6.14: 효소 결합 수용체
효소 결합 수용체(enzyme-linked receptor)는 수용체와 효소의 역할을 하는 단백질로, 여러 세포 내 신호를 활성화합니다. 효소 결합 수용체는 수용체타이로신인산화효소(receptor tyrosine kinase, 줄여서 RTK) 계열을 포함한 수용체의 큰 분류입니다. 많은 성장 인자(growth factor)와 호르몬이 RTK에 결합하고 RTK를 활성화합니다.
RTK는 신경성장인자(nerve growth factor, 줄여서 NGF), 뇌유래신경성장인자(brain-derived neurotrophic factor, 줄여서 BDNF), NT-3, NT-4/5, NT-6, NT-7과 결합하기 때문에 뉴로트로핀(neurotrophin, 줄여서 NT) 수용체라고도 불립니다. 성장 인자는 일반적으로 트로포미오신 연관 인산화효소 (tropomyosin-related kinase, 줄여서 Trk) 수용체의 RTK 아과(subfamily), 즉 Trk A, Trk B, Trk C와 결합합니다. Trk A는 NGF, NT-6, NT-7에 따라 다릅니다. Trk B는 BDNF와 NT-4/5를 결합하는 반면, Trk C는 NT-3에 한정해 작용합니다. NT-3은 또한 Trk A와 TrkB에 대한 낮은 친화도(affinity)로 결합할 수 있습니다.
Trk 수용체는 단일 막관통 도메인(transmembrane domain), 세포 외부의 성장 인자 결합 자리(growth factor binding site), 세포 내부 효소 활성화 자리(enzyme activation site)를 가지고 있습니다. Trk 수용체는 단위체(monomer; 단량체)이거나 두 Trk 수용체가 서로 결합해 이합체화(dimerization)할 수 있습니다. 수용체를 활성화하기 위해, 단일 성장 인자 분자는 두 개의 단위체 수용체를 결합해 이합체화하거나, 미리 이합체화한 수용체의 결합 자리에 결합합니다.
일단 수용체가 결합하면, 타이로신(tyrosine; 티로신)은 아데노신삼인산(ATP)으로부터 인산을 뽑아 서로에게 공여하는 자가인산화(autophosphorylation)라고 불리는 과정을 수행합니다. 수용체의 세포 내 영역을 따라 도킹 자리(docking site)를 엽니다. 각 도킹 자리는 신호전달 단백질(signaling protein)에 따라 다릅니다. 이 현상은 수용체가 조절하는 하류(downstream) 효과의 다양성을 증가시킵니다.
NGF와 TrkA의 상호작용은 알츠하이머병(Alzheimer’s disease)의 진행에서 맡는 역할로 주목을 받았습니다. 알츠하이머병이 진행되면 뉴런에서 아밀로이드 플라크(amyloid plaque)가 발달합니다. 아밀로이드-베타(amyloid-beta)는 아밀로이드 전구단백질(amyloid precursor protein, 줄여서 APP)의 세포독성(cytotoxic) 조각입니다. 현재 NGF를 TrkA 수용체에 결합하면 APP를 TrkA 수용체에 결합하게 만들어 아밀로이드-베타의 생성을 감소시킨다는 가설이 있습니다. 이 현상은 beta-secretase 1 (BACE1)가 APP를 아밀로이드-베타로 분할시키는 기능을 제거하고, 따라서 Trk A 수용체는 BACE1 효소가 드문 골지체(Golgi body; Golgi apparatus)까지 APP를 이송할 수 있습니다. 알츠하이머 환자의 뇌에서 Trk A/APP 복합체는 기억과 학습을 담당하는 해마에서 하향조절(downregulate)됩니다.
