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JoVE Journal Neuroscience
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Neuroscience

Un protocole permettant de mesurer la réactivité de Cue dans un modèle de Rat de cocaïne trouble

Published: June 18, 2018 doi: 10.3791/55864
Automatic Translation
*1,2,3, *1,4,5, 1,6, 1,6, 1,6, 1,6, 1,3,4
1Center for Addiction Research, University of Texas Medical Branch, 2Institute for Translational Sciences, University of Texas Medical Branch, 3Mitchell Center for Neurodegenerative Diseases, University of Texas Medical Branch, 4Department of Neurology, University of Texas Medical Branch, 5Department of Pathology, University of Texas Medical Branch, 6Department of Pharmacology and Toxicology, University of Texas Medical Branch
* These authors contributed equally

Summary

Réactivité de CUE est conceptualisée comme la sensibilité aux signaux liés à des expériences de drogues qui contribuent à la soif et de rechutent chez l’homme elle s’abstenait. Réactivité de CUE est modélisée chez le rat par mesure attentionnelle orientation vers des indices associés aux drogues qui se traduit par le comportement d’approche appétence lors d’un test de réactivité de repère après une administration autonome et contraint à l’abstinence.

Abstract

Trouble d’usage de cocaïne (CUD) suit une trajectoire d’auto-administration répétitif au cours de laquelle précédemment stimulus neutres avoir valeur d’encouragement. Réactivité de Cue, la sensibilité aux signaux auparavant lié avec l’expérience de la prise de drogue, joue un rôle important dans le désir humain au cours de l’abstinence. Réactivité de repère peut être évaluée comme orientation attentionnelle envers les repères liés à la drogue qui est mesurable en tant que comportement approche appétence dans les études précliniques et humaines. Ci-après décrit une évaluation de la réactivité de cue dans rats entraînés à s’auto-administrer de cocaïne. Autogestion de la cocaïne est jumelée avec la présentation d’indices discrets qui jouent le rôle des motivations conditionnées(p. ex., lumière maison, lumière de stimulus, sons de pompe à perfusion). Après une période d’abstinence, presses à levier dans le contexte d’auto-administration de cocaïne accompagné par les repères discrets, déjà associés à la perfusion de cocaïne sont mesurées comme la réactivité de cue. Ce modèle est utile pour explorer les mécanismes neurobiologiques qui sous-tendent cue réactivité des processus ainsi que pour évaluer les pharmacothérapies pour supprimer cue réactivité et par conséquent, modifier une vulnérabilité rechute. Avantages du modèle de comprennent sa pertinence translationnelle et son visage et la validité prédictive. La principale limite du modèle est que la tâche de réactivité cue ne peut être effectuée que rarement et ne doit servir que de courte durée (p. ex.., 1 heure), sinon rats vont commencer à éteindre l’appariement des signaux discrets avec le stimulus de la cocaïne. Le modèle est extensible à tout stimulus positivement renfort jumelé avec repères discrets ; Bien que particulièrement applicable aux drogues toxicomanogènes, ce modèle peut détenir des futures applications dans des domaines comme l’obésité, où alimentaire appétant récompenses peuvent servir de renforcer positivement des stimuli.

Introduction

Trouble d’usage de cocaïne (CUD) suit une trajectoire d’auto-administration répétitif au cours de laquelle auparavant des stimuli neutres gagnent valeur d’encouragement1. Réactivité de repère est la sensibilité aux signaux précédemment lié à l’expérience de la prise de drogue, et il joue un rôle important dans le désir humain2,3,4,5. Le risque de progression de la CUD, mais aussi des rechutes au cours de l’abstinence, est censé être plus élevé pour les personnes qui expriment une sensibilité élevée aux indices associés aux drogues6,7. Les contextes environnementaux (p. ex., personnes, bâtiments, genres musicaux) et discrètes stimuli associés aux drogues (p. ex., attirail) devient associés à la récompense de la cocaïne ; l’exposition à ces indices peut déclencher des changements dans la physiologie périphérique (p. ex., fréquence cardiaque, température cutanée et résistance de la peau), la plasticité du cerveau et cerveau connectivité fonctionnelle2,8,9 ,,10. En d’autres termes, la nouvelle exposition aux signaux liés à la cocaïne active circuits cortico-striataux limbique pour évoquer des réponses physiologiques et subjectives conditionnées qui animent l’appétence approche (recherche de drogues) comportement11,12 ,13,14,15.

CUE réactivité mesurée à l’aide d’analyses d’imagerie cérébrale fonctionnelle est prédictive de la vulnérabilité de rechute chez les sujets atteints CUD16. Repère des mesures de réactivité dans les modèles de rongeurs servent comme une mesure de substitution pour les risques de rechute et peuvent être exploitées pour études translationnelles. Ainsi, une pharmacothérapie que diminue cue réactivité chez les rongeurs peut-être être reportés comme un traitement de prévention des rechutes dans des essais cliniques humains. Les modèles précliniques avec le nécessaire mérite translationnel et la validité prédictive sont particulièrement importants, puisqu’il n’y a actuellement aucun pharmacothérapies approuvé par la FDA pour la CUD17.

