Attentional set-shifting cognitive abnormalities are a core feature of many psychiatric diseases. Here, we present the development of a novel automatic system for the effective study of attentional set-shifting abilities, executive functions and other cognitive abilities in mice with high translational validity to human studies.
Alterations in executive control and cognitive flexibility, such as attentional set-shifting abilities, are core features of several neuropsychiatric diseases. The most widely used neuropsychological tests for the evaluation of attentional set-shifting in human subjects are the Wisconsin Card Sorting Test (WCST) and the CANTAB Intra-/Extra-dimensional set shift task (ID/ED). These tasks have proven clinical relevance and have been modified and successfully adapted for research in animal models. However, currently available tasks for rodents present several limitations, mainly due to their manual-based testing procedures, which are hampering translational advances in psychiatric medicine. To overcome these limitations and to better mimic the original version in primates, we present the development of a novel operant-based two-chamber ID/ED “Operon” task for rodents. We demonstrated the effectiveness of this novel task to measure different facets of cognitive flexibility in mice including attentional set formation and shifting, and reversal learning. Moreover, we show the high flexibility of this task in which three different perceptual dimensions can be manipulated with a high number of stimuli cues for each dimension. This novel ID/ED Operon task can be an effective preclinical tool for drug testing and/or large genetic screening relevant to the study of executive dysfunction and cognitive symptoms found in psychiatric disorders.
Attentionnel set-déplacement est une mesure de flexibilité cognitive et des fonctions exécutives 1. Elle se réfère à la possibilité de basculer entre les règles internes arbitraires (les «ensembles cognitifs-attentionnel»). Les tâches neuropsychologiques les plus largement utilisés pour mesurer attentionnel ensemble décalage et la flexibilité cognitive chez l'homme sont le Wisconsin Card Sorting Test (WCST) 2 et une version plus récente et la plus raffinée: l'intra et extra-dimensionnelle attentionnel jeu-shifting (ID / ED) de la Cambridge neuropsychologique Automated Test Batterie (CANTAB) 3,4. Ces tâches ont été utilisées pour identifier les anomalies cognitives spécifiques dans un large éventail de troubles mentaux, y compris l'autisme, la schizophrénie 5 6, troubles de la maladie de Parkinson 7, les troubles obsessionnels compulsifs 8 et déficit de l'attention / hyperactivité 9. La pertinence clinique et l'approche méthodologique solide du WCST et l'ID / tests de ED ont attracted intérêt dans la mise en œuvre de tests similaires dans la recherche préclinique 10,11. Ces tâches permettent la mesure sélective dans le même objet de différentes capacités cognitives telles que l'apprentissage discriminant, l'apprentissage d'inversion, la formation d'un ensemble attentionnel, le déplacement de l'attention au sein de la même dimension (.-À-dire, changement intra-dimensionnelle: IDS) et entre les différents dimensions perceptuelles (ie, changement extra-dimensionnelle:. EDS). Ceci est crucial parce circuits cérébraux distincts, ainsi que la neuropathologie pourraient modifier ces fonctions cognitives distinctes de différentes manières. Par exemple, une double dissociation ou l'effet de la spécialisation fonctionnelle a été démontrée entre le latéral (chez les singes et les humains) / médiale (chez les rongeurs) et les régions orbitales de la PFC dans les tâches de mise en déplaçant attentionnelles. Alors que le cortex orbitofrontal est plus impliqué dans les phases de retournement de ces tâches, la région de PFC latéral / médial régit les étages de décalage extra-dimensionnelles12-14.
Versions de rongeurs de ces essais de set-shifting attentionnelles pour les primates ont été générés avec succès 13-16. Cependant, certains aspects de ces versions de rongeurs ont limité leurs applications et utilisations. Par exemple, ces tâches sont exécutées manuellement et donc très laborieux et difficile à standardiser. En outre, la présence de renforcements alimentaires à l'intérieur des stimuli pourrait aboutir à une interprétation ambiguë des réponses des animaux et biais potentiel dans le choix de décisions 10. Ces caractéristiques ont limité le débit des tests et, plus important encore, leur application dans les études génétiques et / ou criblage de médicaments à grande échelle.
