Summary
Her, er en morfin aircondition sted præference (CPP) protokol beskrevet til at måle inkubation af begær i rotter.
Abstract
En væsentlig årsag til gentagne tilbagefald er en trang til stoffet. Drug trang øges gradvist i perioden afholdenhed, et fænomen betegnes inkubation af narkotika trang. Her, beskriver vi en morfin aircondition sted præference (CPP) protokol til måling af inkubation af begær i rotter. I denne protokol bruges en CPP paradigme hovedsagelig beskæftiger somatosensoriske stikord til at etablere et langsigtet belønning hukommelse af morfin. En tre-kammer CPP kasse, der adskiller sig i teksturen af kammeret ordet er konstrueret. Først, dyrene er testet for deres baseline præference for to kamrene i tre på hinanden følgende dage. Derefter, er de sprøjtet intraperitoneal med morfin/saltvand og lagt i deres ikke-foretrukne/foretrukne kammer for 45 min. Efter 6 dage af conditioning, er deres præference til side kamre testet for 15 min på forskellige tidspunkter efter den sidste conditioning session. Med dette paradigme, kunne belønning hukommelse af morfin vare i mindst 18 dage. For at teste, om de ovennævnte protokol kan model øget trang, tælles antallet af indgange i to kamrene i perioden, afholdenhed. Resultaterne viser, at indgangene øges, tyder på, at CPP paradigme kunne efterligne inkubation af trang. Fremtidige studier kan ansætte denne model til at studere neurale mekanismer, der ligger til grund for langtidshukommelsen og inkubation af trang.
Introduction
Stofmisbrug er en kronisk sygdom1 med flere forskellige faser2: binge/forgiftning, tilbagetrækning/negativ indflydelse og optagethed/forventning. I den indledende binge/forgiftning fase af narkotika afhængighed cyklus tage fag stoffer på grund af den forstærkende virkning2. I stadiet tilbagetrækning/negativ indflydelse opleve emner negative somatiske og følelsesmæssige stater, drug tilbagetrækning, som fremmer negativ forstærkning mekanismer forbundet med udvikling af afhængighed3. I stadiet optagethed/forventning genindfører emner stof-søger efter udryddelse, der kunne være udløst af drug-associeret stikord eller stressfaktorer. I dyreforsøg med narkotikamisbrug, konditioneret sted præference (CPP) paradigmer bruges til at efterligne den positive forstærkende effekt af medicin4,5,6 , og det bruges altså til at modellere den indledende fase af stoffet afhængighed cyklus. Morfin, et medlem af familien opioid producerer et positivt forstærkende effekt ved at aktivere opioid-receptorerne i hjernen7,8.
CPP paradigme er baseret på princippet om klassisk (pavlovsk) conditioning og almindeligt anvendt til at måle den givende effekt af medicin misbrug, såsom morfin4,5,9,10, på grund af dens let tilgængelighed på tværs af laboratorier. En typisk CPP paradigme består af tre faser: før conditioning, aircondition og testfaserne. Fasen conditioning er de givende egenskaber af et lægemiddel (unconditioned stimulus) parret med en eller flere neutrale kontekstuelle stimuli, som få givende egenskaber efter flere conditioning bindinger og tjene som konditioneret stimuli. I løbet af testfasen, dyrenes præference for narkotika-parret rum målt og afspejles som deres belønning hukommelse. Af denne grund bruges CPP paradigme også til at undersøge mekanismerne for indlæring og hukommelse. For at etablere et langsigtet belønning hukommelse af morfin, variabler, der påvirker etablering af CPP er blevet justeret og optimeret med den nedenfor beskrevne protokol11. Kontekstuelle stimuli er en kombination af visuelle, taktile og lugt stikord. Variationer af kontekstuelle stimuli og afprøvning tidspunkter er lavet efter forskellige forskningsformål. For eksempel i vores tidligere undersøgelse12, var de somatosensoriske stikord (anden sal teksturer) hovedsagelig benyttes som kontekstuelle stimuli til at undersøge rollen, den caudale del af økarakter cortex, et område af hjernen med somatosensoriske funktion, i erhvervelse og vedligeholdelse af belønning langtidshukommelse. Design af apparatet og Tildelingen af rotter til foretrukne/ikke-foretrukne sider påvirker etablering af CPP. En tre-kammer apparat i stedet for en to-kammer apparatet bruges i den under protokollen at undgå tvungne valg. Balancen mellem to side kamre og den oprindelige tildeling af dyr ind i dem påvirker erhvervelse af CPP4,13. Således anvendes en afbalanceret design side kamre og forudindtaget tildeling af dyr i denne protokol til at erhverve en stærke sted præference. Vedligeholdelse af langsigtede belønning hukommelse kræver mere conditioning forsøg fasen conditioning. For at reducere tid, omkostningen under conditioning fase, foretages to conditioning forsøg pr. dag og morfin/saltvand indsprøjtninger er modvægt for at undgå akutte tilbagetrækning effekt af morfin i saltvand parrede forsøg4.
