Waiting
Login processing...

Trial ends in Request Full Access Tell Your Colleague About Jove
JoVE Journal Cancer Research
Click here for the English version

Cancer Research

מדריך מעשי עבור ייצור ו- PET/CT הדמיה של 68Ga-DOTATATE עבור גידולים נוירואנדוקריניים הקלינית יומי

Published: April 17, 2019 doi: 10.3791/59358
Automatic Translation
1, 1, 1, 1, 1
1Department of Nuclear Medicine, Netherlands Cancer Institute

Summary

גידולים נוירואנדוקריניים היטב הבדיל overexpress קולטני סומטוסטטין, אשר יכול להיות מנוצל עבור אבחון והדמיה עם אנלוגי סומטוסטטין radiolabeled 68Ga-DOTATATE. פרוטוקול זה מפרט את radiolabeling של 68Ga-DOTATATE, בקרת איכות, הכנת החולה הבאים PET/CT הדמיה. בטיחות קרינה, constrictions הזמן בשל זמן מחצית החיים הקצר של 68Ga נלקחים בחשבון.

Abstract

גידולים נוירואנדוקריניים הם צורה נדירה של סרטן אשר נובעים תאים נוירואנדוקריניים יכולים להיות נוכחים כמעט בכל מקום בגוף. למרות הטרוגנית במצגת, מכנה משותף בין גידולים אלה הוא ביטוי של קולטני סומטוסטטין. 68 Ga-DOTATATE הוא אנלוגי סומטוסטטין המסומנת את פוזיטרון פולט גליום-68 (68Ga). גידולים נוירואנדוקריניים היטב הבדיל, 68Ga-DOTATATE טומוגרפיית פליטת פוזיטרונים (PET) / הדמיה טומוגרפיה (CT) משמש לאבחון, הנחישות של המחלה נטל, טיפול הבחירה.

פרוטוקול זה מפרט את radiolabeling של 68Ga-DOTATATE, בקרת איכות, הכנת החולה הבאים PET/CT הדמיה. Radiolabeling של 68Ga-DOTATATE מתבצע באמצעות מודול תיוג אוטומטי לחלוטין מצמידים גרמניום-68 (68ג ' נרל אלקטריק) /68Ga גנרטור. בקרת איכות של המוצר הסופי מעריך טוהר רדיוכימי עם כרומטוגרפיה דק-שכבה מיידית מוצק-פאזי כרומטוגרפיה, ו pH לפני הזרקת החולה. בקרת איכות תקופתיים מתבצע כדי לקבוע 68ג ' נרל אלקטריק פריצת דרך, עקרות, ותוכן (-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic 4 חומצה (HEPES). הכנת החולה כולל הוראות החולה, עבור 68Ga-DOTATATE במהלך הטיפול עם תחליפי סומטוסטטין, עירוי לוריד של radiopharmaceutical פרוטוקול. עבור PET/CT הדמיה, רכישה ומכירה שחזור הגדרות מתוארים. עבור כל שלב, בטיחות קרינה יודגשו, כמו גם constrictions הזמן בשל זמן מחצית החיים הקצר של 68ga.

ייצור אוטומטית לחלוטין ללא צורך במיקור חוץ, בקרת איכות של 68Ga-DOTATATE מוביל אחוזי הצלחה גבוהים מאוד (95%) מייצרת שניים עד ארבעה מטופלים במינונים לכל אצווה, בהתאם התשואה של הגנרטור. לסיכום, 68Ga-DOTATATE PET/CT הדמיה היא שיטה לא פולשנית ומהירה של מתן מידע בנטל גידול גידולים נוירואנדוקריניים (רשתות) ומסייעת גם בבחירה אבחון וטיפול.

Introduction

רשתות הם קבוצה הטרוגנית של גידולים העולה מקריאת נוירואנדוקרינים. הם יכולים להופיע כמעט בכל מקום בגוף אבל הם הנפוצים ביותר בתוך מערכת העיכול, הלבלב, הריאות1. הרשתות הן מחלה נדירה, אך השכיחות שלהם בארצות הברית עלה מ 1.09 לכל 100,000 אנשים ב- 1973-6.98 לכל 100,000 אנשים 20122. עבור אבחנה מדויקת וגם הזמני של רשת, 68Ga-DOTATATE PET/CT הוא סטנדרטי של טיפול. פרוטוקול זה מתאר הייצור, בקרת איכות של 68Ga-DOTATATE, כמו גם הכנה החולה ורכישת תמונות PET/CT.