La procédure de l’auto-administration rongeur est l’étalon-or, translationnelle modèle avec validité prédictive pour la prise de drogue humaine18 et d’une importance cruciale pour comprendre la moléculaires et physiologiques processus CUD sous-jacent. Réponse de livraisonindépendant de la cocaïne entraîne des effets comportements, moléculaires et neurochimiques distincts par rapport à la réponse - expositiondépendant de la cocaïne ; e.g., réponse - livraison de cocaïneindépendant évoque significativement plus élevé de mortalité19. En outre, les conséquences neurochimiques d’abstinence de réponse -charge cocaïne auto-administration sont distinctes de celles déclenchées par l’abstinence de réponse -indépendant cocaïne livraison20, 21. ainsi, les modèles CUD basés sur la réponse de livraisondépendant de la cocaïne sont des modèles translationnelles supérieures lors de l’évaluation repère réactivité et associé à des mécanismes d’action.

Dans le protocole décrit ci-dessous, cocaïne est livré par voie intraveineuse à travers un cathéter intra-jugulaire demeure. Toutefois, des méthodes alternatives d’administrer des médicaments par voie orale et par inhalation au ont été développées. Ce qui est important, rongeurs contrôlent la livraison de la drogue, analogue humain, par le biais de réponses opérante. Par conséquent, il y a concordance élevée entre médicaments administrés par les rongeurs et les humains22. La procédure d’auto-administration médicament préclinique ci-dessous emploie levier presser, renforcée par la délivrance de médicaments, de motiver les taux de réponse supérieurs à la maîtrise du véhicule. Comportements de recherche de drogue est formé par appariement des signaux initialement « neutres » (par exemple, une lumière de stimulation ou de ton et de l’environnement contextuel dans lequel cocaïne auto-administration se produit) avec infusion de cocaïne ; ces repères deviennent des motivations conditionnées (pour examen : Cunningham & Anastasio, 201423). Re-exposition subséquente à des stimulus associés à cocaïne déclenche des comportements de recherche de drogue dans les rongeurs (c'est-à-dire, tente de livrer la cocaïne par pression sur le levier actif précédemment), mais aussi soif et rechute dans la CUD sujets24, 25 , 26 , 27.

En règle générale, les études précliniques de rongeurs des comportements de recherche de drogue suite à l’administration autonome de cocaïne utilisent rétablissement menée au sein de l’environnement associés aux drogues28,29, de la formation et/ou de drogues extinction 30 , 31 , 32. presses sur le levier actif auparavant, en l’absence de livraison de drogue et/ou cue, constituent généralement la mesure de remise en état après extinction33,34,35. Au contraire, comportements de recherche de drogue de réactivité cue est évaluée suivant abstinence forcée sans extinction préalable formation28,36,37,38,39 .

Indicateurs et variables expérimentales ont été soigneusement choisis et validés pour disséquer les différents aspects de la neurobiologie du comportement de recherche de drogue et de rechute-like, et il est bien établi que les neuroadaptations diffèrent entre les modèles avec et sans extinction formation 40,41,42,43. En outre, du point de vue traductionnel, formation extinction rongeurs n'est pas mis en miroir dans les milieux cliniques pour la CUD puisque les indices liés à la drogue comprennent des États d’humeur, des lieux et personnes44; la combinaison unique de ces repères sont vraisemblablement pas disponibles dans un environnement clinique45,46,47. Ainsi, le modèle de rongeur décrit ci-après agit mieux comparée à la condition humaine que la plupart des modèles actuellement disponibles.

Ce qui suit décrit une formation d’auto-administration de cocaïne validés, abstinence forcée et cue réactivité essai de protocole pour les rats. En bref, rats sont implantés avec des cathéters intra-jugulaires, entraînés à s’auto-administrer de cocaïne ou sérum physiologique via presse du levier « active », et réception du stimulus de cocaïne ou de sérum physiologique est jumelée avec discrets signaux son et lumière qui servent de motivations conditionnées. Après 14 jours d’auto-administration de la cocaïne, sont soumis des rats à 30 jours d’abstinence forcée et un test de réactivité ultérieure 60min cue sur quel levier de pressage est mesurée. Le test de réactivité cue est une mesure de substitution pour la vulnérabilité de rechute de cocaïne chez les humains.

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Protocol

Toutes les manipulations animales sont effectuées conformément au Guide pour le soin et l’utilisation des animaux de laboratoire (2011) et approuvées par le Comité de l’emploi et d’institutionnels animalier.

1. les animaux

  1. Acclimater les rats Sprague Dawley mâles environ 8-9 semaines d’âge (250-260 g) pendant au moins sept jours dans une chambre de colonie maintenu à 21-23 ° C et 45 à 50 % d’humidité sur un cycle lumière-obscurité de 12 h (lumières sur 06:00-18:00 h).
  2. Maison des rats deux / cage et gérer quotidiennement tout au long de l’étude. Fournir de la nourriture et l’eau ad libitum dans la cage pendant toutes les phases de l’étude.
    NOTE : Restriction alimentaire augmente la saillance de la cocaïne récompense48, potentialise l’activité locomotrice induite par la cocaïne49et agit comme un facteur de stress pour rétablissement50 et donc peut aussi réactivité cue impact.
  3. Répartissent de manière aléatoire des rats à une solution saline ou cocaïne groupes de traitement.