Genansættelse dyremodeller14 har fastslået for at modellere optagethed/forventning fase af narkotika afhængighed cyklus. CPP er også udnyttet til at studere genansættelse, der modeller tilbagefald til vanedannende opførsel5. Tilbagefald er en af barriererne i behandling af narkotikamisbrug. Trang er en af årsagerne til gentagne tilbagefald. Trangen til narkotika stiger konstant i perioden afholdenhed, et fænomen betegnes inkubation af trang15,16. Inkubation af trang er almindeligt studerede i stof selvforvaltning paradigme men ikke CPP paradigme. Brugen af CPP paradigme afspejler inkubation af trang blev først foreslået af Li et al. 17. deres resultater17 viste, at CPP snesevis af lave doser af morfin (1 mg/kg og 3 mg/kg), men ikke en høj dosis (10 mg/kg) øges gradvist i løbet af de første 14 dage af afholdenhed. På samme måde mus injiceres med en lav dosis af kokain viste øget CPP scores over tid18. De øgede CPP snesevis af de lave doser af morfin blev brugt til at afspejle rugede trang17. Varighed brugt i såvel antallet af poster i drug-associeret miljøet er foreslået for at afspejle de forstærkende konditioneret svar i CPP paradigme19. De fleste af de seneste undersøgelser bruger CPP scores direkte eller indirekte afspejler tid tilbragt i lægemiddel-parret kamre mens antallet af poster til side kamre som en parameter er ofte forsømt. Af disse grunde, en morfin dosis på 10 mg/kg blev brugt og antallet af poster blev målt i vores undersøgelse11. Resultaterne viser, at indgangene til rotter til side kamre steg betydeligt i afholdenhed perioden11. Dette tyder på at både CPP scores og antallet af poster er nyttige parametre i vurderingen af øget trangen til narkotika og CPP paradigme er relevant at modellere inkubation af trang fænomen. Men for at reducere antallet af dyr kræves, en gruppe af morfin-oplevet dyr testes gentagne gange; virkningen udryddelsestruede kan således ikke udelukkes med nuværende inden for emnet design. A mellem emne design med den samme protokol kan overvinde denne begrænsning.
I det følgende beskrives de CPP protokol, der etablerede langtidshukommelse belønning og modelleret øget trang. Kort, efter tre pre conditioning dage, rotter gå igennem seks conditioning dage med to conditioning forsøg pr. dag og derefter er testet på forskellige tidspunkter efter sidste conditioning retssagen. I denne CPP paradigme, en tre-kammer polyvinylchlorid (PVC) boksen bruges som CPP apparat er konstrueret og gulvet i apparatet er afbalanceret. Apparatet består af to store sorte side kamre (30 cm × 25 cm × 30 cm, L × B × H) og en midterste hvide kammer (11 cm × 25 cm × 30 cm, L × B × H) med hvid glat PVC gulv. To side afdelingerne har forskellige gulvet teksturer som somatosensoriske stikord: en med et gitter plexiglas gulvet, den anden med en hård PVC gulv.