רשתות היטב הבדיל מאופיינים של ביטוי של קולטני סומטוסטטין1. תחליפי סומטוסטטין לאגד לקולטן זה יכול להיקרא עם איזוטופ רדיואקטיבי כדי לאפשר רפואה גרעינית הדמיה. בתחילה שימש יוד-123 עם מצלמת גמא הדמיה, אשר הוחלף במהרה על ידי אינדיום-111 (111ב)3,4. 111 ב- octreotide scintigraphy היה תקן הזהב עבור הדמיה רפואה גרעינית נטו עבור מעל עשור5. בינתיים, ההתקדמות הטכנית נעשו חיית המחמד, שבו יש רגישות ורזולוציה גבוהה יותר מאשר מצלמת גמא הדמיה. עבור רשתות, תחליפי סומטוסטטין מצמידים את פוזיטרון פולט 68הכללית, כגון 68Ga-DOTATATE, היו מפותחות6.

68 Ga-סומטוסטטין קולטן (68Ga-SRS) PET/CT נמצא המודאליות הנוכחית לפי בחירה, רפואה גרעינית הדמיה של רשתות היטב הבדיל. העליונות של 68Ga-SRS PET/CT מעל 111ב- octreotide הוכח במספר מחקרים7,8. דווח על רגישות וספציפיות שקר בסביבות 90-95% ל- 85% - 100%, בהתאמה9,10. מטא אנליזה הראו כי 68Ga-SRS PET/CT מוביל שינוי בניהול ב- 44% של המקרים, גם אם ולפניהם 111ב- octreotide scintigraphy11. בהנחיות, 68Ga-SRS PET/CT עכשיו מומלץ מעל 111ב- octreotide scintigraphy נטו הדמיה, זה גם אושרה על ידי ה האוכל ואת הניהול סמים הסוכנות האירופית לתרופות12. קו מנחה עבור גידול הדמיה עם 68מצומדת Ga פפטידים הינו גם זמין13.

פרוטוקול זה מפרט את radiolabeling של 68Ga-DOTATATE (ציות לדרישות בקרת איכות של אירופה פרמקופיאה14), החולה, והכנה הבאים PET/CT הדמיה. בטיחות קרינה, constrictions הזמן בשל זמן מחצית החיים הקצר של 68Ga נלקחים בחשבון.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Protocol

1. כללי קרינה ובטיחות radiopharmaceutical

  1. ודא חומרים רדיואקטיביים הן רק עבד עם מטופלים על ידי צוות מיומן. המינון לצוות בית החולים, חולים, וכל מי נוכח תמיד צריך להישמר המתחילים השגה באופן סביר (מיקי ברקל).
  2. לגבי הכנת radiopharmaceuticals, לדבוק חוקים, תקנות והנחיות, כגון טוב ייצור תרגול (GMP).
    התראה: פרוטוקול הבאים עבור Ga-DOTATATE PET/CT 68ההדמיה של מבוגרים בלבד והוא אינו מתאים לילדים או נשים בהריון.

2. ההכנות הנדרשות לפני תיוג של 68Ga-DOTATATE

  1. Elute 68ג ' נרל אלקטריק /68גנרטור Ga עם חומצת מלח (HCl) על פי מפרט היצרן, בין 4 ל- 24 שעות לפני תחילת תיוג 68Ga-DOTATATE.

3. תיוג של 68Ga-DOTATATE

הערה: לקראת תיוג של 68Ga-DOTATATE אורכת 90 דקות ואני אמורה להתחיל 2 h לפני ניהול החולה, כדי לאפשר בקרת איכות. המודול תיוג להניחה במקום עופרת מיגון כי ניתן לסגור במהלך תהליך תיוג כדי להבטיח הגנה מפני קרינה של כוח אדם. אם ערכת רשומים, ואז התקציר של מאפייני המוצר (SMPC) יש עקב או קרוס-מאומתים באופן מקומי עם פרוטוקול שהוצגו.

