Summary

Le protocole d’effort doux chronique imprévisible pour induire l’anhédonie chez la souris

Published: October 24, 2018
doi:

Summary

Nous présentons ici le protocole d’effort doux chronique imprévisible chez les souris. Ce protocole induit un phénotype de type dépressif à long terme et permet d’évaluer l’efficacité des antidépresseurs putatifs en inversant les déficits de type dépressif comportementales et neuromoléculaire.

Abstract

Dépression est un état très répandu et débilitant, que partiellement traitée par pharmacothérapies actuelles. L’absence de réponse au traitement de nombreux patients invite la nécessité de développer de nouvelles alternatives thérapeutiques et de mieux comprendre l’étiologie de la maladie. Des modèles précliniques avec fond translationnelle sont rudimentaires pour cette tâche. Nous présentons ici un protocole pour la méthode de l’effort doux chronique imprévisible (UCM) chez la souris. Dans ce protocole, souris adolescents sont exposés de façon chronique à interchangeant des stresseurs douces imprévisibles. Ressemblant à la pathogenèse de la dépression chez les humains, exposition d’effort au cours de la période sensible de l’adolescence de souris provoque un phénotype de type dépressif évident à l’âge adulte. UCM peut être utilisé pour les examens préalables des antidépresseurs sur la variété des comportements de type dépressif et indices neuromoléculaire. Parmi les plus importants essais d’évaluation comportement dépressif chez les rongeurs est le test de préférence de saccharose (SPT), qui reflète l’anhédonie (symptôme de base de la dépression). Le SPT est également présenté dans le présent protocole. La capacité de l’UCM à induire l’anhédonie, fomentent des déficits comportementaux à long terme et permettre le renversement de ces déficits par l’intermédiaire de traitement chronique (mais pas aiguë) avec des antidépresseurs renforce la validité du protocole par rapport à d’autres protocoles animales pour induire des comportements de type dépressif.

Introduction

Trouble dépressif majeur (TDM) est une maladie invalidante, qui a été indiquée comme la 11ème cause de la charge mondiale de la maladie1, avec une prévalence au cours des 11 – 16 %2,3. MDD a été associée à une déficience sévère sur des patients fonctionnement social et professionnel, diminue la qualité de vie, nombreux troubles mentaux et physiques et un risque accru de mortalité4,5,6 , 7. il y a plusieurs pharmacothérapies efficaces et des interventions psychologiques pour MDD ; Cependant, plus que le tiers des patients n’obtiennent pas remise avec les options thérapeutiques existantes8,9,10,11. Par conséquent, mieux cartographier la physiopathologie de la DDM et au développement de nouveaux médicaments sont toujours d’une importance capitale. Afin de répondre à ces besoins de modèles animaux de tâches scientifiquement validés pour être utilisé.

Un stress chronique légère imprévisible (UCM) est un paradigme de rongeur célèbre utilisé pour induire des comportements de type anxieux et dépressifs12,13,14,15. L’objectif principal de l’UCM est de générer des déficits comportementaux (par exemple, anhédonie et désespoir comportementale12,15) chez les souris et les rats et de promouvoir les projections pour les agents pharmacologiques thérapeutiques potentiels. La procédure a été introduite par Katz16 et par la suite développée par Willner17,18, ce qui donne des résultats comportements et neurobiologiques vastes souvenirs symptomatologie dépressive12. Il a été initialement conçu pour les rats et plus tard hébergé à souris13,19. Dans la procédure, animaux adolescents est exposés de façon chronique aux différents facteurs de stress de l’imprévisibles douces. Par la suite, les agents pharmacologiques sont administrés. Les indices comportements et biologiques sont obtenus à la fin du traitement. L’un des plus importants tests effectuées après l’UCM est le test de préférence de saccharose (SPT). Le SPT est basée sur la préférence innée des rongeurs pour la solution sucrée plutôt que de l’eau et est largement reconnu comme un modèle translationnel essentiel pour évaluer l’anhédonie12,18,20, 21 (qui est un symptôme de noyau en dépression humaine22,,23).