Protocol
De eksperimentelle procedurer blev udført i overensstemmelse med retningslinjerne for de nationale pleje og brug af dyr og forsøgene blev godkendt af det institutionelle Animal Care og brug udvalg på Shenzhen Institutes of Advanced Technology, kinesisk Academy of Sciences.
1. animalsk tilvænning
- Opnå mandlige voksne rotter fra animalske laboratorium og vedligeholde dem under en 12t lys/mørke cyklus (lys på fra 7:00 til 19:00) med gratis adgang til mad og vand.
- Håndtere dyrene ved at spille med dem eller klappede dem to gange om dagen i to uger før eksperimenterne.
- Tilfældigt tildele dyr i saltvand eller morfin grupper.
2. stof forberedelse
- Forberede morfin hydrochlorid som 10 mg/mL og injicere rotter intraperitoneal (i.p.) på et volumen på 1 mL/kg.
- Som et kontrolelement, skal du injicere rotter med saltvand i et volumen på 1 mL/kg.
3. CPP apparater
- Konstruere en tre-kammer CPP apparat med forskellige taktile (gulvet) stikord og teste rats' første præference til to side kamre. Apparatet består af to store sorte side kamre (30 cm × 25 cm × 30 cm, L × B × H) og en midterste hvide kammer (11 cm × 25 cm × 30 cm, L × B × H) med hvid glat PVC gulv. To side afdelingerne har forskellige gulvet teksturer som somatosensoriske stikord: en med et gitter plexiglas gulvet, den anden med en hård PVC gulv.
- Variere kombination af taktile stikord for at sikre at apparatet er uvildig, da en forudindtaget apparater er modtagelige for giver falsk-positive resultater4.
Bemærk: Et vigtigt metodologiske spørgsmål i udformningen af apparatet CPP er, om apparatet er "biased" eller "uvildige"4. Hvis én gruppe af utrænede rotter viser ingen første præference for ene kammer over en anden, apparatet er betragtes som "uvildige". Ellers, betragte det som "biased"13.
4. CPP Procedure
- Etablere den morfin-induceret CPP paradigme hovedsagelig ifølge tidligere undersøgelser21,22 med ændring af conditioning tidspunkter, antallet af conditioning sessioner, konditionering prøvetid og afprøvning tid point20 . En kort beskrivelse er givet nedenfor, hvoraf den eksperimentelle tidsplan er afbildet i figur 1.
- Før conditioning fase
- Under denne fase (dag 1-3), fjerne guillotine døre for at tillade fri adgang til hele apparatet og placere dyret i den midterste kammer.
- Registrere aktiviteten af dyr i 15 min.
- Beregne tiden i to kamrene på dag 3 som den oprindelige plan og henvise dette som T0.
- Fjerne rats at skrive mindre end - fire gange til enten side kamre fra eksperimentet23 som disse rotter er tilbøjelige til at have problemer i generelle trivsel (f.eks., beskidt pels og har tumorer). Indskrive tilstanden af dyrene under hele forsøgsperioden.
- Conditioning fase
Bemærk: Conditioning fase omfatter 6 dage (dag 4 til 9).- Morfin-aircondition emner, injicere rotter i.p. med morfin (10 mg/kg) eller saltvand (1 mL/kg) skiftevis i morgen (9:00) og aften (19:00) sessioner (10 h fra hinanden).
- Begrænse rotter umiddelbart efter hver injektion til sit stof-parret (ikke-foretrukne) eller saltvand-parret (foretrukne) kammer i 45 min (figur 1B).
- Holde video-optagelse system.
Bemærk: Ifølge vores erfaring, omkring 5% af rotter har respirationsdepression efter den første injektion af morfin (10 mg/kg). I sådanne tilfælde for at øge overlevelsesraten for respiratorisk deprimeret rotter, få rotten ud af conditioning salen, trække sin tunge og sætte det på et hvidt silkepapir i sit hjem bur. - Saltvand-aircondition kontrol, give rotter saltvand indsprøjtninger (1 mL/kg) før eksponering til én side kammer i CPP apparater i løbet af formiddagen og til anden siden under aften session for 45 min/session i overensstemmelse med morfin gruppe (figur 1 C).