2. chirurgie

  1. Placez le rat sous anesthésie à l’aide d’un cocktail contenant 8,6 mg/kg de xylazine et 1,5 mg/kg d’acépromazine 43 mg/kg de kétamine suspendue dans une solution saline bactériostatique. Confirmer que le rat est suffisamment anesthésié en pinçant ses orteils et de surveillance de la respiration et les réflexes moteurs. Appliquer pommade ophtalmique directement sur les yeux pour prévenir le dessèchement de le œil.
    Remarque : Si le rat n’est pas suffisamment anesthésié il exposera une réponse motrice à la pincée d’orteil, et le rythme respiratoire du rat peut augmenter rapidement.
    1. En utilisant une technique aseptique, tandis que le rat est sous anesthésie, implanter un cathéter intraveineux dans la veine jugulaire, connectée à une monture arrière avec une canule. Après l’implantation chirurgicale, permettent des rats se rétablir pendant 5-7 jours 28,36,37,,51.
      Remarque : La voie intraveineuse d’auto-administration de cocaïne chez les humains se traduit par une augmentation rapide cerveau cocaïne niveaux52,53. Ainsi, dans une de ses principales variantes précliniques, rats sont entraînés à s’auto-administrer de la cocaïne via un cathéter intra jugulaire.
  2. Maintenir la perméabilité du cathéter avec des bouffées de chaleur quotidiennes à l’aide d’une solution de 0,1 mL de sérum physiologique bactériostatique contenant Héparine sodique (10 U/mL), streptokinase (0,67 mg/mL) et ticarcilline disodique (66,67 mg/mL). Commencer cathéter rinçage au lendemain de la chirurgie et continuer chaque jour suivant des séances d’auto-administration.
    1. Remplissez une seringue avec la solution et connecter la monture arrière à la seringue par l’intermédiaire de tuyaux en polyéthylène pour rincer.
    2. Vérifier le fonctionnement de la sonde appropriée périodiquement tout au long de l’expérience par l’administration intraveineuse de 10 mg/kg de méthohexital sodique.
      Remarque : Il s’agit d’une dose suffisante pour anesthésier brièvement l’animal uniquement lorsqu’il est administré par voie intraveineuse.

3. autonomie administrative

  1. Utilisez le logiciel de programmation pour générer 4 programmes distincts, comme indiqué ci-dessous.
    1. Code deux programmes pour l’auto-administration relative à un ratio fixe (FR) 1 annexe, i.e., où une presse du levier actif se traduit par une perfusion. Pour le programme #1, code le levier de gauche comme le levier actif ; pour le programme #2, code la poignée droite comme le levier actif. Construire les deux programmes à 180 min en longueur et d’offrir le stimulus de la cocaïne et cue discret complexe de la manière suivante :
      1. Ont un levier actif Appuyez sur cause illumination simultanée de la lumière de la maison et la lumière de stimulus au-dessus du levier actif.
      2. Après un délai de 1-s, ont la pompe à perfusion livrer 0,1 mL de solution pendant 6 s.
      3. Avez le stimulus lumineux éteint après 7-s (inactivant en même temps que la pompe à perfusion).
      4. A la maison lumière éteint après 27-s, avec le dernier 20-s indiquant un délai au cours duquel presses à levier actif n’ont aucune conséquence régulier, mais elles sont toujours enregistrées.
      5. Pour la sortie de données, recueillir des perfusions, levier actif presses, presses à levier inactif et latence de première presse du levier actif.
    2. Code deux plus de programmes pour l’auto-administration sur un FR5 planifier, i.e., où cinq levier presses résultat dans une infusion. Encore une fois, faire un programme avec le levier actif comme la gauche et un programme avec le levier actif comme droit. Faire les deux programmes 180 min longueur et fournir l’agent renforçateur et cue discret complexe de la manière suivante :
      1. Avoir cinq presses de levier actif cause illumination simultanée de la lumière de la maison et le stimulus lumineux au-dessus du levier actif.
      2. Répétez les étapes 3.1.1.2 par 3.1.1.5.
  2. Formation de l’autonomie administrative
    1. Préparer la solution de cocaïne par jour en stérile 0,9 % NaCl à une dose de 0,75 mL de mg/kg/0.1.
      Remarque : Pendant toute la durée de chaque session d’auto-administration de 180 min, rats administrent environ 4 à 5 mL de solution de cocaïne, donc pour préparer en excès, prévoir environ 8 mL/rat tous les jours.
    2. Remplir la seringue de cathéter (10 mL) au moins 8 mL de solution saline ou de cocaïne. Après s’être assuré que la solution de cocaïne/sérum s’écoule, insérer la seringue dans la pompe à perfusion et raccorder au tuyau polyéthylène enveloppé par une laisse ressort métallique au début de chaque session d’auto-administration. Ajustez soigneusement la seringue dans chaque pompe à perfusion tel que la solution soit uniformément et terminé distribué dans le tube de polyéthylène avant de fixer pour chaque cathéter.
    3. Place des rats dans les chambres respectives conditionnement standard d’opérant logés dans les cabines ventilées, forte atténuation sonore avec les fans. Toujours placer chaque rat dans la même chambre opérante et maintenir le levier actif sur le même côté tout au long de toutes les expériences. Contrebalancer l’affectation des rats entre gauche et droite actives leviers.
      Remarque : Chaque chambre est équipée d’une prise de pellet, flanquée de deux leviers d’intervention rétractable, une lumière de stimulus au-dessus de chaque levier de réponse et une lumière maison en face les leviers. Cocaïne/saline seringues sont connectés à un g 23 aiguille (déposée afin d’éviter de piquer les tubes) attaché au tuyau de polyéthylène enfermé à l’intérieur d’une laisse de ressort métallique qui se connecte au cathéter de chaque rat et est exploitée sur un émerillon liquid. Seringues sont placés dans les pompes à perfusion situés adjacentes à la cabine.
    4. Train des rats à levier Appuyez sur pour perfusions (infusion de mL 0.75 mg/kg/0.1) de la cocaïne ou perfusions salines (0,1 mL) au cours de séances quotidiennes de 180 min à l’aide de méthodes28,36,37,51a établi.
      Remarque : Cette formation est réalisée simplement en plaçant le rat dans la chambre opérante et en lui permettant à la presse du levier ; en appuyant sur le levier actif se traduira par la réception de la baguette discrete complexe et infusion de cocaïne, tout en appuyant sur le levier inactif ne porte aucune conséquence prévue.
      1. Calendrier des achèvements sur le résultat de levier actif dans la prestation d’une cocaïne ou une perfusion de solution saline sur une période de 6 s jumelée simultanément avec l’illumination de la lumière de la maison et la stimulation lumineuse au-dessus du levier actif et l’activation de la pompe à perfusion (c’est le discret complexe de Cue jumelé avec livraison de cocaïne) ; presses à levier inactif ne produisent aucune conséquence prévue. Après exécution de l’agent renforçateur (cocaïne), le stimulus lumineux ainsi que la pompe à perfusion est inactivée ; la lumière de la maison reste allumée pendant une 20-s supplémentaire indiquer un délai au cours duquel presses de levier n’ont aucune conséquence prévue.
        NOTE : Une description de la façon de mettre en place se trouve dans les étapes 3.1.1.1-3.1.1.4
    5. À la fin de la session de 180 min, retirez tous les rats de sa chambre de conditionnement opérant et rincer le cathéter (point 2.2). Nettoyez soigneusement les chambres entre les sessions, essuyant chaque surface avec une solution d’éthanol 70 %.
      NOTE : Rats qui reçoivent la cocaïne lors de la session de son automédication peuvent être difficiles à retirer de la chambre et sont plus susceptibles d’être agressif. Mouvements lents, soigneux permet de déconnecter tous les rats de son attache.
    6. Former des rats soumis à un horaire de FR1 de renforcement et de progrès à un horaire de FR5 après avoir atteint un critère de sept infusions/h avec moins de 10 % la variabilité dans le nombre total de perfusions par session de trois jours consécutifs. Continuer les séances d’auto-administration jusqu'à ce que les rats ont atteint un total de 14 jours de formation de l’auto-administration.
      Remarque : Il s’agit d’une variante de l’apprentissage opérant. certains protocoles préfèrent avoir des rats restent à FR1 tout au long de la totalité de l’expérience. Modifications à l’annexe du rapport fixe de FR1 à FR5 n’influenceront pas le nombre d’infusions un animal autogéré54,55. Toutefois, augmenter la taille de rapport fixe contribue à assurer la stabilité de la réponse chez le rat et peut augmenter la saillance de la récompense56. En outre, si vous souhaitez un traitement pendant l’abstinence forcée, rats doivent être Pseudo-assignés au hasard à des groupes de traitement à parvenir à la stabilité (moins de 10 % de variabilité dans le nombre total de perfusions par session pour un minimum de 3 jours consécutifs) à le calendrier de FR5. En outre, des rats salines ne progressera pas de FR1 à FR5, comme la saillance de sérum physiologique n’est pas suffisante pour atteindre la stabilité nécessaire pour progresser de FR1 à FR5.

