Tumor Behandeling Field Therapy in combinatie met bevacizumab voor de behandeling van terugkerende glioblastoma

Summary

Een nieuwe methodologie die wordt gebruikt voor de behandeling van recidiverende glioblastoma beschreven. Deze behandeling benadering maakt gebruik van de toepassing van wisselende elektrische velden behandelen tumor (TTFields), bekend als TTF therapie in combinatie met bevacizumab, een doelgericht gestuurd middel dat momenteel FDA als monotherapie.

Abstract

Een nieuw apparaat dat TTF therapie telt is onlangs ontwikkeld en is momenteel in gebruik voor de behandeling van recidiverende glioblastoma (RGBM). Het FDA goedgekeurd in april 2011 voor de behandeling van patiënten 22 jaar of ouder met RGBM. Het apparaat geeft wisselend elektrisch veld en wordt geprogrammeerd om maximale tumorceldoding ¹ garanderen.

Glioblastoma is de meest voorkomende vorm van glioom en heeft een geschatte incidentie van ongeveer 10.000 nieuwe gevallen per jaar in de Verenigde Staten alleen ^2. Deze tumor is bijzonder resistent tegen behandeling en gelijkmatig fataal vooral de terugkerende instelling ^3-5. Voorafgaand aan de goedkeuring van de TTF-systeem, de enige door de FDA goedgekeurde behandeling voor RGBM werd bevacizumab ^6. Bevacizumab is een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam gericht tegen de vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) eiwit dat tumor angiogenese ⁷ aandrijft. Door het blokkeren van de VEGF-route, bevacizumaB kan resulteren in een significante radiografische respons (pseudoresponse), verbetering progressievrije overleving en vermindering corticosteroïde eisen RGBM patiënten ^8,9. Bevacizumab mislukte echter om de totale overleving te verlengen in een recente fase III trial ^26. Een cruciale fase III trial (EF-11) vertoonde vergelijkbare algemene overleving tussen artsen 'keuze chemotherapie en TTF Therapy maar betere kwaliteit van leven werden waargenomen in de TTF arm ^10.

Er is momenteel een onvervulde behoefte aan nieuwe benaderingen ontwikkeld om de totale overleving te verlengen en / of verbeteren van de kwaliteit van leven in deze ongelukkige patiëntenpopulatie ontwikkelen. Een aansprekende benadering zou zijn om de twee huidige goedgekeurde behandelingen namelijk bevacizumab en TTF Therapy combineren. Beide behandelingen zijn erkend als monotherapie ^11,12, maar de combinatie ervan is nooit onderzocht in een klinisch onderzoek. We hebben een aanpak ontwikkeld voor het combineren van die tweebehandelvormen en behandeld 2 RGBM patiënten. Hier beschrijven we een gedetailleerde methodologie waarin deze nieuwe behandelingsprotocol en presenteren representatieve gegevens van één van de behandelde patiënten.

Introduction

Deze nieuwe TTF systeem is een FDA goedgekeurde apparaat dat middenfrequentie, lage intensiteit wisselende spanning rechtstreeks naar de hersenen voor de behandeling van recidiverende glioblastoma ¹ levert. Het wordt beschouwd als een vierde behandeling modaliteit voor de behandeling van kanker in combinatie met een operatie, bestraling en chemotherapie. Tijdens preklinische experimenten werd aangetoond dat de blootstelling van kankercellen de tumor behandelen gebied of TTFields gevolg verstoring van celdeling en vervolgens apoptose ^20.

Glioblastomas zijn de meest voorkomende vorm van glioom en ook de meest agressieve. In de nieuw gediagnosticeerde setting, een standaard benadering van de behandeling bestaat uit gelijktijdige straling en temozolomide gevolgd door adjuvant temozolomide gedurende 6 maanden ^13. Een onlangs voltooide fase III klinische studie toonde een significante verlenging van de mediane totale overleving van patiënten behandeld met gelijktijdige en adjuvante ramediatie met temozolomide in tegenstelling tot alleen bestraling. Dit proces heeft geleid tot de aanneming van dit protocol als een nieuwe standaard van zorg voor het beheer van de nieuw gediagnosticeerde glioblastoma ^13. Helaas, die patiënten steevast recidief en behandeling opties worden beperkt op dat punt. Er is geen standaard aanpak voor de behandeling van recidiverende glioblastoma; Er zijn echter twee FDA goedgekeurde behandelingen, namelijk bevacizumab en het nieuwe TTF systeem. Bevacizumab, een monoklonaal antilichaam gericht tegen de VEGF eiwit resulteert in de blokkering van het VEGF eiwit / receptor interactie. Dit resulteert in remming van vasculaire proliferatie die deel uitmaakt van de tumorvasculatuur. TTF systeem werkt via een totaal ander mechanisme, dat is door om constante wisselende elektrische velden die resulteert in remming van celdeling en apoptose ^1,6,7,20. Ondanks alle beschikbare behandelingsvormen, prognose voor recidiverende glioblastoma blijft dIsmal ^4.