  1. במקום 68Ga תיוג ערכת על המודול תיוג בהתאם למפרט היצרן. מקם את יריעות שלושה על יחידות המודול המתאים. לצרף את הפתרונות הניתנים 68Ga תיוג ערכת יריעות.
  2. הכינו את המבחנה האחרונה בסביבה סטרילית, כגון יחידת downflow או זרימה שכבתית בארון.
  3. מקום מסנן מיקרומטר 0.22 nonvented מתחת מסנן מיקרומטר 0.22 פרקו ולצרף את המסנן nonvented מחט סטרילית (20 גרם). מקם את המחט עם שני מסננים לצרף בקבוקון סטרילי 30 מ. מקום מסנן כפופות 0.2 µm פרקו עם מחט (22 גרם) בבקבוקון עקר אותו לפי שלב 3.2 כדי לאפשר אוורור.
  4. לצרף את המבחנה סטרילי עם המסנן nonvented הפלט של המודול תיוג ולמקם את המבחנה להוביל מיגון מספיק עבור פולטי פוזיטרונים.
  5. לצרף את הפלט של 68Ga /68ג ' נרל אלקטריק מחולל לקלט של המודול תיוג.
  6. להמיס 50 µg של HA-DOTATATE (דוטה-3-iodo-Tyr3-octreotate) או 20 µg של פפטיד DOTATATE (דוטה-0-Tyr3-octreotate) ב- 1.5 מ ל 1.5 M HEPES בופר המסופק בערכה ומניחים אותו בתוך המבחנה התגובה.
  7. סגור המגן הראשי סביב מודול תיוג התחלת הייצור של 68Ga-DOTATATE באמצעות מחשב הלוח מצורף במודול תיוג.
  8. המתן עד הסינתזה של 68Ga-DOTATATE הוא סיים (~ 36 דקות).
  9. לאחר תיוג, להסיר את המחטים עם המסננים מכל המבחנה זכוכית וסגור את המגן הראשי סביב המבחנה.
  10. בדוק את התקינות של המסנן מיקרומטר 0.22 nonvented כדלקמן.
    1. ממלאים מזרק (10 מ"ל) עם אוויר ולמקם את המזרק מעל המסנן. המחט צמוד למסנן של צינור מלא במים.
    2. כפה את האוויר דרך המסנן ואת המחט ולקבוע מתי בועות מתחילים להיווצר. האוויר צריך להיות דחוס כדי < 20% של האחסון המקורי.
  11. מדד הפעילות של 68Ga-DOTATATE המיוצר על ידי הצבת את המבחנה מיגון, שימו לב הפעם הפניה פעילות (אמנות).
  12. בסביבה סטרילית כמו זרימה שכבתית cabinet, להסיר המבחנה לבקרת איכות 0.5 מ"ל של 68Ga-DOTATATE והכן מזרקים לניהול החולה.
    הערה: מקם את הפתרון עם 68Ga-DOTATATE עופרת מיגון. פרוטוקול זה, הפתרון מדולל לא צריך להיות מוגן בשל רמות נמוכות של פעילות וזמן חשיפה קצרה. עם זאת, הערכת סיכונים קרינה צריכה להתבצע לפני ביצוע בקרת איכות של 68Ga-DOTATATE.

4. בקרת איכות של 68Ga-DOTATATE לפני המינהל החולה

הערה: בקרת האיכות של 68Ga-DOTATATE לוקח 30 דקות, אמורה להתחיל 30 דקות לפני המינהל החולה. דילולים תיאר מלאי פתרונות להוביל < 5% מת זמן בציוד מדידה. זה יכול להשתנות בין ציוד שונה, צריך להיבדק לפני ביצוע בקרת איכות של 68Ga-DOTATATE. בית המרקחת האירופית מתאר את בקרת האיכות של זריקות edotreotide גליום בהתבסס על הקריטריונים לשחרור הבאים: מראה = נקי וחסר צבע; pH = 4.0 – 8.0; עקרות; endotoxins < IU 175 לכל אמצעי אחסון מנוהל; אתנול < 10% v/v; טוהר רדיונוקלידים > 99.9% הפעילות הכוללת; טוהר רדיוכימי > 91% הפעילות הכוללת; היעדר זיהומים אחרים; HEPES < µg 200 לכל מנוהל כרך14. כל הבדיקות הוערכו במהלך האימות של שיטת ההכנה. לבקרת איכות שגרתיות, תת-קבוצה הנבחר של בדיקות (מבוסס על מגמה ניטור) ביצע, המתוארים להלן. החילוץ מוצק-שלב בפרוטוקול זה היה צלב-חוקיותו עם ומוציא את אותן תוצאות כמו שיטת כרומטוגרפיה נוזלית ביצועים גבוהים המתוארת בעלון בית המרקחת האירופית. זה היה מתבצע בהתאם GMP.