- Testfasen
- I denne fase, fjerne guillotine døre for at tillade fri adgang til hele apparatet og placere dyret i den midterste kammer at lade dem frit udforske hele apparatet i 15 min.
- Optage deres aktivitet i denne 15 min.
- Foretage tre efter conditioning test, dvs., test 1 (T1), test 2 (T2) og test 3 (T3), 2 dage, 10 og 18 dage efter den sidste conditioning session i en morfin-fri stat, henholdsvis (figur 1A).
- Variere test tid point for forskellige eksperimentelle mål.
Bemærk: For at minimere antallet af rotter kræves, en inden for emnet design er ansat. Dog, at udelukke extinction virkning, en mellem emne design er påkrævet.
Figur 1: eksperimentelle procedurer. A eksperimentelle procedurer af hele CPP-processen. (B) eksperimentelle tidsplan af morfin gruppe conditioning fase. C eksperimentel tidsplan af saltvand gruppe conditioning fase. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.
5. dataanalyse
- Beregne CPP score i morphine(saline) gruppe som: CPP score = tid tilbragt i lægemiddel-parret (ikke-foretrukne) kammer / den samlede tid brugt i begge kamre, aircondition.
- Udføre dataanalyse CPP scores og indgange til side kamre med passende statistiske metoder ved hjælp af SPSS.
- Præsentere alle adfærdsmæssige data, som betyder ± SEM, hvor SEM er standardafvigelsen på middelværdien. Overveje værdier af p < 0,05 som statistisk signifikant og angive af stjerner (*) og octothorpesin (#) i tallene.
Representative Results
Følgende repræsentative resultater viser, at en morfin CPP kan være oprettet af protokollen beskrevet ovenfor og langsigtede morfin belønning hukommelse (figur 2) kan opretholdes. Antallet af poster til side kamre, svarer til antallet af aktive svar i selvforvaltning paradigme, afspejler egenskaben forstærkende af morfin. Det øgede antal poster (figur 3), der angiver inkubation af trang, blev observeret ved hjælp af denne morfin CPP paradigme.
CPP hukommelse kunne vare mindst 18 dage efter sidste conditioning sessionen.
Enogtyve rotter i gruppen morfin og 10 rotter i gruppen saltvand blev brugt til at teste et udtryk for den givende langtidshukommelse. En blandet ANOVA afslørede betydelige forskelle i samspillet mellem gruppe og test (F (3,87) = 4.973, p = 0,003), test (F (3,87) = 18.237, p < 0,001) og gruppen (F (1,29) = 11.413, p = 0,002). Betydelige forskelle blandt test (F (3,60) = 46.628, p < 0,001) i morfin gruppe, men ikke saltvand group(F(3,27) = 1.576, p = 0.218) blev opdaget af en envejs gentagne ANOVA. Flere sammenligning analysen med Bonferroni justering viste betydelige forskelle mellem de tre tests og T0 i gruppen morfin. Som vist i figur 2, morfin belønning hukommelse varede mindst 18 dage og faldt i en tidsafhængig tendens. Data er indhentet fra en tidligere offentliggjort undersøgelse11.