4. forcé Abstinence

  1. Placez des rats dans l’abstinence forcée pendant 30 jours ; autrement dit, ne fournissent pas de rats avec la possibilité de s’auto-administrer de cocaïne ou sérum physiologique pour une durée de 30 jours. Ce qui est important, au cours de cette période ne retournent pas des rats aux chambres opérante (contexte précédent de gestion autonome). Cependant, des rats retirer maison cages pour la manipulation quotidienne et de pesant, comme mesure de la santé en général.
    Remarque : La durée d’abstinence forcée peut être modifiée, mais il est important de choisir une durée suffisante éviter les effets de plafond et le plancher. Facteurs à être conscient du moment de choisir la durée de la période d’abstinence forcée sont des rongeur souche, âge, durée de la session auto-administration et durée, drogue, durée dose et injection de drogue et le sexe de l’animal.

5. cocaïne Cue réactivité

  1. Code deux logiciels pour la tâche de réactivité de repère à un horaire de FR1 ; un programme avec le levier de gauche comme le levier actif et avec la poignée droite comme le levier actif. Construire chaque programme pour collecter levier pressant données pendant 60 min et livrer le repère discret complex tel que décrit ci-dessous.
    1. Répétez les étapes 3.1.1.1-3.1.1.4
    2. Pour la sortie de données, recueillir des présentations cue (anciennement perfusions), précédemment actif levier presses, presses à levier inactif et latence de première presse du levier.
  2. Session de Test de cocaïne Cue réactivité
    1. Évaluer cue réactivité sur 30 jours d’abstinence forcée dans une session de test opérante de 60 min. Décaler les heures de démarrage des rats pour faciliter la décapitation rapide et récolte de cerveau. Ce qui est important, pour le test de réactivité cue, ne pas placer la seringue dans la pompe à perfusion pour que le bruit de la pompe à perfusion sert un signal auditif, mais aucun renforcement de cocaïne n’est livré.
      NOTE : Réactivité Cue peut être évaluée sur les jours autres que 30 jours d’abstinence forcée, cependant le fait que la sensibilité aux signaux de cocaïne-jumelé varie avec le temps34 devrait être gardé à l’esprit lors du choix de la date pour le test de réactivité de cue.
    2. Placer chaque rat dans la chambre de l’autonomie administrative dans laquelle il a été formé et l’attache à sa canule comme pendant les séances quotidiennes d’auto-administration. Presses sur le levier qui précédemment envoyées de cocaïne ou sérum physiologique sont maintenant seulement renforcés par livraison du complexe repère discret (c’est à dire., la lumière de la stimulation et la maison sont allumés, et la pompe à perfusion est activée) sur un calendrier de FR1 (c.-à-d., un complexe de repère discret est présenté par la presse du levier actif) ; compter les présentations de cue et presses à levier précédemment actif pendant une séance de 60 min et également enregistrer le nombre de presses de levier inactif. Cependant, comme pour l’auto-administration, presses à levier inactif ne produisent aucune conséquence prévue.
      NOTE : Une option de contrôle supplémentaire est d’enregistrer des presses à levier déjà actives et inactives en l’absence de conséquences réguliers (i.e., aucun agent renforçateur complexe de repère discret).
    3. À l’issue de la réactivité de cue séance d’essais, euthanasier immédiatement les rats pour capturer les effets biochimiques de réexposition à la chambre de conditionnement opérant et cue discret complexe.