Hier beschrijven we een nieuwe benadering voor de behandeling van recidiverende glioblastoma met de levering van zowel TTFields als gelijktijdig bevacizumab infusie. De hoop is dat de combinatie aanpak superieur aan monotherapie zou bewijzen, maar dit blijft in een grootschalige klinische studie worden geverifieerd.

De elektromagnetische Basis voor de TTF System

Om de antimitotische effecten van elektrische field-based behandeling voor GBM (Tumor Behandeling Velden therapie of TTF-therapie) begrijpen, moet men een aantal begrippen met betrekking tot elektromagnetische theorie herzien. Deze theorie werd geformuleerd door Michael Faraday in de jaren 1800 en dat een bron heffing wordt omgeven door een elektromagnetisch veld ^18. Dit kan een kracht op een test lading die is geplaatst binnen dit gebied uitoefenen. Het elektrische veld kan ofwel uniform of niet-uniform zijn. In een uniform elektrisch veld, de veldsterkte blijfts overal gelijk. Dit kan worden weergegeven door parallelle krachtlijnen. In een niet-uniform elektrisch veld, de veldsterkte niet uniform en varieert van het ene uiteinde van het veld naar het andere. Dit op zijn beurt kan worden vertegenwoordigd door convergerende of divergerende lijnen van kracht, waar de convergerende lijnen van kracht te vertegenwoordigen op het gebied van hogere veldsterkte en vice versa. Een test heffing zal verplaatsen naar het gebied van de hogere veldsterkte binnen dat domein. Anderzijds kan een elektrisch veld ofwel constant of tijdsafhankelijke (afwisselend). De bron lading in een constant elektrisch veld dezelfde afwisselend positief en negatief in de tijd variërend veld blijven maar die dezelfde lading oscilleert / als functie van de tijd ^19.

De bewegingsrichting van een test lading in een elektrisch veld hangt af van verschillende parameters. Ten eerste kan een proeflading ofwel een elektrische lading of een dipool zijn. Een elektrische lading positief of negatief terwijl een dipool iis positief aan één uiteinde en negatief aan de andere. Een elektrische lading beweegt naar de tegengestelde lading terwijl een dipool zal draaien. De TTF systeem levert een wisselend elektrisch veld en daardoor zowel kosten en dipolen verplaatsen of roteren in de richting van de tegengestelde lading en hogere veldsterkte. Tijdens de vorming van de dochtercellen in telofase, de morfologie van de cellen resulteert in een niet-uniform elektrisch veld en een veldgradiënt die tot dielectrophoresis ^19. Dielectrophoresis wordt gedefinieerd als de migratie van geladen deeltjes naar de positie van maximale veldsterkte in een niet-uniform veld.

Het mechanisme van de anti-mitotische effecten van Tumor Behandeling-Fields

Het idee van het gebruik TTFields (tumor behandelen velden) voor de behandeling van kanker werd oorspronkelijk geconceptualiseerd door Professor Yoram Palti ^20. Palti theorie dat mitotische activiteit van kankercellen zou worden verstoord door applying correct afgestelde elektrische velden. De hypothese werd vervolgens getest in verschillende kankercellen culturen waar werd aangetoond dat elektrische velden verstoord de polymerisatie van tubuline subeenheden en dus voorkomen van de vorming van mitotische spindel noodzakelijk celdeling ^20. Bijvoorbeeld, in een in vitro hooggradige gliomen model de optimale frequentie TTField getoond oefenen de maximale celdoding zonder overmatige weefsel stimulatie of verwarmen werd bepaald 200 KHz ²⁰ zijn. De toepassing van lage frequentie (<1 kHz) elektrische velden kunnen leiden tot biologisch weefsel stimulering door membraan depolarisatie. Naarmate de frequentie stijgt ruim boven 1 kHz, het stimulerende effect sterk vermindert omdat de membranen hyperpolarisatie en depolarisatie cycli geïntegreerd en het netto effect wordt dichter bij nul. Tegen aanzienlijk hogere frequentie (MHz), de elektrische velden leiden tot verwarming van weefsel door diëlectrische verliezen. Tzijn concept is toegepast in de klinische praktijk in toepassingen zoals diathermie en radiofrequente ablatie tumor. Het optimale effect was ook afhankelijk van de veldsterkte met velden in de woede van 1-3 V / cm was zeer effectief zonder dat verwarming van weefsel. Bovendien, omdat de gebieden toegepaste percentages van intermediaire frequentie (200 kHz bij glioma cellen) die niet resulteren in biologische membraan stimulatie. De toepassing van lage intensiteit (1-3 V / cm), intermediaire frequentie (200 kHz) tumor behandelen gebieden cellen mitose ondergaan leidde derhalve tot de uitlijning van de zeer geladen tubuline subeenheden in de richting van hogere veldsterkte, in dit geval richting de cellen splitsingsplaats groef. Dit resulteerde in verstoring van mitose, de vorming van plasmamembraan blebs en uiteindelijk apoptose (zie videogedeelte van manuscript) ^20. Kirson en collega's toonden aan dat het maximale effect waargenomen wanneer het veld ruw werd toegepast along dezelfde richting als de cellen mitose ondergaan. Velden toegepast die wijze en op een continue basis gedurende ten minste 24 uur bleken te resulteren in arrestatie van celproliferatie en vernietiging van cellen mitose ondergaan ^20. Met deze preklinische gegevens, de huidige werkwijze voor het aanbrengen TTF System arrays zodanig dat twee opeenvolgende veldrichtingen worden toegepast op de tumor cell kill rate optimaliseren. Als zodanig is de arrays layout plannen met de tumor MRI gegevens aan de maximale gewenste biologische activiteit te bereiken.