Indgange til side rum i morfin gruppe øges gradvis
Morfin gruppe
For at teste tendensen af indgange, gruppe (saltvand-parret og morfin-parret) som mellem fag faktor og test (T0, T1, T2 og T3) som inden for fag faktor var sat for en blandet ANOVA. Ingen væsentlige forskelle i samspillet mellem gruppe og test (F (2.311,92.449) = 1.915, p = 0.147) og gruppe (F(1,40) = 0.898, p = 0.349), men betydning i test (F(2.311,92.499) = 24.243, p < 0,001), blev fundet. Flere sammenligning analysen med mindst betydende forskel (LSD) test viste betydelige forskelle mellem T1 og T0 (p < 0,001), T2 og T0 (p < 0,001) og T3 og T0 (p < 0,001) i gruppen morfin i morfin-parret indgange. Hvad angår saltvand-parret rum, statistiske betydninger eksisterede mellem T2 og T0 (p = 0,002) og T3 og T0 (p = 0,003) men ikke T1 og T0 (p = 0.246), som er magen til mønstret af inkubation af heroin trang24. Generelt gruppen indgange til side kamre i morfin øget gang-afhængigt.
Rotter indtastede hyppigere at de morfin-parret rum end saltvand-parret rum på T1 (t(1,21) =-2.833, p = 0.010) og T2 (t(1,21) =-4.458, p = 0.0002) men ikke T3 (t(1,21) =-0.471, p = 0.642) (to-sidede parret t-test).
Saltvand gruppe
Ligedannet hos gruppen morfin, en blandet ANOVA blev anvendt og afslørede ikke betydelige forskelle i samspillet mellem gruppe og test (F(3,54) = 0.345, p = 0.793), test (F(3,54) = 1.793, p = 0.159) og gruppe (F(1,18) = 0.151, p = 0.702). Således var indgange til side kamre i gruppen saltvand stabilt over tid.
Figur 2: CPP hukommelse kan vare mindst 18 dage, men falder med tiden. Memory fastholdelse af CPP i gruppen morfin (n = 21) og saline-gruppen (n = 10) blev vurderet ved at måle CPP scoren for flere tidspunkter efter sidste conditioning (T1, 2 dage; T2, 10 dage og T3, 18 dage). Alle værdier i CPP scores er gennemsnit ± SEM. ### angiver p < 0,001 og ## betyder p < 0,01 sammenlignet med saltvand gruppe; Angiver p < 0,001 sammenlignet med T0 i gruppen morfin. Dette tal er blevet ændret fra solen et al., 201711. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.
Figur 3: indgange til side-kamre i morfin og saltvand grupper. Indgangene til to side kamre i gruppen morfin (n = 21) og saline-gruppen (n = 10) blev vurderet på flere tidspunkter efter den sidste conditioning (T1, 2 dage; T2, 10 dage og T3, 18 dage) og sammenlignet med T0. Alle værdier af indgange er gennemsnit ± SEM. I gruppen morfin (A) indgange til den morfin-parret side steget meget betydeligt fra T1 til T3 mens indgange af saltvand-parret kammer kun steg betydeligt fra T2. Parret t-test med morfin-parret rum og saltvand-parret rum viste meget betydelige stigninger i både T1 og T2. I saltvand gruppen (B) er der ingen væsentlige ændringer i indgangene til begge sider. Dette tal er blevet ændret fra solen et al., 201711. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.
Discussion
Her, er en metode, ved hjælp af en morfin CPP paradigme beskrevet til at etablere langsigtede belønning hukommelse i rotte med somatosensoriske stikord som konditioneret kontekst. For at bygge sådan en langsigtet belønning hukommelse, en tidligere protokol21 med en afbalanceret CPP apparater er ændret og saltvand og morfin-sessioner er sæt mindst 10 h fra hinanden. Derudover føjes mere conditioning sessioner fasen conditioning hen til forøge associative læring. Ud over CPP scores, indgangene til to side kamre er målt og mønster af øget indgange til side kamre er ens med de øgede aktive svarene i selvforvaltning paradigme.