6. collecte des données, analyse et organisation

  1. Décomposer les données en trois catégories classiques : santé générale, autonomie administrative et la réactivité de cue.
    1. Surveiller l’état de santé général (e.g., animal poids, condition de fourrure) tout au long de l’expérience et de fournir des animaux avec le vétérinaire de soins, si nécessaire, ou retirer de l’étude si la manette semble touchée par la santé.
    2. Collecter les données d’auto-administration dans les quatorze jours de gestion autonome. Un t-test non apparié, bilatéral permet de déterminer des différences statistiques entre cocaïne et groupes salins d’auto-administration pour un nombre total de perfusions, levier actif presses, presses à levier inactif et latence à la première presse à levier actif.
      Remarque : L’auto-administration des données doivent être analysées avant forcé abstinence si l'on veut étudier l’effet d’un traitement au cours de l’abstinence forcée sur la réactivité de cue (afin que les groupes puissent avoir un nombre égal de moyen d’infusions, mais aussi actifs et inactifs presses à levier). Si un dessin de deux par deux est choisi (cocaïne ± traitement, ± saline), une analyse de la variance bidirectionnelle avec une analyse post-hoc appropriée doit servir à analyser ces données.
    3. Pour les données sur la réactivité cue recueillir et analyser pour le nombre total de présentations cue, précédemment actif levier presses, presses à levier inactif et latence de la première presse à levier. Également analyser ces données avec un t-test non apparié, bilatéral afin de déterminer les différences entre animaux Self administration de cocaïne et ceux auto administrer une solution saline.
      NOTE : Encore une fois, si une conception deux par deux est choisie (cocaïne ± traitement, ± saline), une ANOVA bidirectionnelle avec une analyse post-hoc appropriée devrait servir à analyser ces données.

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Representative Results

Résultats d’une expérience d’autogestion et de l’abstinence de cocaïne suivie d’un test de réactivité de repère d’une étude précédemment publiée57 sont indiquées à la Figure 1. La chronologie de l’étude est représentée dans la Figure 1 a.

Rats de transition individuellement de FR1 à FR5 qu’ils répondent aux critères. Conditionnement opérant fur dans le groupe administration de cocaïne, rats augmentent progressivement le nombre d’infusions jusqu'à ce qu’ils atteignent un plateau (Figure 1 b). Presses à levier inactif restent faibles dans les deux groupes d’administration de cocaïne et l’administration de sérum physiologique ; différences dans les presses à levier inactif suggèrent des changements dans la motivation ou la santé. Auto-administration saline sert comme témoin dans ce sérum physiologique n’est pas renforcent ; ainsi, les presses à levier et infusions ne pas réaffecter du jour 1 au jour 14 (non illustré). Si clique sur le levier actif dans le déclin de groupe administration de cocaïne entre le jour 1 et jour 14, le cathéter a probablement perdu la perméabilité (également attestée par la méthode décrite à l’étape 2.2.2), et cet animal devrait être retiré de l’étude. Les animaux qui sont des valeurs statistiques aberrantes (tel que calculé selon un Dixon avait Q Test) devraient également être retirés de l’étude.

Des mesures de sortie multiples sont recueillies à partir du test de réactivité de cue de cocaïne. Par exemple, la Figure 1 indique le nombre de presses à levier sur le levier actif auparavant. Rats qui auparavant autogérés cocaïne doivent appuyer sur le levier de précédemment active beaucoup plus que les rats qui auto-traitement de saline. Et, si un traitement est efficace pour atténuer la réactivité de cue de cocaïne, il devrait également y avoir une réduction significative du nombre de presses à levier précédemment active chez les rats qui ont reçu de la cocaïne et le traitement comparée à des rats qui ont reçu la cocaïne et la véhicule (non illustré).

Autres mesures comprennent latence de première presse du levier (Figure 1), nombre de presses de levier inactif et nombre de présentations de cue. Changements dans la latence de la première presse du levier peuvent être observés ; une latence accrue de première presse du levier peut suggérer que l’animal est physiquement malade ou qu’il y a une baisse de motivation pour la cocaïne. Échéant des contrôles pour comportement locomoteur, tels que les tâches Rotarod ou plein champ, devrait être utilisée pour différencier les maladies physiques et les changements dans la motivation.

Même si on peut supposer que le nombre de présentation cue devrait être reflété dans le nombre de presses de levier précédemment actif, ce n’est pas souvent le cas. Presses à levier souvent actifs précédemment sont beaucoup plus grande que les présentations de cue. Rats montrent souvent perseverative manette précédemment actif pendant la période de délai d’attente, apparemment en réponse à un échec de recevoir la relance attendue de cocaïne.