Werkingsmechanisme van Bevacizumab en Rationale te combineren met elektrische velden voor de behandeling van RGBM

Bevacizumab is een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam dat het VEGF-molecuul richt en verhindert de interactie met de VEGF receptor. Het kreeg de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) goedkeuring in 2009 voor de behandeling van recidiverende glioblastoma gebaseerd op twee fase II, open-label, niet-vergelijkend studies. In de hersenen studie, de objectieve respons was 28% (24/85), met een mediane duur van de respons van 5,6 maanden. De PFS-6 rate met enkel middel bevacizumab was 42,6% (95% CI, 29,6% -55,5%), en de mediane OS was 9,2 maanden (95% CI, 8,2-10,7 maanden) ^8. De tweede studie (NCI 06-C-0064E) de objectieve respons was 19,6% (11/56; 95% CI, 10,9% -31,3%). De mediane PFS was 16 weken (95% CI, 12-26 weken), de PFS-6 rate was 29% (95% CI, 18% -48%), en de mediane OS was 31 weken (95% CI, 21 -54 weken) ^21. Samenvattend, de twee studies vonden dat vergeleken met historische controles, het gebruik van bevacizumab geassocieerd met hogere progressievrije overleving en ziekte respons. Aan de andere kant is er geen sterke aanwijzingen dat bevacizumab mediane overleving kan verlengen indien gebruikt als een voorafgaande behandeling van nieuw gediagnosticeerde GBM patiënten. Bevacizumab waren bekeken in combinatie met verscheidene chemotherapeutic agenten in het verleden. Een retrospectieve beoordeling van terugkerende GBM-patiënten die behandeld werden met een bevacizumab bevattende regime en vervolgens behandeld met een ander bevacizumab bevattend regime na progressie tot de conclusie dat er geen voordeel bij voortzetting van bevacizumab na progressie van de tumor ^27. En ook al gunstige radiografische respons op basis van verlaging van het bevorderende ziekte waargenomen na bevacizumab behandeling, een recente studie concludeerde dat niet versterkende ziekteprogressie is voor na bevacizumab behandeling en kan geassocieerd zijn met slechtere resultaten. ²⁸

Verscheidene preklinische en vroege klinische gegevens blijkt dat de combinatie van tumor behandeling velden met chemotherapeutische middelen misschien effectiever (en mogelijk synergetische) dan alleen chemotherapie ^22,23,24. Bijvoorbeeld, een studie onderzocht de effecten van TTFields alleen of in combinatie met verschillende chemotherapie (paclitaxel, doxorubicin, cyclofosfamide en dacarbazine) op de menselijke borst carcinoom (MDA-MB-231) en humaan glioma (U-118) cellijnen ^24. Dezelfde studie onderzocht de effecten van TTFields in combinatie met deze chemotherapeutische middelen in een dier tumormodel en in een pilot klinische trial in terugkerende en nieuw gediagnosticeerde GBM patiënten. Het onderzoek concludeerde dat de gevoeligheid voor chemotherapeutische behandeling verhoogd met 1-3 orden van grootte door de toevoeging van TTFields. In een pilot klinische studie bij patiënten met nieuw gediagnosticeerde en terugkerende GBM, de combinatie aanpak resulteerde in een significant verbeterde PFS en OS (progressievrije overleving van 155 weken en de algehele overleving van 39+ maanden) vergeleken met historische controles ^26.