En entrant dans la quatrième décennie depuis son introduction, UCM a été appliquée sur des souris et des rats dans les innombrables études. La plupart de ces études employés UCM comme méthode pour induire des comportements de type dépressif12,13,21,24. Des études ont également employé le modèle pour générer anxiogène effets25,26,27,28,29. Préférences de saccharose et de saccharine sont les principaux tests utilisés pour évaluer l’anhédonie suite UCM12,18,30,31,32,33. Autres mesures de résultats notables qui sont hautement intégrés dans la littérature de l’UCM sont : la suspension arrière de test (TCT)28,34,35, test de la nage forcée (TVF)28,34 , 36 , 37 (les deux mesure stress adaptation/comportementale désespoir), le test de plein champ (OFT ; mesure du comportement exploratoire, anxiété-comme le comportement et l’activité locomotrice)25,28,38, l’élévation plus labyrinthe (EPM ; mesure comportement anxieux)25,39,40 et des tests supplémentaires, mesure des comportements de type dépressif, comportements de type anxiété, fonctionnement cognitif et comportement social12 . Administration chronique des antidépresseurs tricycliques (TCAS/ACAS ; l’imipramine35,41,42,43, désipramine18,44,45 ), les antidépresseurs tétracycliques (acce, maprotiline46,47,48de la miansérine), inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (ISRS ; fluoxetine46,47,49 , escitalopram30,50, paroxetine51,,52), mélatonine43,49, agomélatine53, l’inhibiteur d’hydrolase (FAAH) amide d’acide gras URB59754 et plusieurs composés naturels30,37,50,55,56,57,58 ont été démontré pour inverser les symptômes induite par l’UCM dépressifs et anxieux-type. Dans l’ensemble, ces effets thérapeutiques n’ont pas été collectées par l’intermédiaire de traitements aigus12 (p. ex., paroxetine51,52, imipramine53,54,59 ,60, fluoxetine,53, agomélatine53, URB59754, brofaromine60).

Exposition de stress durant l’enfance et l’adolescence est un facteur de risque majeur pour la formation antérieure du TDM (parmi plusieurs autres troubles psychiatriques) à l’âge adulte61,62,63. L’axe de hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HPA) est un grand système neuroendocrinien réglementant la réponse bio-comportementales au stress64. Stress à long terme au cours des périodes sensibles sur le développement neurologique de l’enfance et l’adolescence altère l’équilibre de l’axe HPA. Il peut provoquer un état d’activation sympathique accrue, réactivité déséquilibrée et hypercortisolémie durables par le biais de l’état de repos ; rendant ainsi, les personnes vulnérables à la dépression ou les psychopathologies liées à l’anxiété65,66,67,,68. UCM adéquatement traduit cette pathogénie : souligner la demande au cours de la souris ‘ adolescence induit une susceptibilité à long terme de type dépressif. En outre, les déficits comportementaux induits par l’UCM, reposent sur des changements significatifs dans l’HPA axe fonctionnel (par exemple, en provoquant une diminution de facteur d’hippocampe neurotrophique dérivé du cerveau [BDNF ; une protéine très impliqué dans l’équilibre de l’HPA axe69,70]30, ou en altérant la régulation de la sécrétion de corticostérone le sang71,72), dans la similitude de la physiopathologie de l’être humain12, 50,73.

UCM a plusieurs fonctionnalités de consolidation comme un modèle pour la dépression : par exemple (i) la découverte de l’anhédonie (qui est considéré un endophénotype DDM23,,74) ; (ii) UCM permet d’apprécier la grande variété des comportements de type dépressifs tels que désespoir comportemental, comportement social réduit, détérioration de l’état de la fourrure et plus34; et (iii) chroniques (2-4 semaines), mais pas pointue, administration d’antidépresseurs après exposition de stress pourrait produire un effet thérapeutique prolongé parallèle à l’effet obtenu chez des patients humains par les mêmes agents30,75 ,,du7677.

Ces fonctionnalités renforcent la validité de l’UCM par rapport aux autres modèles animaux de dépression. Les TVF78 et le TST79 sont deux modèles qui sont utilisés pour induire ou d’évaluer le comportement dépressif. Comme modèles pour induire des comportements dépressifs-comme ils ont manques claires par rapport à l’UCM ; ils n’ont pas demander des changements de comportement à long terme et pourrait simplement refléter un ajustement d’un stress aigu plutôt que céder un durable dépressif comme manifestation76.