Figure 1
Figure 1. Montage expérimental et des résultats représentatifs de l’auto-administration et cue réactivité. Ce chiffre a été modifié par Miller et al., 201657. (A) chronologie expérimental tel que décrit dans les sections de protocole 3,4,5. Presses à levier actif quotidiens moyen (B), presses à levier inactif et infusions ± SEM pour la formation de l’administration autonome ; auto-administration séances étaient 180min chaque jour pendant 14 jours consécutifs. Cocaïne a été initialement livré sur un calendrier de FR1 de renfort jusqu’au critère de la réunion, puis un calendrier FR5 a été introduit. (C) levier moyen s’appuie sur le levier précédemment actif presse ± SEM pour le test de réactivité repère 60 min ; un t-test non apparié, bilatéral montre une différence significative entre la cocaïne et de solution saline auto administrer des rats (t(30) = 14.82, ** p < 0,0001). Latence moyenne (D) au premier levier presse ± SEM pour la réactivité de repère 60 min d’essai ; un t-test non apparié, bilatéral ne montre aucune différence significative entre la cocaïne et de solution saline auto administrer des rats (t(29) = 0.2758, p = 0.7847). S’il vous plaît cliquez ici pour visionner une version agrandie de cette figure.

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Discussion

Exposition à des indices jumelé à la drogue et des changements physiologiques en réponse à ces signaux16 sont associés à la rechute,11,16 et le test de réactivité de cue de cocaïne employé ci-dessus sous condition présente cocaïne appariés des repères dans le absence de drogue ; comportements de recherche de drogue sous la forme de presses à levier précédemment active sert donc, une mesure de la vulnérabilité de la rechute. Le protocole de réactivité de cue décrit ci-après est un moyen préclinique pharmacothérapies modifiant la rechute peuvent être testées, et des facteurs génétiques et environnementaux qui contribuent au risque de rechute peuvent être l’objet d’une enquête. Il s’agit d’une tâche opérante pour les comportements de recherche de drogue qui s’aligne avec les nombreuses propriétés de la prise de drogue humaine et rechute, et de nombreuses publications ont optimisé les paramètres de dose et de la livraison des médicaments clés mais aussi adopté les contrôles appropriés pour établir la validité apparente et pouvoir prédictif translationnelle28,36,37,39,51. Ce modèle a récemment été publié dans une étude de Miller et al. enquête sur l’utilisation d’un gamma de récepteur activé par les proliférateurs de peroxysomes (agoniste PPARγ comme un pharmacothérapeutique pour atténuer la cocaïne cue réactivité57. Cette étude a montré que pioglitazone (un agoniste PPARγ) diminue la réactivité aux signaux jumelé à la cocaïne suite forcé abstinence d’auto-administration de la cocaïne. Étant donné que la pioglitazone est approuvé par la FDA, Miller et al. étude a incité un essai clinique pilote deux bras, en double-aveugle, randomisé, contrôlée contre placebo à examiner l’efficacité de l’agonisme PPARγ dans la suppression de cocaïne cue réactivité, impulsivité et prise de décision risquée. Le mérite translationnelle et la validité prédictive du modèle rongeur est supporté par les Schmitz et al. publication de58 sur cette étude pilote dans lequel cocaïnomanes sujets traités par la pioglitazone présentaient un traitement x interaction en temps pour réduit envies autodéclaré telle que mesurée par l’échelle brève d’envie de Substance et une échelle analogique visuelle pour envie de58. Ainsi, pioglitazone est prometteuse comme un traitement de prévention de rechute pour la CUD, conforme à Miller et al. données précliniques.

Ce test de réactivité cue de cocaïne de rat pendant l’abstinence récapitule auto-administration chronique cocaïne humaine avec intermittent court (par exemple, 21 heures) et longues (par exemple, 30 jours) abstinence périodes, offrant la possibilité de créer des parallèles ensembles de données entre les humains et les modèles de rongeurs. Toutefois, ce protocole diffère du modèle extinction-rétablissement plus omniprésent qui mesure le temps de prise de drogue ou - cherche suite à un processus d’extinction et (généralement) une abstinence période33,34,35 ,,59. Si le modèle de l’extinction-rétablissement détient la validité prédictive33, il a aussi des limites remarquables. Tout d’abord, le processus d’extinction se produit avec exposant à nouveau une solution saline et cocaïne administration autonome des groupes au contexte de l’autonomie administrative, en l’absence de drogue renfort60 qui est récapitulé rarement chez les humains depuis les repères liés à la drogue inclure les États d’humeur, des lieux et personnes44— des indices qui ne peuvent pas être facilement copiées dans un milieu clinique45,46,47. En second lieu, au cours du processus de réintégration, rat pièce faibles niveaux de réponse créant un effet de sol qui supprime sa capacité à détecter les effets des interventions visant à réduire de comportement drogue-cherchant33— un problème qui est résolu en supprimant extinction depuis formation extinction diminue en réponse. Certains diront que la séance d’examen de réactivité 60 min cue décrite ci-dessus pourrait servir comme une séance d’extinction. Cependant, le fait que le protocole comprend un renforcement non médicamenteux, la séance d’examen n’est pas répété et rats maintiennent la motivation pour l’auto-administration suivante après que le test de réactivité repère indique que cette conception de l’essai n’induit pas d’extinction 36.

Une autre question est si la longueur relativement courte autonomie administrative session employée (180 min) est suffisante pour renforcer l’auto-administration suivante. Toutefois, la littérature montre que ce régime entraîne systématiquement un modèle stable de rat cocaïne auto-administration37,39,51,57,61, fournissant moins de variabilité entre animaux, ce qui permet l’expérimentateur trier les sujets dans les groupes de traitement post-self-administration, si vous le souhaitez28,39,51,,57. Toutefois, il convient de noter que la courte durée et courte séance procédure de longueur ne pas entièrement récapituler humaine auto-administration, où généralement motifs semblables hyperphagie émergent en sujets de cocaïnomanes62. Néanmoins, si continu autonomie administrative est autorisée dans les modèles de rongeurs, le taux de mortalité est extrêmement élevée63.