Aan de andere kant, een grote fase III trial waarin TTF Therapy aan artsen 'keuze chemotherapie bij de behandeling van RGBM (EF-11) toonde aan dat beide behandelmethoden resulteerde in vergelijkbare overleving uitkomsten while TTF Therapy bood een beter bijwerkingenprofiel in vergelijking met chemotherapie ^10. Aangezien zowel bevacizumab en TTF therapie hebben activiteit en momenteel FDA goedgekeurd zij als monotherapie voor RGBM veronderstelden we dat de combinatie van de twee behandelingen een voordeel kan bieden bij het gebruik van beide middelen alleen. Een hypothese van de reden waarom de combinatie bevacizumab met chemotherapie weinig voordeel kan bieden op het gebied van patiëntenzorg totale overleving is de afhankelijkheid van chemotherapie op compromis van de bloed-hersenbarrière. Wanneer bevacizumab corrigeert de bloed-hersenbarrière, het beïnvloedt ook het vermogen van chemotherapie om de tumor effectief te bereiken. TTF Therapy als fysiek modaliteit wordt verondersteld niet afhankelijk van de bloed-hersen barrière daarvoor werkzaamheid zijn. Er zijn beperkingen aan het gebruik van deze nieuwe benadering van de behandeling. Enerzijds kan patiëntselectie moeilijk zijn vooral gezien de contra voor elke behandeling modaliteit. Onduidelijkof de contra-indicaties voor de combinatie benadering eveneens die van de afzonderlijke behandelingen indien toegepast als monotherapie of als er extra voorzorgen met de combinatie aanpak. Vanuit onze beperkte ervaring met deze nieuwe benadering, de patiënten verdragen de behandeling goed. Anderzijds blijft te bezien in grootschalig klinisch onderzoek of deze aanpak extra voordeel (totale overleving of progressievrije overleving) zal via momenteel beschikbare behandelprotocollen. Momenteel is er een grote onvervulde behoefte aan de ontwikkeling van doeltreffende behandelmethoden voor RGBM als prognose blijft ondanks sombere beschikbare behandelingsmodaliteiten. Deze aanpak zal moeten worden beoordeeld in een grootschalige klinische studie om te bepalen of het op deze onvervulde behoefte aan deze ongelukkige patiëntenpopulatie kunnen pakken.

Protocol

OPMERKING: Dit protocol bestaat uit twee delen: de gedetailleerde methodologie voor de toepassing van de TTF-systeem en de methodologie voor bevacizumab infusie ^8-11. De FDA eist dat alleen artsen opgeleid door de fabrikant kan het apparaat voorschrijven. Patiënten komen in aanmerking voor TTF Therapy zijn die 22 jaar of ouder met recidiverend glioblastoma, meestal na chirurgische, operatie en bestraling opties zijn uitgeput, maar moet ten minste één voorafgaand chemotherapie regime hebben ontvangen. Contra-indicaties voor het gebruik van TTF therapie omvatten gevoeligheid voor geleidende hydrogels, de aanwezigheid van een actieve geïmplanteerde medische inrichting (deep brain stimulators, ruggenmerg stimulatoren, nervus vagus stimulatoren, pacemakers, defibrillators en programmeerbaar shunts), een schedel defect of kogelfragment ( s). Terwijl de TTF Therapy wordt over het algemeen goed verdragen, de meest typische-apparaat bijwerking is roodheid en soms huidbeschadiging als gevolg van het langdurig contact van the transducer arrays op het huidoppervlak. Om dit potentieel neveneffect minimaliseren, de arrays typisch twee keer per week vervangen en als een huidreactie wordt waargenomen, kan de arrays weg van de plaats van de huid roodheid of ontsteking worden verplaatst. Deze huidreacties kunnen ook worden behandeld door topische steroïden en / of lokale antibiotica indien nodig ^1.

1. Toepassing van het TTF System

OPMERKING: het systeem bestaat uit de volgende componenten: een elektrisch veld generator (het apparaat), een aansluitkabel en doos, een draagbare batterij (en), een oplader voor draagbare batterijen, een plug-in voeding, en een set van Transducer arrays (4) (Figuur 1).