  1. הכינו מראש את הפתרונות הבאים.
    1. להכין 1 מ' אמוניום אצטט פתרון על ידי המסת g 3.9 אצטט אמוניום ב 50 מ ל מים. הפתרון ניתן לאחסן בטמפרטורת החדר עד 2 שבועות.
    2. להכין 5 מ מ ethylenediaminetetraacetic חומצה (EDTA) על ידי המסת 0.1 גר' EDTA ב 50 מ ל מים. הפתרון ניתן לאחסן בטמפרטורת החדר עד 1 שנה.
    3. להכין אצטט אמוניום מתנול: 1 מ' 50: 50. הפתרון ניתן לאחסן בטמפרטורת החדר במשך עד 24 שעות.
  2. מבחינה ויזואלית לבדוק את המוצר הסופי 68Ga-DOTATATE על מנת להבטיח כי זה נוזל חסר צבע ללא כל חלקיקי.
  3. למדוד את רמת החומציות של 68Ga-DOTATATE פתרון עם רצועה מחוון ה-pH. ה-pH צריכה לשקר בין 6.5 ל- 7.5.
  4. למדוד 68Ga קולואידים ואמולסיות דרך דק-שכבה מיידית כרומטוגרפיה (ITLC).
    1. להוסיף 500 µL של מים ו 20 µL של 68Ga-DOTATATE כדי להכין פתרון מניות, homogenize (68Ga קולואידים ואמולסיות [GC]) ע י בקפידה ניעור המבחנה.
    2. לחתוך רצועה של ITLC - סיליקה ג'ל (SG) זכוכית סיבים נייר לפחות 7 ס מ באורך של 1 ס"מ.
      הערה: השתמש רק נייר ITLC-SG נקי ללא פיצויים. אם הנייר פגום, יכול להיות הפריע את הרכיבים נסיעה עם הממס, התוצאות לא יהיה מדויק.
    3. להוסיף 5 µL של GC 1.5 ס מ מהחלק התחתון של הנייר ITLC-SG ולמקם אותו שפופרת המכילה 2 מ"ל אצטט אמוניום מתנול: 1 מ' 50: 50. ודא כי 68Ga-DOTATATE לא בא במגע עם הנוזל. סגור את הצינורות כדי למנוע התאיידות.
    4. המתן מספר דקות עד הממס נסעה לפחות 5 ס מ מעל שבו הוחלה על 68Ga-DOTATATE. את הנייר לחצי ומניחים התחתון ולא העליון חצאים נפרדים צינורות (BH1 ו- UH1).
    5. למקם את UH1, צינורות BH1 לבאר מונה, לקבוע את מספר סעיפים ב כל בקבוקון בחלון אנרגיה קוו 400 – 600 עבור 30 s, כדי לקבוע את אחוז קולואיד (ראה החישובים בכל השלבים 4.4.7–4.4.9).
    6. חזור על צעדים 4.4.2–4.4.5 לרכוש BH2 ו- UH2.
    7. לבצע מדידה רקע של ריקה טוב מונה וכן לקבוע את מספר ספירות בחלון אנרגיה קוו 400 – 600 עבור 30 s.
    8. תקן את ספירת UH1, UH2, BH1, BH2 ועבור קרינת הרקע (שנקבע בשלב 4.4.7) כדי להשיג UH1cor, UH2cor, BH1cor, BH2cor. Δt הוא הפרש הזמנים בין המדידה של המדגם האמנות (שנקבע בשלב 3.11) תוך דקות.
      Equation 1
    9. לחשב את מספר 68Ga קולואידים ואמולסיות עם הנוסחה הבאה; שים לב שזה צריך להיות פחות מ- 3%. UH1cor, UH2cor, BH1cor, BH2cor הם הערכים המתוקן שהושגו בשלב 4.4.8.
      Equation 2
  5. לקבוע את היונים Ga 68דרך העמודה ההפרדה.
    1. הפוך פתרון מניות על ידי המדללת 20 µL של 68Ga-DOTATATE ב 1 מ"ל של 5 מ מ EDTA.
    2. להכין מחסנית C-18 על ידי לאט עם 1 מ"ל של 100% אתנול, ואחריו 1 מ"ל של מים סטריליים.
    3. הכן מדגם (S) על ידי דילול µL 10 של הפתרון מניות ב- 1 מ"ל של מים סטריליים, למקם אותה במונה היטב, וקביעת מספר ספירות בחלון אנרגיה קוו 400 – 600 עבור 30 s.
    4. לשטוף את הדגימה לאט (5 – 10 mL/min) דרך הדיו C-18 עם מזרק, לאסוף הפתרון הנותרים (C). לשטוף את הצינור מדגם עם 1 מ ל מים ותורידי את זה דרך העמודה ' ' הצינור אוסף.
    5. למקם את הצינור איסוף (C), הצינור מדגם ריק (E) ואת המזרק (Sy) מונה היטב וקבע המספר מונה בכל אחד מהם בחלון אנרגיה קוו 400 – 600 לשימוש ס' 30 זה כדי להעריך את אחוז יון (ראה את החישובים בשלבים 4.5.7 ו- 4.5 .8 החמורות
    6. חזור על שלבים 4.5.2\u20124.5.5.
    7. לתקן את ספירת דעיכה, רקע (שנקבע בשלב 4.4.7) ב- C, S, E, וסיי כדי לקבוע C', S', E 'ו ס', כדי לקבוע את מספר ספירות האמנות עם הנוסחה הבאה, איזה Δt הוא הפרש הזמנים בין המדגם נמדד ואמנות ב- m inutes.
      Equation 3
    8. לחשב את 68אחוז יון Ga עם הנוסחה הבאה; שים לב שזה צריך להיות פחות מ 2%.
      Equation 4
  6. לקבוע את הטוהר radiopharmaceutical על ידי חישוב הסכום הכולל של 68Ga-DOTATATE עם הנוסחה הבאה, אשר צריכה להיות לפחות 91%.
    Equation 5

