avec le nucléophile pour former une nouvelle liaison carbone-carbone.

Toutes ces réactions, à l’exception de couplage Heck, suivent le même mécanisme : suite à l’addition oxydante pour former une espèce d’organopalladium deux, une étape de transmétallation avec le nucléophile organométallique se produit, formant une nouvelle espèce avec deux liaisons carbone-palladium. Enfin, une élimination réductrice se produit pour créer une nouvelle liaison carbone-carbone et de régénérer palladium zéro catalyseur, qui peut continuer à coupler un autre nucléophile et électrophile.

Dans les réactions de couplage de Heck, l’organopalladium, deux espèces est formé de la même façon pour les réactions de couplage précédentes, mais par opposition à une étape de transmétallation, une étape de coordination se produit dans laquelle les deux espèces de palladium forme un complexe avec une oléfine. Après l’étape de la coordination, carbopalladation se produit pour générer une nouvelle liaison carbone-carbone et carbone-palladium. Ensuite, élimination de bêta-hydrure conduit l’oléfine substitué désirée et une espèce d’hydrure deux palladium, qui subit une élimination réductrice pour régénérer le catalyseur au palladium zéro.

Maintenant que nous avons discuté des principes des réactions de couplage croisé catalysée par du palladium, regardons un diable typique procédure de couplage.

Pour synthétiser un α, β-insaturés acide carboxylique, nous réagirons 4-iodoacetophenone et acide acrylique en présence d’un catalyseur au palladium. Commencez par remplir un ballon à fond rond de 20 mL avec l’acétophénone, acrylique acide, le chlorure de palladium deux et diluer avec 5 mL d’eau. Ensuite, ajoutez le carbonate de sodium pour réduire le catalyseur au palladium zéro et ajouter une barre magnétique remuer pour mélanger

Après avoir ajouté les réactifs dans la fiole, remuer le contenu et la chaleur de la réaction au reflux

Surveiller l’avancement de la réaction par chromatographie sur couche mince, ou TLC, assurer la consommation complète de l’acétophénone.

Une fois que la réaction est terminée, enlever le ballon de la source de chaleur et laissez le mélange refroidir à température ambiante.

Une fois le mélange refroidi, acidifier à pH 1 avec 1 molaire HCl aqueux, surveillance du pH avec papier de tournesol, et le produit de l’accouplement devrait précipiter de la solution.

Une fois le mélange a été acidifié, versez le contenu sur un entonnoir Büchner recouvert de papier filtre et recueillir le solide de filtration sous vide.

Pour vérifier la structure du produit accouplement, dissoudre 2 mg de matière sèche dans 0,5 mL de DMSO-d6 et d’analyser par RMN.

Maintenant que nous avons vu un exemple de procédure de laboratoire, nous allons voir quelques applications utiles des réactions de couplage croisé catalysée par du palladium.

Une exigence majeure dans la fabrication de composés pharmaceutiques est minime toxicité et inflammabilité et une stabilité maximale dans le processus. Conditions de réaction de couplage Suzuki sont assez sûrs, et cette réaction est largement utilisée en chimie de processus, comme dans la synthèse du crizotinib, un médicament contre le cancer du poumon, d’un bromure d’aryle et un ester boronique.

Taxol, un produit naturel également avec des propriétés anticancéreuses, a été découvert dans l’écorce de l’if, Taxus brevifolia. Malheureusement, seulement 10 grammes de composé pur peuvent être collectées par 1,2 tonnes d’écorce. La quantité de taxol nécessaire dans la clinique nécessaire l’élaboration d’une synthèse chimique efficace, et un diable intramoléculaire réaction de couplage a contribué à sa production à grande échelle.

Vous avez juste regardé introduction de JoVE aux réactions de couplage croisé catalysée par du palladium. Vous devez maintenant comprendre les principes derrière eux, comment réaliser une expérience et certains de leurs usages. Merci de regarder !