Flere faktorer påvirke etablering af CPP paradigme nævnt ovenfor. En nøglefaktor er designet af apparatet: rotter i almindelighed bør have lignende præference til begge side kamre til at sørge for apparatet er afbalanceret. En ubalanceret apparater kan maskere erhvervelse af CPP på grund af den oprindelige høj præference til ene kammer13. Derfor, ekstreme præference til én side kammer (mere end 90% af den samlede tid i nogen af to kamrene) bør undgås, når du vælger teksturen af gulvet eller andre kontekstuelle tidskoder. For forskellige eksperimentelle formål, kan eksperimentatorer balance CPP apparatet ved at ændre de kontekstuelle stimuli. For afbalanceret apparater er to måder at eksperimentelle design almindeligt anvendte4. En partisk måde er at par narkotika med de ikke-foretrukne kammer med alle fag; en fordomsfri måde er at parre halvdelen af dyr med narkotika i de ikke-foretrukne kammer, anden halvdelen med den foretrukne kammer. Begge måder kan etablere CPP13 men undersøgelser17,25 med den sidstnævnte design udelukke altid mange emner på grund af deres stærke præference til ene kammer. Der findes enkelte sårbarhed over for narkotika afhængighed26,27,28 , blev en forudindtaget design valgt i denne undersøgelse at undgå udstødelse af raske forsøgspersoner. En begrænsning af partiske design er effekten af inkonsekvent præference til side kamre. Som vist i figur 2, har rotter i gruppen saltvand konsekvent lav CPP noder for de oprindelige ikke-foretrukne kammer. Således, at inkonsekvent præference til side kamre kan påvirke CPP scores i gruppen morfin er udelukkes ved at indstille den saltholdige kontrol. For at undgå loft effekten af den foretrukne kammer, bruger vi den første ikke-foretrukne kammer som morfin parrede kammer. For at undgå effekten af nyhed og stress på baseline præference til side kamre, tre pre conditioning sessioner er udført, og den tredje samling er anvendt som baseline. Den fjerde faktor er intervallet mellem morfin og saltvand sessioner. I vores paradigme vælger vi intervaller på mindst 10 timer at undgå tilbagetrækning virkning i perioden saltvand conditioning. Dosering af morfin er også en vigtig faktor. Ekstremt lave doser af morfin, såsom 0,01 mg/kg6, ikke fremkalde sted præference. En dosis på 10 mg/kg induceret højeste CPP score17 i rotter og er almindeligt anvendt i rotte morfin CPP undersøgelser17,21,23. Dog kunne 10 mg/kg morfin (i.p.) fremkalde respiratorisk depression i ca. 5% af rotter. Lavere doser af morfin, såsom 5 mg/kg, kunne bruges i fremtidige undersøgelser. For andre arter såsom tree spidsmus, bør tolerance over for narkotika overvejes, når bygningen CPP paradigme. Da tree spidsmus udvikler hurtig tolerance til morfin, øget doser morfin bør anvendes under konditioneringen fase29,30.
Med den ændrede protokol, er en belønning langtidshukommelse etableret i mindst 18 dage efter 6 dage af conditioning11 (figur 2). Fremtidige studier bør måle, om CPP kunne opretholdes i længere tid. Gentagne tilbagefald er den største barriere i behandling af narkotikamisbrug. Stress, miljømæssige stikord og narkotika kunne fremkalde tilbagefald. Efter udryddelse af CPP hukommelse, kan denne model bruges til at modellere tilbagefald fremkaldt af stress eller narkotika.
Indgangene til stof-parret afdelingerne i gruppen morfin øget afholdenhed periode11 (figur 3), som er lig med øget aktiv svarene i selvforvaltning paradigme. Men indgange til saltvand-parret kammer også steg med CPP paradigme i både rotter og tree spidsmus11, som er forskellig fra de inaktive svar af selvforvaltning paradigme. Denne forskel kan skyldes de forskellige grundlæggende principper bag de to paradigmer: ene er klassisk konditionering, den anden er operant betingning. Desuden viser tree spidsmus med mad CPP oplever ikke sådan et mønster af øget indgange30. Derfor, de øgede indgange til begge side kamre i morfin-oplevet dyr menes at repræsentere rugede trang af narkotika. Selv om begrænsning af ved hjælp af gentagne foranstaltninger i et fag ikke udelukkes, mønstret af øget poster blev bevaret i rotter11, tree spidsmus11,30 og aber31. Ikke desto mindre en mellem emne design under afholdenhed periode er stærkt anbefales til fremtidige undersøgelser for at udelukke extinction effekten af gentagne målinger.