Un autre modèle animal de la dépression est le modèle social défaite. Contrairement à la FST et TCT ce modèle (comme UCM) exigent l’application d’un stress chronique (id est [c’est-à-dire] la soumission récurrente de l’animal social aversifs rencontres avec homologues dominantes)76,77 , 80 , 81 , 82. le principal avantage du modèle social défaite est qu’il emploie des stimuli sociaux comme facteurs de stress, ce qui traduit le rôle du stress psychosocial dans la pathogenèse de la dépression humaine. Semblable à l’UCM, le modèle social défaite suscite des comportements dépressifs ressemblant à long terme et des modifications neuro-endocrines. Encore une fois parallèle à l’UCM, les déficits sociaux induite par la défaite peuvent être renversées par l’intermédiaire de l’administration chronique, mais pas pointue, des antidépresseurs. Dans l’ensemble, il y a grand soutien pour l’utilisation d’UCM et défaite sociale comme appareils précliniques pour enquêter sur la physiopathologie de la dépression76,77,81,82 . Cependant, un manque à gagner important du modèle social défaite est qu’il ne pourrait s’appliquer sur les rongeurs mâles, comme les femmes ne présentent pas de comportement agressif suffisant vers l’autre83. Par contraste, l’UCM a été démontré pour produire plusieurs effets dépressifs sur les deux souris mâles et femelles34.

Un stress chronique légère prévisible (MCP) est un autre modèle de rongeur qui applique un régime d’exposition quotidienne de récurrent à retenue stress28,84,85,,du8687. Plusieurs études ont montré que PCMS augmenté des comportements de type anxiété28,87; Certes, il y a contradiction rapports capacité PCMS vis-àvis d’induire des comportements dépressifs ressemblant à long terme. Contrairement à l’UCM, MCP a produit des résultats moins satisfaisants, se référant à sa capacité d’induire un état semblable au andédonique28,84,86. Cela concorde avec la phénoménologie humaine, dans laquelle des facteurs de stress imprévisibles sont plus dommageables que prévisible ceux88.

Protocol

Toutes les méthodes décrites ici ont été approuvés par le Comité de l’utilisation de l’Academic College Tel-Aviv-Yaffo et d’institutionnels animalier. 1. les animaux Utilisation pré adolescent (c.-à-d., 3 semaines) Institut du Cancer (IC) tel souris mâles. Alternez les souris à deux groupe de même taille stress (UCM vs naïve). Utilisez 15 souris par groupe de traitement (p. ex.: s’il y a 3 pharmacologique des groupes de traitement utili…

Representative Results

Afin de corroborer l’efficacité de la procédure de l’UCM pour induire des déficits de type dépressif, une vérification de la manipulation a été réalisée. Souris ICR tel mâles ont été assignés au hasard à conditions de l’UCM ou naïve (4 semaines, tel que décrit dans le protocole 2.2). Par la suite, l’arborescence SPT (6 jours, tel que décrit dans le protocole n ° 4) a été administrée pour déterminer si la souris après avoir subi l’UCM a démontré des défi…

Discussion

Dans la mesure où la DDM est une maladie très invalidante généralisée, que partiellement abordée par les options thérapeutiques actuelles, la recherche scientifique de meilleurs traitements demeure un problème urgent. Ainsi que des innovations techniques psychologiques, les pharmacothérapies supplémentaires sont nécessaires pour la grande partie des patients qui ne répondent pas aux médicaments existants. Méticuleuse des modèles animaux pour la dépression sont l’élément clé dans cette tâche. Ces mod…

Disclosures

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

Les auteurs tiennent à remercier Gali Breuer pour son aide dans la production vidéo. Cette recherche a été financée par Israël Ministry of Science, Technology & espace (subvention no 313552), par l’Institut National de la psychobiologie en Israël (NIPI-208-16-17 b) et la Fondation de l’Université ouverte.

Materials

Heating lamp Ikea AA-19025-3
Heating pillow Sachs EF-188B
Mice restrainer
Portable electronic balance (*.** g)
Standard rubber stopper, size 5 Ancare #5.5R To avoid spillage during SPT
Straight open drinking tube (2.5") Ancare OT-100 To avoid spillage during SPT (insert drinking tube into rubber stopper)
2% sucrose solution
50ml conical centrifuge tube For the SPT
Pre-adolescent (approximately 20-days old) ICR outbred mice Envigo Hsd:ICR (CD-1)

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Cite This Article
Burstein, O., Doron, R. The Unpredictable Chronic Mild Stress Protocol for Inducing Anhedonia in Mice. J. Vis. Exp. (140), e58184, doi:10.3791/58184 (2018).

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