Results

Le produit devrait être un solide avec le spectre de RMN H suivi 1: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ (ppm) 2.60 (s, 3 H), 6,67 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 16,0 Hz, 1 H). 7.83 (d, J = 8,4 Hz, 2H). 7.97 (d, J = 8,4 Hz, 2H).

Applications and Summary

Ces réactions de couplage croisé catalysée par le Pd ont changé la façon dont les molécules sont synthétisées dans les milieux académiques et industriels. L’impact de cette technologie peut être vu dans Comment chimistes construisent des structures complexes pour produits pharmaceutiques, produits chimiques agricoles et des matières. Au-delà des accouplements croisés catalysée par le Pd, catalyse de métaux de transition a changé (et continue à changer) la voie synthétiques chimistes préparent des molécules qui peut avoir un impact sur la société par le biais de leur usage thérapeutique potentielle.

Beaucoup de molécules d’intérêt pour le traitement des maladies ont des liens reliant les anneaux de constituant aromatique ou hétéro-aromatique. Palladium de croix, comme la réaction de Suzuki, les réactions de couplage ont trouvé usage répandu dans l’industrie pharmaceutique pour la fabrication de ces types de structures. Par exemple, Crizotinib (Xalkori), un médicament contre le cancer pour le traitement du carcinome du poumon non à petites cellules est synthétisé sur une échelle de plusieurs kilo à l’aide d’une Suzuki de couplage.

Figure 3
Figure 3 : Crizotinib (Xalkori), un médicament contre le cancer.

Palladium croisés accouplements ont également été appliqués vers la synthèse du Taxol (un médicament anticancéreux), Varenicline (un médicament contre le tabagisme) et précurseurs pour les résines électronique haute performance.

Figure 2
Figure 4 : Taxol (un médicament anticancéreux), Varenicline (un médicament contre le tabagisme) et précurseurs pour les résines électronique haute performance.

Image 1

  1. Ajoutez 4-iodoacetophenone (246 mg, 1 équivalent, 1 mmol), acide acrylique (100 μL, 1,5 équivalent, 1,5 mmol), carbonate de sodium (Na2CO3, 318 mg, 3 équivalents, 3 mmol), PdCl2 (2 mg, équivalents de 0,01 0,01 mmol) et eau (5 mL, 0,2 M) à une ballon à fond rond (~ 20 mL) équipé d’un bar d’agitation magnétique.
  2. La chaleur de la réaction à environ 100 ° C et mélanger jusqu'à consommation complète de 4-iodoacetophenone (1 h environ).
    1. La réaction peut être surveillée par TLC.
  3. Refroidir le mélange réactionnel à la température ambiante après achèvement.
  4. Acidifier le mélange réactionnel avec 1 M de HCl aqueux à ~ pH de 1.
    1. Le pH du mélange réactionnel peut être vérifié avec le papier de tournesol.
    2. Un solide devrait précipiter.
  5. Recueillir le solide par filtration.
  6. Purifier la matière brute par recristallisation en utilisant un mélange 1:1 de méthanol et d’eau.

Réactions de couplage croisé catalysée par du palladium sont un outil précieux pour la création de nouvelles liaisons carbone-carbone.

Leur développement a permis des chimistes construire des composés organiques complexes à partir de fragments d’hydrocarbure, et leur utilisation dans les industries chimiques et pharmaceutiques fines est devenue répandue.

Si profonde est leur impact sur la chimie organique qu’elles faisaient l’objet du prix Nobel de chimie 2010.

Cette vidéo illustre les principes des réactions de couplage croisé catalysée par du palladium, ainsi qu’une démonstration de la technique en laboratoire.

Dans ces types de réactions, un catalyseur au palladium est utilisé pour faciliter l’addition d’un nucléophile, qui est généralement un composé organométallique, à un nucléophile, qui est généralement un organohalogénure

Une espèce de Pd(0) réagit avec l’organohalogénure via l’addition oxydante pour former une espèce d’organopalladium deux, qui réagit alors avec le nucléophile pour former une nouvelle liaison carbone-carbone.