5. כתב העת בקרת איכות של 68Ga-DOTATATE לאחר ניהול החולה

הערה: זה צריך להתבצע > 48 שעות לאחר ההכנה של 68Ga-DOTATATE כדי לאפשר הדעיכה של 68ga.

  1. הכינו מראש את הפתרונות הבאים.
    1. להכין HEPES התייחסות פתרון על ידי המסת 20 מ ג של HEPES ב 50 מ של מים סטריליים. הפתרון ניתן לאחסן בטמפרטורת החדר עד 6 חודשים.
      הערה: זה מבוסס על המינון המרבי המומלץ HEPES של µg 200 לכל אמצעי אחסון מנוהל.
    2. להכין 25:75 וי/v מים: acetonitrile....
  2. לקבוע ריכוז HEPES במוצר הסופי (שבועי).
    1. העברת µL 3 של 68Ga-DOTATATE פתרון בשלבים של 1 µL נייר254 ITLC-ס ג F לפחות 8 ס מ אורך. להשתמש מייבש לייבש את הנייר בין היישומים 1 µL.
    2. חזור על שלב 5.2.1 עם הפתרון הפניה HEPES.
    3. מקם את הרצועות הממס של מים 25:75: acetonitrile. ודא כי הפתרונות יישומית לא בא במגע עם הנוזל.
    4. המתן מספר דקות עד הממס יש נסע לפחות 2/3 של אורך הנייר.
    5. לפתח את העיתון לפחות 4 דקות בתוך תא סגור עם גבישי יוד.
    6. מבחינה ויזואלית להעריך את התוצאה; כתם צהוב אמור להופיע. הנקודה שעל הנייר 68Ga-DOTATATE צריך להיות פחות עוצמתית של הפתרון הפניה.
  3. לקבוע 68ג ' נרל אלקטריק פריצת דרך המוצר הסופי (חודשי).
    1. מכינים דגימה עם 200 µL של 68Ga-DOTATATE פתרון (G). למקם אותו מונה היטב וקבע את מספר סעיפים בכל אחת בחלון אנרגיה קוו 400 – 600 עבור 30 s.
    2. חזור על שלב 5.3.1.
    3. לתקן את ספירת בסול כדי לקבוע G' עבור ריקבון, כדי לקבוע את מספר ספירות האמנות עם הנוסחה הבאה, בΔt אשר הוא הפרש הזמנים בין המדגם נמדד ואומנות תוך דקות.
      Equation 6
    4. לחשב 68ג ' נרל אלקטריק פריצת הדרך (MBq/MBq), אשר צריכה להיות פחות מ 0.001%, עם הנוסחה הבאה.
      Equation 7
  4. לקבוע העקרות של המוצר הסופי (חודשי).
    1. להוסיף את הנותרים 68Ga-DOTATATE פתרון מדיום מרק (TSB) סויה tryptic. תקופת דגירה של יח 14-30 – 35 ° C.
    2. בדוק כי המדיום TSB הוא נוזל צלול לאחר תקופת הדגירה.