1. Montage van de System
   Opmerking: Om het elektrisch veld genereert om de elektrische velden leveren aan de tumormassa, de componenten te verbinden op de volgende wijze:
   1. Laad de batterij (en) met de batterijlader door het aansluiten van haar macht cord op een standaard stopcontact en schakelaar op de uit-knop op de achterkant van de lader.
      OPMERKING: Een batterij rack kan maximaal 3 accu's tegelijk.
   2. Gebruik een opgeladen batterij om het elektrisch veld generator of "Device", die op zijn beurt levert de elektrische velden de transducer arrays stroom.
   3. Sluit de batterij via de connector om een ​​socket label "DC IN" op het frontpaneel van het apparaat. Zorg ervoor dat de pijlen op de batterij-connector naar boven wijzen in de richting van de "DC IN" teken terwijl het aansluiten van de connector.
   4. Zet de knop nadat de batterij is aangesloten op het apparaat.
   5. Sluit elk van de vier transductorarray connectors, met behulp van de kleurgecodeerde stekkers, om de overeenkomende kleurgecodeerde aansluiting op de doos aansluitkabel.
      OPMERKING: bijvoorbeeld de transductorreeks connector met de rode ring is aangesloten op de rode ingang (met het label "N1") op de doos aansluitkabel (zie figuur1).
   6. Sluit de opgerolde aansluitkabel te geven aan het ene uiteinde en het apparaat aan het andere uiteinde.
   7. Sluit de batterij aan op het apparaat de benodigde stroom voor het apparaat om de wisselende elektrische velden te genereren.
   8. Sluit het apparaat aan op de aansluitkabel en de doos met behulp van de kleurgecodeerde aansluitingen die overeenkomen kleurgecodeerde kabels die op de transducer arrays.
2. Het toepassen van de transducer Arrays op de hoofdhuid
   1. Bereid de patiënten hoofd voor array-applicatie. Scheer de gehele hoofdhuid met behulp van een elektrisch scheerapparaat. Controleer of er geen stoppels resten en veeg de hoofdhuid met 70% medische alcohol.
      OPMERKING: Een over-the-counter hydrocortison (steroïde) crème kan worden gebruikt als de hoofdhuid is geïrriteerd.
   2. Leg de transducer arrays volgens een vooraf bepaalde specifieke reeks lay-out op een patiënt schoon en geschoren hoofdhuid.
      OPMERKING: De array layout wordt berekend met behulp van speciale software die het hoofd en de tumor meas gebruikurements van de patiënt magnetische resonantie beeldvorming (MRI) om de optimale elektrische veldsterkte op de plaats van de tumor te genereren om maximale resultaten te bereiken.
   3. Loslaten van de enveloppen en verwijder de opstellingen zijn dan van toepassing op de hoofdhuid volgens specifieke reeks layout kleurenschema.
      OPMERKING: De transducer matrixlocaties en kleuren zijn: de voorzijde (blauw), rug (rood), rechts (geel), links (wit) afhankelijk van waar ze op de hoofdhuid worden geplaatst.
      OPMERKING: Transducer arrays worden geleverd in doorzichtige steriele enveloppen.
   4. Klik de stekkers in de connector.
   5. Plaats de kleurgecodeerde stekkers op de omzetteropstelling aansluitingen van de vier transducer arrays.
      Opmerking: Deze kleuren overeen met de kleurcodering van de omzetteropstelling plaatsing diagram die is gegenereerd voor elke patiënt met behulp van speciale software (1.2.2).
   6. Steek de array kabels in de bijpassende kleur aansluitkabel en doos zoals hierboven vermeld (zie paragraaf 1.1).
   7. Schakelaar op de TTF Field knop en het systeem is nu klaar voor het elektrisch veld levering.
      OPMERKING: Er is geen standaard duur voor voortzetting van TTF Therapy echter naar de mening van de auteur TTF Therapy kan worden voortgezet tot het moment van de klinische en / of radiografische progressie van de ziekte of de ontwikkeling van onaanvaardbare toxiciteit. Om een ​​optimale respons wordt bereikt, moet TTF therapie worden gebruikt op een continue basis gedurende ten minste 18 uur per dag. Behandelingsduur van minder dan 18 uur per dag is geassocieerd met suboptimale respons. Een maandelijkse naleving log kan worden gedownload van de software van het apparaat door een NovoCure technicus.

2. Concurrent Bevacizumab Administration

OPMERKING: Bevacizumab is een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam gericht tegen de vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) eiwit. Door het blokkeren van de interactie van VEGF met de receptor, bevacizumab oefent een krachtige anti-angiogene effect ^6,7. Typisch bevacizumab toegediend als een IV infusie (normaal meer dan 30 minuten) elke 2 weken. Echter, de TTF inrichting bedoeld voor gebruik op een continue basis of tenminste 18 uur per dag om optimale resultaten te ¹⁰ bereiken.

1. Selecteer patiënten zorgvuldig om de kans op ernstige drugsgerelateerde complicaties te minimaliseren.
   OPMERKING: De uitsluitingscriteria voor bevacizumab zijn de recente intracraniële bloedingen, recent CVA of MI (minder dan 1 jaar), een grote operatie binnen 4 weken, ongecontroleerde hypertensie, zwangerschap of het geven van borstvoeding en imaging tonen weinig of geen contrast verbeteren van de ziekte. Ook moet voorzichtigheid bij patiënten met een nierziekte, waaronder proteïnurie, bloeden stoornissen, geschiedenis van DVT, ongecontroleerde angina, hartritmestoornissen, hartfalen, voorafgaand borstwand straling, voorafgaande anthracycline expo's worden uitgeoefendure, patiënten die anticoagulantia, recent (minder dan 6 maanden) arteriële trombo-embolische voorvallen en andere ernstige medische aandoening.
2. Prescreent patiënten met een uitgangswaarde van testen om volledig bloedbeeld met differentiële, nier- en leverfuncties, serum elektrolyten, urine dipstick voor eiwitten en pre behoren en na de infusie bloeddrukmeting.
3. Dien de bevacizumab infuus een patiënt als een passend kandidaat met de standaarddosis van 10 mg / kg lichaamsgewicht en tegelijkertijd starten TTF systeem met de bevacizumab infusie.
   OPMERKING: Geef de eerste infusie gedurende 60 minuten en meng er 100 ml van een fysiologische zoutoplossing. Op voorwaarde dat er geen complicaties voordoen, kan bevacizumab worden gegeven dan 30 min op volgende infusies.