Bortset fra de øgede indgange, CPP scorer med lave doser af morfin (1 mg/kg og 3 mg/kg) steg gradvist i afholdenhed perioden17. Disse resultater tyder på, at CPP paradigme også kunne model inkubation af trang fænomen. En øget CPP score kan også repræsentere en øget hukommelse for konditioneret stimulus. I dette aspekt ligner indgange til side kamre i en tre-kammer apparater, der svarer til aktive svar i selvforvaltning paradigme, mere søgning efter narkotika eller den givende effekt af narkotika. Det ville være interessant at kontrollere udviklingen af indgange til side kamre i afholdenhed periode rotte CPP paradigmer af lavere doser af morfin. Fremtidige undersøgelser med andre stoffer og mus bør gøres for at kontrollere, om dette fænomen er bevaret på tværs af narkotika misbrug/arter.
Disclosures
Forfatterne har ikke noget at oplyse.
Acknowledgments
Dette arbejde blev støttet af National Natural Science Foundation i Kina (NSFC) 31741058 (Y.Z.), Shenzhen statslige tilskud (JCYJ20170818162613877 og JCYJ20170818163217196) og Kina postdoc Science Foundation Grant 2017 M 622826 (K.Z.).
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Morphine | Shenyang First Pharmaceutical Factory | ||
| CPP apparatus/Camera | Anlai Technology Company | ||
| SPSS | IBM Inc |
References
- Leshner, A. I. Addiction is a brain disease, and it matters. Science. 278 (5335), 45-47 (1997).
- Koob, G. F., Volkow, N. D. Neurocircuitry of Addiction. Neuropsychopharmacology. 35 (1), 217-238 (2010).
- Zhu, Y., Wienecke, C. F., Nachtrab, G., Chen, X. A thalamic input to the nucleus accumbens mediates opiate dependence. Nature. 530 (7589), 219-222 (2016).
- Tzschentke, T. M. Measuring reward with the conditioned place preference paradigm: a comprehensive review of drug effects, recent progress and new issues. Progress in Neurobiology. 56 (6), 613-672 (1998).
- Tzschentke, T. M. Measuring reward with the conditioned place preference (CPP) paradigm: update of the last decade. Addiction Biology. 12 (3-4), 227-462 (2007).
- Mucha, R. F., vander Kooy, D., O'Shaughnessy, M., Bucenieks, P. Drug reinforcement studied by the use of place conditioning in rat. Brain Research. 243 (1), 91-105 (1982).
- van Ree, J. M., Gerrits, M. A., Vanderschuren, L. J. Opioids, reward and addiction: An encounter of biology, psychology, and medicine. Pharmacological Reviews. 51 (2), 341-396 (1999).
- Le Merrer, J., Becker, J. A., Befort, K., Kieffer, B. L. Reward processing by the opioid system in the brain. Physiological Reviews. 89 (4), 1379-1412 (2009).
- Bardo, M. T., Bevins, R. A. Conditioned place preference: what does it add to our preclinical understanding of drug reward? Psychopharmacology. 153 (1), 31-43 (2000).
- Bardo, M. T., Rowlett, J. K., Harris, M. J. Conditioned place preference using opiate and stimulant drugs: a meta-analysis. Neuroscience & Biobehavioral Reviews. 19 (1), 39-51 (1995).
- Sun, Y., Pan, Z., Ma, Y. Increased entrances to side compartments indicate incubation of craving in morphine-induced rat and tree shrew CPP models. Pharmacology Biochemistry and Behavior. 159, 62-68 (2017).
- Sun, Y. M., et al. The caudal part of the posterior insula of rats participates in the maintenance but not the acquisition of morphine conditioned place preference. CNS Neuroscience & Therapeutics. , (2018).
- Cunningham, C. L., Ferree, N. K., Howard, M. A. Apparatus bias and place conditioning with ethanol in mice. Psychopharmacology. 170 (4), 409-422 (2003).