Des variables supplémentaires à envisager sont taux de dose et de la perfusion de cocaïne puisque ceux-ci influencent la sensibilisation de la réponse de récompense subjective. Vitesses de perfusion augmentent la sensibilisation aux effets se renforcent de cocaïne, tandis que vitesses plus lentes diminuent64. Puisque la courbe dose-dépendance pour l’auto-administration de la cocaïne est une forme de U inversé et dose influe sur le nombre d’infusions par heure55; le protocole ci-dessus utilise une dose qui se situe près du pic de la courbe dose-réponse à la fois accès à court terme et à long terme de procédures accès61 afin de détecter des changements dans le nombre d’infusions. Contrebalançant les leviers est un autre contrôle important pour s’assurer que les rats ne montrent pas de préférence pour un levier sur l’autre.

Les résultats représentatifs de la Figure 1 afficher les données de mâles, Sprague Dawley. Historiquement, ces études ont été limitées à des rats mâles à cause des effets du cycle oestral sur acquisition de cocaïne auto-administration65 et66de l’extinction/réintégration. Depuis le sexe comme une variable biologique est maintenant obligatoire pour les études financées par le NIH, il est devenu impératif de suivre étape œstru et tester les différences entre les sexes en mixte sexe études et, comme tel, la puissance statistique doit être considérée pour tous les groupes. Sur une autre note, l’utilisation d’une souche non consanguine rat, tels que les rats Sprague Dawley, est bénéfique en ce qu’il prévoit une variation génétique plus comparable à la population humaine — bien que les souches de rongeurs même non consanguins peuvent récapituler pas entièrement la pensée de diverses influences génétiques à la base de comportements provoquant une dépendance comme l’homme67. Enfin, l’âge de l’exposition initiale de la cocaïne est une considération importante. Chez le rat, l’exposition à la cocaïne lors des résultats de l’adolescence dans une préférence de place conditionnée qui nécessite un plus grand nombre d’essais d’extinction d’éteindre68, ce qui suggère que le rat adolescent montre une plus grande persistance de recherche de la cocaïne comportement. Ainsi, prénatale et postnatale exposition à la cocaïne changera probablement réactivité cue de cocaïne.

Parce que l’extinction n’est pas le but de la réactivité de repère stable, une limitation est que la tâche ne peut être évaluée à plusieurs reprises ou plus longues périodes, ou bien l’animal s’éteint l’appariement de l’agent renforçateur (primaire) de cocaïne avec la (complexe de repère discret motivations conditionnées). Ainsi, il faut lors de la conception de l’expérience pour s’assurer que cette disparition ne se produit pas. Cependant, un avantage de cette tâche est que les changements biochimiques précises induites par une exposition aux signaux jumelé à la cocaïne peuvent être élucidées à l’aide de cette procédure. Une autre limite à la tâche est qu’il ne fonctionne que pour des motivations positives, mais il s’agit d’une limite commune à beaucoup de modèles pour les drogues d’abus. Étapes cruciales dans le protocole incluent le maintien de la perméabilité de cathéter (point 2.2), acquisition de l’autonomie administrative (étape 3.2), une répartition appropriée des rats en groupes de traitement, si vous le souhaitez, qui sont statistiquement équivalent pour infusions et nombre de presses à levier (étape 3.2.6) et bon logiciel de programmation tout au long pour s’assurer que les repères discrets sont présentés et jumelés avec le stimulus de la cocaïne au cours de la formation de l’autogestion et le test de réactivité cue (étapes 3.1, 5.1). Comme avec d’autres modèles de vulnérabilité de rechute, il est impératif de parvenir à une durée raisonnable de l’abstinence pour éviter le sol et effets de plafond sur la réponse au cours de la cue réactivité test33,34 (étape 4). The Most probablement à faire face avec cette procédure, les complications sont 1) perte de perméabilité de cathéter empêchant l’acquisition de l’autonomie administrative, 2) une mauvaise distribution des rongeurs dans les groupes de traitement après la formation de l’autonomie administrative et avant cue abstinence insuffisante à réactivité stable provoquant une erreur de Type 1 ou Type 2 et 3) pour déterminer les différences dans la réponse entre les groupes. Ceux-ci peuvent être résolus en évaluation quotidienne des performances d’auto-administration, purges régulières de cathéter, affectation aux groupes de l’analyse post-hoc après avoir soupesé pour auto-administration performances et essais pilotes détermination appropriée abstinence durée pour rongeur souche, âge, durée de la session auto-administration et durée, drogue, dose de drogue, durée de perfusion de drogues et la sexualité.

Cette procédure peut être étendue aux rongeurs variétées, y compris la souris69et tout modèle qui implique un appariement d’un agent de renforçateur enrichissante primaire avec repères discrets (conditionnées motivations). Autres motivations primaires incluent les autres classes de médicaments, des aliments gras élevé et autres récompenses appétent69,70. Enfin, translationnelle pertinence de ce modèle a été démontrée en tirant vers l’avant une intervention approuvé par la FDA et testée chez le rat à des sujets humains CUD qui a abouti à l’envie de cocaïne réduit. Ainsi, la cocaïne cue réactivité test suite cocaïne auto-administration et abstinence tient promesse comme un modèle de rongeur translationnel.