3. Toezicht Patiënten Bericht Infusion

1. Bewaak de patiënt voor infusie reacties zoals koorts, rillingen, jeuk, huiduitslag of angio-oedeem. Als deze zich voordoen stop de bevacizumab infusie, en treet de reacties met behulp van standaard benaderingen op basis van de mate van ernst ^8,9,11.
   OPMERKING: Andere complicaties van behandeling met bevacizumab die dosisaanpassing of stopzetting vereisen omvatten proteïnurie en hypertensie, die beide zijn waargenomen in klinische studies met bevacizumab ^8,9,11.
2. Indien acute hypertensie (een stijging van 20 mmHg of meer in diastolische bloeddruk of een bloeddruk van 150/100 mmHg boven normaal basiswaarden) optreedt, onthouden bevacizumab. Als de bloeddruk vervolgens weer normaal binnen 1 uur na het houden van de infusie, de infusie te herstarten bij ½ de initiële snelheid. Als aanhoudende hypertensie optreedt dan hypertensie modificatie middelen zoals calciumantagonisten, ACE-remmers of diuretica (hydrochloorthiazide).
3. Als proteïnurie (2 ⁺ 3 ⁺ 4 ⁺ of op urinepeilstok) optreedt dan het uitvoeren van een 24-uurs urine collectie voor eiwit. Als de 24-uurs urine eiwit REVEAls een eiwitgehalte van minder dan 2 g / 24 uur daarna toedienen bevacizumab op volle sterkte. Voor niveaus van 2-4 g / 24 uur, toedienen bevacizumab bij 5 mg / kg lichaamsgewicht (½ de standaarddosis). Staak Bevacizumab voor eiwit niveaus van meer dan 4 g / 24 uur.
4. Voer gadolinium-DTPA-versterkte MRI eenmaal per 8-12 weken om te beoordelen voor tumor respons.
   OPMERKING: een flair sequence is ook bijzonder behulpzaam, vooral tijdens het toedienen van bevacizumab, want zo nu en dan de contrast-versterkte component kan afnemen terwijl de FLAIR signaal verandering tekenen van progressie kan laten zien.
5. Beoordeel de radiografische verandering van het glioblastoma behulp van de onlangs gepubliceerde herziene Assessment in NeuroOncology (RANO) criteria (gemodificeerd uit de oudere Macdonald criteria) ^16.

Representative Results

Het bovenstaande protocol werd gebruikt om 2 patiënten met recidiverende glioblastoma die conventionele chirurgische, bestraling en chemotherapie behandelingen hebben gefaald te behandelen. Gegevens van een van deze patiënten wordt besproken. Patiënt was een 56-jarige vrouw die in eerste instantie werd behandeld met standaard chemo-straling volgens de "Stupp protocol" ^13. Ten tijde van de ziekte, ze gekozen dosis dichte temozolomide na overeenkomstig het protocol dat de eerder gerapporteerde "Rescue Study" ^14. Haar ziekte bleef stabiel gedurende enkele maanden dosis temozolomide dichte maar vervolgens vanuit een tweede radiografische progressie naast myelosuppressie (graad 3 trombocytopenie). Ze besloot toen om het bovenstaande protocol met de wetenschap dat de combinatie aanpak staat voor een off-label gebruik van bevacizumab en NovoTTF therapie voort te zetten, aangezien beide zijn FDA goedgekeurd als monotherapie bij de recidiverende setting. De patiënt continued deze combinatie benadering ongeveer 1 maand. Ze werd met behulp van TTF Therapy gemiddeld 10-12 uur per dag, maar werd later geleidelijk geagiteerd en trok op het apparaat kabels. Familie van de patiënt vervolgens verkozen de behandeling te stoppen en hospice zorg na te streven.