- Carles, S. -S., Rainer, S. REVIEW: Behavioural assessment of drug reinforcement and addictive features in rodents: an overview. Addiction Biology. 11 (1), 2-38 (2006).
- Grimm, J. W., Hope, B. T., Wise, R. A., Shaham, Y. Neuroadaptation. Incubation of cocaine craving after withdrawal. Nature. 412 (6843), 141-142 (2001).
- Gawin, F., Kleber, H. Pharmacologic treatments of cocaine abuse. Psychiatric Clinics of North America. 9 (3), 573-583 (1986).
- Li, Y. Q., et al. Central amygdala extracellular signal-regulated kinase signaling pathway is critical to incubation of opiate craving. J Neurosci. 28 (49), 13248-13257 (2008).
- Lubbers, B. R., et al. The Extracellular Matrix Protein Brevican Limits Time-Dependent Enhancement of Cocaine Conditioned Place Preference. Neuropsychopharmacology. 41 (7), 1907-1916 (2016).
- Bardo, M. T., Miller, J. S., Neisewander, J. L. Conditioned place preference with morphine: the effect of extinction training on the reinforcing CR. Pharmacology Biochemistry and Behavior. 21 (4), 545-549 (1984).
- Sun, Y., Zong, W., Zhou, M., Ma, Y., Wang, J. Pre-conditioned place preference treatment of chloral hydrate interrupts the rewarding effect of morphine. Pharmacology Biochemistry and Behavior. , 60-63 (2015).
- Lin, X., Wang, Q., Cheng, Y., Ji, J., Yu, L. C. Changes of protein expression profiles in the amygdala during the process of morphine-induced conditioned place preference in rats. Behavioural Brain Research. 221 (1), 197-206 (2011).
- Lv, X. -F., Xu, Y., Han, J. -S., Cui, C. -L. Expression of activity-regulated cytoskeleton-associated protein (Arc/Arg3.1) in the nucleus accumbens is critical for the acquisition, expression and reinstatement of morphine-induced conditioned place preference. Behavioural Brain Research. 223 (1), 182-191 (2011).
- Meng, Z., Liu, C., Hu, X., Ma, Y. Somatosensory cortices are required for the acquisition of morphine-induced conditioned place preference. PLoS One. 4 (11), e7742 (2009).
- Shalev, U., Morales, M., Hope, B., Yap, J., Shaham, Y. Time-dependent changes in extinction behavior and stress-induced reinstatement of drug seeking following withdrawal from heroin in rats. Psychopharmacology. 156 (1), 98-107 (2001).
- Zhao, Y., et al. Electrolytic lesions of the bilateral ventrolateral orbital cortex inhibit methamphetamine-associated contextual memory formation in rats. Brain Research. , (2015).
- Vanderschuren, L. J., Everitt, B. J. Drug seeking becomes compulsive after prolonged cocaine self-administration. Science. 305 (5686), 1017-1019 (2004).
- Deroche-Gamonet, V., Belin, D., Piazza, P. V. Evidence for addiction-like behavior in the rat. Science. 305 (5686), 1014-1017 (2004).
- Augier, E., et al. A molecular mechanism for choosing alcohol over an alternative reward. Science. 360 (6395), 1321-1326 (2018).
- Sun, Y. M., Yang, J. Z., Sun, H. Y., Ma, Y. Y., Wang, J. H. Establishment of tree shrew chronic morphine dependent model. Dongwuxue Yanjiu. 33 (1), 14-18 (2012).
- Duan, Y., Shen, F., Gu, T., Sui, N. Addiction: From Context-Induced Hedonia to Appetite, Based on Transition of Micro-behaviors in Morphine Abstinent Tree Shrews. Frontiers in Psychology. 7, 816 (2016).
- Wu, X., et al. Morphine-induced conditioned place preference in rhesus monkeys: Resistance to inactivation of insula and extinction. Neurobiology of Learning and Memory. 131, 192-200 (2016).