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Disclosures

Les auteurs n’ont aucun conflit d’intérêt à divulguer.

Acknowledgments

Tous les tests comportementaux s’est déroulée à l’Université du Texas Medical Branch (UTMB) rongeur In Vivo évaluation (RIVA) Core, réalisé par Dr Kelly Dineley et logé au sein du Center for Addiction Research, réalisé par Dr. Kathryn Cunningham. Prise en charge de ce travail provenait de la Peter F. McManus Charitable Trust, National Institute of Environmental Health Sciences Center de toxicologie environnementale à l’UTMB (T32ES007254), Institut des sciences translationnelle à l’UTMB (UL1TR001439), Centre de Mitchell pour les maladies neurodégénératives et Center for Addiction Research à l’UTMB (DA007287, DA070087 et des fonds de l’étude pilote).

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Equipment
Catheter Tubing: 0.50mm ID x 0.94mm OD x 0.2mm width Fisher Scientific, Hampton, NH, USA 11-189-15A 1/experiment
Cue Light Med Associates Inc., St. Albans, VT, USA ENV-229M 2/operant chamber
Guide Cannulae (22 gauge, pedestal size-8mm, cut length 11 mm, 5 mm above the pedestal) Plastics One, Roanoke, VA, USA 8IC313G5UPXC 1/rat
House Light Med Associates Inc., St. Albans, VT, USA ENV-227M 1/operant chamber
Infusion Pump Med Associates Inc., St. Albans, VT, USA PHM-100 1/operant chamber
Levers Med Associates Inc., St. Albans, VT, USA ENV-110M 2/operant chamber
Liquid Swivels Instech, Plymouth Meeting, PA, USA 375/22 1/operant chamber
MED-PC Package with Infusion Pump Software Med Associates Inc., St. Albans, VT, USA SOF-735 (infusions software SOF-700RA-10 version 1.04) 1
Metal Spring Leash Plastics One, Roanoke, VA, USA C313CS/SPC 1/operant chamber
Needle (23g, 1 in) Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ, USA 305193 1/operant chamber
Nitex Mesh (6/6 woven mesh sheet, 12"x12", 500 microns thick, 38% Open Area) Amazon, Seattle, WA, USA CMN-0500-C, B000FMUNE6 ~1 sheet/100 rats
PCI Interface Package Med Associates Inc., St. Albans, VT, USA DIG-700P2-R2, MED-SYST-16 1/16 operant chambers
Power Supply for Interface Modules Med Associates Inc., St. Albans, VT, USA SG-6510D 1/16 operant chambers
Sound-attenuating Cubicle Med Associates Inc., St. Albans, VT, USA ENV-018V 1/operant chamber
Syringes, 10 mL Luer-Lok™ tip Fisher Scientific, Hampton, NH, USA 14-827-52 1 case/experiment (1/operant chamber)
Tygon Tubing for flushes: 0.51mmID x 1.52mm OD 0.51mm width x 152.4m length Fisher Scientific, Hampton, NH, USA 14-170-15B 1/experiment
Chemicals
Acepromazine (10mg/mL) Henry Schein (Animal Health), Melville, NY, USA 003845 ~0.5mg/rat*
Acraweld Repair Resin Henry Schein (Dental), Melville, NY, USA 1013959 1/experiment
Altalube (ophthalmic ointment) Henry Schein (Dental), Melville, NY, USA 6050059 1/experiment
Cocaine NIDA North Bethesda, MD, USA N/A ~350mgs/rat for whole experiment*; requires DEA License
Heparin (10,000 USP units/10 mL) Sagent Pharmaceuticals, Schaumburg, IL, USA NDC 25021-400-10 1/experiment (~21 units/rat*)
Jet Liquid Henry Schein (Dental), Melville, NY, USA 1256401 1/experiment
Ketamine (100mg/mL, 10mL) Henry Schein (Dental), Melville, NY, USA 1049007 ~15mg/rat*; requieres DEA license
Methohexital Sodium (Brevital®, 500 mg/50 mL) Patterson Dental, Saint Paul, MN, USA 043-5461 1/experiment; requires DEA License
Saline (0.9%, USP) Baxter, Deerfield, IL, USA 2B1307 1 case/experiment
Streptokinase from β-hemolytic Streptococcus (Lancefield Group C) ≥3,000 units/mg Sigma Aldrich, St. Louis, MO, USA S3134-250KU 1 vial/experiment (~1.5mg/rat/experiment*)
Ticarcillin Disodium Salt Fisher Scientific, Hampton, NH, USA 50-213-695 ~4 vials/exeriment or purchase the 25g vial cat.# 50-489-093 (~150mg/rat/experiment*)
Xylazine (100mg/mL) Henry Schein (Animal Health), Melville, NY, USA 033198 ~3mg/rat*
*Assumes rat age is that described in the protocol, rats self-administer for 14 days, and flushes occur for 21 days.

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Neurosciences numéro 136 cocaïne Substance use disorder autonomie réactivité Cue Rats Abstinence Cue rechute opérant de conditionnement de drogue recherche de drogue translationnelle
Un protocole permettant de mesurer la réactivité de Cue dans un modèle de Rat de cocaïne trouble
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Dimet, A. L., Cisneros, I. E., Fox,… More

Dimet, A. L., Cisneros, I. E., Fox, R. G., Stutz, S. J., Anastasio, N. C., Cunningham, K. A., Dineley, K. T. A Protocol for Measuring Cue Reactivity in a Rat Model of Cocaine Use Disorder. J. Vis. Exp. (136), e55864, doi:10.3791/55864 (2018).

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