Bij follow-up imaging, de tumor toonde een significante radiografische respons. Interessant zowel het versterken (zoals weergegeven door de MR na gadolinium) en de niet verhogen ziekte (MR FLAIR sequentie) toonde radiografische regressie (zie figuur 2). Wanneer Avastin wordt toegediend als monotherapie bij terugkerende GBM, is het niet ongebruikelijk om een ​​vermindering zien in de verhogende component van de tumor terwijl tegelijkertijd waarnemen progressie van de FLAIR signaalverandering. Het exacte mechanisme dat tumorrespons is onduidelijk maar het is gepostuleerd dat bevacizumab door vermindering bloedvat "leakiness" en permeabiliteit kan leiden tot een afname gadolinium extravasatie zonder dat de niet-versterkende ziekte ^15. Of deze combinatie benadering tot een echte vermindering van zowel de versterkende en niet versterkende componenten van de tumor blijft toekomstige grootschalige onderzoeken worden geverifieerd. Helaas, de patiënt na de start van dit protocol verlopen ongeveer 2 maanden. Patiënt had pijn en kortademigheid (per account van haar dochter) borst onmiddellijk voorafgaand aan haar dood en dus (hoewel niet bewezen door onderzoek) vonden we dat de oorzaak van de dood was een katastrofisch longembolie in plaats van rechtstreeks verband houden met haar onderliggende GBM ontwikkeld. Zoals eerder opgemerkt, is bevacizumab behandeling geassocieerd met een verhoogd risico van longembolie ^6,11.

Figuur 1: De NovoTTF-100A systeem comcomponenten en assemblage. (A) De transducer arrays worden als ze worden toegepast op de hoofdhuid (1) met de array kabels van de kleurgecodeerde aansluitingen van de aansluitkabel en doos (2). De box beurt is verbonden met het elektrisch veldgenerator met de batterij als voeding (3). (B) Transducer arrays waaruit keramische schijven en connector.

Figuur 2: Radiografische respons van terugkerende GBM tot gelijktijdige NovoTTF Therapie en bevacizumab Pretreatment axiale MR afbeelding na gadolinium-DTPA administratie (a), coronale na gadolinium-DTPA (b), en FLAIR (c) in een 57 jaar oude vrouw met een recidief. GBM. Nabehandeling MR-scans (1 maand na gelijktijdige behandeling) tonen significante reductie van zowelverbeteren, axiaal (d) en coronale (e) en niet-versterkende (f) FLAIR signaalverandering.

Discussion

Dit artikel beschrijft een nieuwe benadering voor de behandeling van recidiverende glioblastoma. De aanpak omvat het combineren van de twee enige FDA goedgekeurde behandeling modaliteiten voor terugkerende ziekte. Dit omvat het gebruik van continue lage intensiteit middenfrequentie elektrisch veld behandeling met TTF in combinatie met de anti-angiogene agens, bevacizumab. Hoewel elk van deze behandelingen is FDA goedgekeurd als monotherapie, aangezien de sombere prognose van GBM bij de terugkeer combinatie kan de benadering superieur aan monotherapie bewijzen, maar dit blijft een onderwerp van lopende klinische proeven. Deze aanpak is nog nooit in de literatuur, maar een klinische studie onderzoekt momenteel of deze combinatie zou resulteren in betere mediane totale overleving bij patiënten die na de standaard chemokuur ¹⁷ gerecidiveerd.

Problemen oplossen:

Verschillende problemen kunnen mogelijk voordoen during van de werking van de TTF-apparaat. Zo kan het apparaat lampje niet aan te zetten, ondanks het draaien van 'ON' van het apparaat. Mogelijke redenen kunnen onder meer een lege batterij, slecht functionerende batterij, oplader en het apparaat. De eerste stap zou zijn om de lege accu te vervangen door een volledig opgeladen reserve. Anders moet het apparaat worden gezet 'OFF' en de technische hulpdienst gecontacteerd. Een kabel kan worden losgemaakt van de transducer arrays, de aansluitkabel of het apparaat zelf. Dit kan te veel fysieke kracht op de kabel of kunnen een defecte verbinding met de systeemcomponenten geven. Het vervangen van de transducer-arrays kan het probleem oplossen, maar als het probleem niet dan weer vast TTF therapie moet worden geschakeld 'OFF' en de fabrikant gecontacteerd. Het apparaat heeft ook een ingebouwde alarmsysteem dat een probleem aangeeft met het apparaat of de wijze van exploitatie. Als het apparaat alarm geactiveerd is dit een bijna lege batterij kan aangeven, losgekomen of afgeslotenkabel, verstopping van het apparaat aan de zijkanten, slechte transductorreeks contact of storing gewoon apparaat. Het oplossen van problemen dan ook wenselijk dat de batterij (vooral als de batterij bijna leeg lampjes branden) ter vervanging van, of als de batterij bijna leeg lichten niet dan branden alle aansluitingen moeten worden gecontroleerd om ervoor te zorgen dat er geen losse verbindingen, zijsplitten moeten worden gecontroleerd op verstoppingen en transducer arrays Ook moet worden gecontroleerd om ervoor te zorgen dat ze goed zijn en ook toegepast. Als het probleem aanhoudt dan weer fabrikant moet worden gecontacteerd. Bijwerkingen van de toepassing van de transducer arrays op de hoofdhuid kan ook optreden en omvatten jeuk, roodheid of minder vaak blaren. Bij jeuk of roodheid, kan een 0,1% hydrocortison crème toegepast en de arrays verschoven ¾ inch weg van de plaats van jeuk of roodheid. Blaren anderzijds een infectie aangeven en kunnen antibiotische behandeling.