Pour surmonter ces limitations et améliorer les applications potentielles de paradigmes ID / ED de décalage chez les rongeurs, nous présentons ici une tâche en fonction de opérant-deux-chambre roman de tester la flexibilité cognitive chez les souris. Cette tâche de roman imite étroitement la tâche ID / ED utilisé dans humain et nonprimates humains et contourne les problèmes de versions antérieures de rongeurs.
Dans cette étude, nous présentons un roman automatisé deux chambres ID / ED tâche "Operon" pour les souris qui est capable de mesurer de façon fiable la flexibilité cognitive à travers l'apprentissage d'inversion, la formation de jeu attentionnel et le déplacement. Ce paradigme est analogue à la WCST et ID tâches / ED couramment utilisés chez les primates humains et non humains et surmonte les limitations majeures des versions précédentes pour les rongeurs. Ce paradigme Operon peut être utilisé comme un nouvel outil efficace pour un grand médicament et / ou projections génétiques pertinents pour cognitives (dys) fonctions chez la souris avec un grand intérêt pour la médecine translationnelle.
Cette tâche automatisée ont les avantages suivants par rapport précédemment utilisé ID tâche / ED pour les rongeurs: (1) il a des procédures de main-d'œuvre moins que les versions manuelles (par exemple, le logiciel réglemente toutes les phases de la tâche, ce qui diminue grandement les interventions de la. expérimentateur); (2) il élimine toute source de subjectivité dans le Paramé mesuréeTER (par exemple, l'expérimentateur ne sont pas nécessaires pour juger si oui ou non l'animal a effectivement fait une réponse de choix); (3) il élimine toute possibilité que les souris pourraient suivre signaux liés renfort afin d'apporter une réponse (par exemple, la récompense est toujours livré automatiquement dans le magazine de centre); (4) il évite les conditions environnementales arbitraires (par exemple, l'utilisation de labyrinthes et appareils de différentes tailles / matériaux, l'utilisation de stimuli de repère préparés manuellement); (5), il permet la manipulation de trois dimensions distinctes avec une large gamme de différents stimuli, conformément aux tâches humaines équivalents utilisés dans le cadre clinique. Nous présentons ici des données provenant de souris, mais des avantages similaires pouvait s'y attendre également pour les rats.
Il ya des étapes critiques dans la tâche, qui sont internes paramètres construction-validité qui peuvent être utilisés afin d'identifier les performances de jeu de décalage attentionnel areliable: i) une performance moindre dans le compar EDSed à ii étapes précédentes) une amélioration générale de l'IDS à IDS2; iii) une amélioration spécifique dans les étapes d'inversion consécutifs, que plus un animal est formé à l'intérieur-set reprises, mieux ce qu'il doit faire sur ultérieure dans-jeu Reprises 20; iv) une meilleure performance dans le EDSRe rapport à l'EDS. Cette tâche roman opéron ID / ED présente toutes ces caractéristiques, cohérentes avec les études précédentes chez les primates en utilisant le CANTAB ID / tâche ED et chez les rongeurs en utilisant le manuel "creuser" la version 12,13. En outre, chaque étape de cette tâche automatisée a été appris en un nombre équivalent d'essais indépendamment de la dimension pertinente / non pertinent utilisé (par exemple, l'odeur, la texture et la lumière) 19. Cette démontré que tous les stimuli utilisés ont saillance similaire et sont adaptés pour set-formation et / ou le déplacement de l'attention. Nos expériences démontrent que la difficulté à résoudre le EDS est également mise en évidence par l'augmentation des latences de réponse. Le temps de traitementaugmente pour maintenir la précision optimale pendant discriminations dures 21. Ainsi, compte tenu de la latence de répondre comme un indice de vitesse de traitement de l'information, la prise de décision et de résolution de problèmes 18, les latences plus lente pendant l'EDS pourraient refléter une stratégie adoptée pour faire face à la difficulté de résoudre l'ensemble décalage.