Toutes ces réactions, à l’exception de couplage Heck, suivent le même mécanisme : suite à l’addition oxydante pour former une espèce d’organopalladium deux, une étape de transmétallation avec le nucléophile organométallique se produit, formant une nouvelle espèce avec deux liaisons carbone-palladium. Enfin, une élimination réductrice se produit pour créer une nouvelle liaison carbone-carbone et de régénérer palladium zéro catalyseur, qui peut continuer à coupler un autre nucléophile et électrophile.

Dans les réactions de couplage de Heck, l’organopalladium, deux espèces est formé de la même façon pour les réactions de couplage précédentes, mais par opposition à une étape de transmétallation, une étape de coordination se produit dans laquelle les deux espèces de palladium forme un complexe avec une oléfine. Après l’étape de la coordination, carbopalladation se produit pour générer une nouvelle liaison carbone-carbone et carbone-palladium. Ensuite, élimination de bêta-hydrure conduit l’oléfine substitué désirée et une espèce d’hydrure deux palladium, qui subit une élimination réductrice pour régénérer le catalyseur au palladium zéro.

Maintenant que nous avons discuté des principes des réactions de couplage croisé catalysée par du palladium, regardons un diable typique procédure de couplage.

Pour synthétiser un α, β-insaturés acide carboxylique, nous réagirons 4-iodoacetophenone et acide acrylique en présence d’un catalyseur au palladium. Commencez par remplir un ballon à fond rond de 20 mL avec l’acétophénone, acrylique acide, le chlorure de palladium deux et diluer avec 5 mL d’eau. Ensuite, ajoutez le carbonate de sodium pour réduire le catalyseur au palladium zéro et ajouter une barre magnétique remuer pour mélanger

Après avoir ajouté les réactifs dans la fiole, remuer le contenu et la chaleur de la réaction au reflux

Surveiller l’avancement de la réaction par chromatographie sur couche mince, ou TLC, assurer la consommation complète de l’acétophénone.

Une fois que la réaction est terminée, enlever le ballon de la source de chaleur et laissez le mélange refroidir à température ambiante.

Une fois le mélange refroidi, acidifier à pH 1 avec 1 molaire HCl aqueux, surveillance du pH avec papier de tournesol, et le produit de l’accouplement devrait précipiter de la solution.

Une fois le mélange a été acidifié, versez le contenu sur un entonnoir Büchner recouvert de papier filtre et recueillir le solide de filtration sous vide.

Pour vérifier la structure du produit accouplement, dissoudre 2 mg de matière sèche dans 0,5 mL de DMSO-d6 et d’analyser par RMN.

Maintenant que nous avons vu un exemple de procédure de laboratoire, nous allons voir quelques applications utiles des réactions de couplage croisé catalysée par du palladium.

Une exigence majeure dans la fabrication de composés pharmaceutiques est minime toxicité et inflammabilité et une stabilité maximale dans le processus. Conditions de réaction de couplage Suzuki sont assez sûrs, et cette réaction est largement utilisée en chimie de processus, comme dans la synthèse du crizotinib, un médicament contre le cancer du poumon, d’un bromure d’aryle et un ester boronique.

Taxol, un produit naturel également avec des propriétés anticancéreuses, a été découvert dans l’écorce de l’if, Taxus brevifolia. Malheureusement, seulement 10 grammes de composé pur peuvent être collectées par 1,2 tonnes d’écorce. La quantité de taxol nécessaire dans la clinique nécessaire l’élaboration d’une synthèse chimique efficace, et un diable intramoléculaire réaction de couplage a contribué à sa production à grande échelle.

Vous avez juste regardé introduction de JoVE aux réactions de couplage croisé catalysée par du palladium. Vous devez maintenant comprendre les principes derrière eux, comment réaliser une expérience et certains de leurs usages. Merci de regarder !

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