Beperkingen van de Techniek:

Afgezien van de nogal beperkte mogelijkheden tot het gebruik, de toepassing van wisselende elektrische velden is geen bekende behandeling voor terugkerende GBM hoewel de 2- en 3-jaarsoverleving percentages waren 8% (95% CI: 4% -13%) en 4 % (95% CI: 1% -8%) versus 5% (95% CI, 3% -10%) en 1% (95% CI, 0% -3%), voor TTF versus actieve controle ¹⁰ Het gebruik. is aangetoond dat equivalent aan artsen 'keuze chemotherapie, maar met minder bijwerkingen na het falen van standaard benaderingen zoals chirurgie bestraling en eerstelijns chemotherapie. Als de therapie nog verder worden verfijnd in de toekomst, wisselende elektrische velden kunnen blijken effectief in de frontlinie behandeling van glioblastoom.

Belang met betrekking tot de bestaande methoden:

Zoals hierboven vermeld, is de TTF therapie momenteel FDA goedgekeurd voor terugkerende GBM en niet voor de front-line behandeling voor nieuw gediagnosticeerde GBM. De kwaliteit van de zorg voor de behandeling van nieuw gediagnosticeerde GBM is momenteel de "Stupp" protocol, dat de administratie van gelijktijdige bestraling (60 Gy gedurende 6 weken) samen met temozolomide chemotherapie gevolgd door adjuvant temozolomide gaat. Ondanks de significante verlenging van de mediane overleving van dit behandelingsregime, GBM is nog zeer resistent ziekte alle vormen van beschikbare treatment modaliteiten en blijft uniform fataal. De toevoeging van een vierde behandelingsmodaliteit, namelijk het wisselende elektrische velden om het instrumentarium voor de behandeling van GBM is hard nodig op dit punt. Toekomstige studies met behulp van een verscheidenheid aan combinaties en permutaties van TTF behandeling met het andere huidige goedgekeurde behandelingen kunnen blijken zeer gunstig.

Kritische stappen in het protocol:

De goede werking van TTF systeem is essentieel voor succesvolle behandeling. De stappen in de sectie protocol beschreven moeten nauwkeurig worden opgevolgd, maar het moet worden opgemerkt dat de FDA mandaten gepaste opleiding door de fabrikant van het apparaat voor zorgverleners die van plan zijn om het apparaat te gebruiken. De kritische stappen omvatten opladen van de batterij op passende assembleren van de componenten correct zoals vermeld in het protocol goed scheren en reinigen van de hoofdhuid aanbrengen geleidende hydrogel en tenslotte aanbrengende transducer arrays per behandeling model als de geschoren hoofdhuid. Dit helpt zorgen voor de goede geleiding van het wisselende elektrische velden om hun beoogde hersengebied. Na het zorgen voor een goede montage van de TTF-systeem en de toepassing van transducer arrays, wordt de power knop ON gedraaid en tenslotte de TTField knop wordt ingeschakeld om de behandeling te starten.

Future Directions:

Het gebruik van TTF therapie bij de behandeling van GBM, zowel in de terugkerende en pas gediagnosticeerd instelling zal worden verfijnd in de toekomst. Toekomstige studies met TTF therapie vooral in de nieuw gediagnosticeerde instelling misschien vooral veelbelovend. Door zijn unieke werkingsmechanisme en gunstige veiligheidsprofiel, is het waarschijnlijk dat TTF therapie in combinatie met een verscheidenheid van chemotherapeutische en moleculair-gerichte middelen worden gebruikt in toekomstige klinische trials. Momenteel is er een doorlopend proces testen van de veiligheid en werkzaamheid van TTF therapiecombinatie met adjuvant temozolomide bij patiënten van 18 jaar en ouder met nieuw gediagnosticeerde GBM (EF-14) ^25. Een positieve uitkomst van deze studie kan leiden tot verbreding van de indicatie van TTF therapie om nieuw gediagnosticeerde GBM-patiënten omvatten. Daarnaast zal de TTF therapie worden getest voor een verscheidenheid van andere kankers, waaronder metastatische hersenziekte. Hopelijk over technieken zijn verfijnd, deze benaderingen zal een aanzienlijke invloed op deze een uniform fatale ziekte.

Materials

Name	Company	Catalog Number	Comments
NovoTTF-100A System	Novocure Limited		Portsmouth, NH
Bevacizumab (Avastin)	Genetech Corporation		South San Francisco, USA