Nous avons montré que notre nouvel appareil peut être utilisé efficacement avec l'ensemble plus de décalage attentionnel paradigme «classique» utilisant seulement deux dimensions à travers le test (par exemple, les deux dimensions) ou avec un coincé en définir paradigme, ce qui implique l'utilisation de trois dimensions. Selon le domaine d'intérêt cognitif, il est possible de choisir le protocole le plus approprié. Ces deux paradigmes ont déjà été utilisés chez les humains, les primates et les rongeurs 7,12-17. Cependant, la procédure coincé en-set est capable de distinguer entre les différentes composantes de la série-shifting et est hore mesure sélective de fonctionnement du lobe frontal chez les patients humains 7,22. En outre, un problème qui pourrait se produire dans le paradigme à deux dimensions est la non-pertinence appris que pourrait biaiser les résultats. Appris persévération de pertinence renvoie à l'incapacité d'assister à et en apprendre davantage sur l'information qui était auparavant hors de propos 7. Cette situation peut se produire dans la phase EDS du paradigme à deux dimensions, que le sujet est nécessaire pour détourner l'attention à la dimension précédemment hors de propos. Dans ce cas, il est pratiquement impossible de discerner si un déficit EDS est due à l'incapacité de détourner l'attention d'une dimension précédemment pertinente et / ou l'incapacité à passer désormais l'attention à une dimension précédemment hors de propos. Dépréciation peut alors tout simplement le reflet de l'inhibition active de répondre à une dimension déjà fait hors de propos par son association avec le renforcement de la rétroaction aléatoire. En revanche, dans le con coincé en-setcondition, l'échec de passer à la nouvelle dimension pertinente ne peut être attribuée à tout apprentissage préalable sur cette dimension, car il n'a pas été connu auparavant. Échec, donc, reflète persévération à la dimension pertinente précédemment. En conclusion, même si chez les souris de type sauvage normales, le «coincé en-set» et le «deux-dimension« attentionnel set-changements de paradigmes pourraient produire des résultats similaires, nous préférons expressément le coincé en définir persévération pour les raisons évoquées au dessus de.
The authors have nothing to disclose.
We thank G. Pruzzo for his excellent technical assistance and the IIT mechanical workshop for help in building our new apparatus. This research was supported by the Istituto Italiano di Tecnologia, the Marie Curie FP7-Reintegration-Grant N°268247, and by the Italian Ministry of Health Grants for Young Researchers (GR-2010-2315883).
Plexiglas walls and aluminum floor | Custom made | (16 x 16 x 16 cm for each chamber) | |
Plexiglas door | Custom made | ||
PC | Dell Inc. | ||
MED-PC IV software | (Med Associates, St. Albans, VT, USA) | custom made | Use an operant code in order to automatically control the presentation of the stimuli and the sequence of the stages |
Nose-poke hole | Med Associates, St. Albans, VT, USA) | ENV-314M | |
Food magazine | Med Associates, St. Albans, VT, USA) | ENV-303M | |
Pellet dispenser for food reinforcement | Med Associates, St. Albans, VT, USA) | ENV-203-14P | |
Houselight | Med Associates, St. Albans, VT, USA) | ENV-315M | |
Dilution olfactometer | (Med Associates, St. Albans, VT, USA) | PHM-275 | |
Liquid odorants | (Sigma Aldrich, Dorset, UK) | (see Table 1) | |
Mineral oil | (Sigma Aldrich, Dorset, UK) | M5904 | |
Air pump and vacuum | (Med Associates, St. Albans, VT, USA) | PHM-280 | Vacuum is recommended for scents removal at the end of each trial |
Light-emitting diodes (LED) | High-intensity, transparent gem, 3 mm | ||
Floor textures | 3×3 cm | ||
Reinforcement pellets | TestDiet | 5TUL 14mg | For mice |