6. החולה הכנה וניהול של 68Ga-DOTATATE

הערה: הפעילות מוזרק פרוטוקול זה מספק תמונות באיכות טובה עם מערכת PET/CT זמין פרוטוקול הדמיה כמפורט בסעיף 7. עם שאר מערכות הדמיה, פרוטוקולים, מוזרק הפעילות צריך להיות מוטבת.

  1. מראש, שלח את הפעילות ואת התיקייה עם מידע אודות 68Ga-DOTATATE PET/CT בדואר לכל מטופל. לאשר כל פגישה טלפונית יום אחד מראש.
  2. מזון ומשקאות אינם מוגבלים לפני 68Ga-DOTATATE PET/CT הדמיה. שהצרכנים לשתות תוספת של 1 ליטר מים ב 2 h לפני הדמיה. מומלץ גם בחולים לא להביא ילדים או לנשים בהיריון איתם המחלקה לרפואה גרעינית.
  3. ביום של 68Ga-DOTATATE PET/CT, נותנים למטופלים. לבדוק המחלקה לרפואה גרעינית 60 דקות לפני ההדמיה. לקחת היסטוריה רפואית קצרה.
  4. בצע בירורים אודות התאריך של סומטוסטטין אנלוגי. הממשל הקודם. זה לא מהוות סיבה 68Ga-DOTATATE PET/CT אך יש לציין.
  5. המקום של בצינורית תוך ורידי בזרוע, עם סליין כדי לוודא את המיקום של הצינורית.
  6. מזריקים MBq 100 של 68Ga-DOTATATE 45 דקות לפני PET/CT הדמיה.

7. PET/CT הדמיה

  1. במקום המטופל עם הזרועות מעל לראש שלהם על הסורק PET/CT. להנחות את המטופל להישאר עדיין לאורך כל הבחינה.
  2. רוכשים תמונה סקר, בחר את אזור הסריקה מבלוטת יותרת המוח עד אמצע הירך, אלא אם צוין אחרת בשל סימנים קליניים.
  3. לבצע במינון נמוך ct עם 40 mAs, 140 קוו ופרוסות 5 מ מ עבור תיקון הנחתה ואת המתאם אנטומיים.
  4. בצע סריקה טומוגרפית עם 150 לשנייה בכל מיקום המיטה, החל ראשו של המטופל.
  5. לשחזר את התמונות CT עם פרוסות הקרנה ו- 5 מ"מ גב מסוננים.
  6. לשחזר את התמונות PET עם כתמים-OS-TF, עם חזרות שלוש קבוצות משנה 33 עם voxel בגודל של 4 מ מ x 4 מ מ x 4 מ מ.
  7. לשלוח תמונות כל התמונות מקומיות בארכיון ותקשורת במערכת (של PAC).

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Representative Results

עשיית שימוש של מערכת תיוג אוטומטית, 357 אצוות של 68Ga-DOTATATE יוצרו בין דצמבר 2014 באוקטובר 2018. של 357 המיוצר, אצוות 17 נכשל, אצוות 340 שוחררו, שמוביל שיעור ההצלחה הכוללת של 95.2%. של סטיות תקן כושל, 11 נגרמו על ידי כשל טכני, בעוד במקרים שש, המיוצר 68Ga-DOTATATE לא נפגשים מפרטים. איור 1 מציג תרשים זרימה של אצוות המיוצר ואת המספר של המטופל המינונים המיוצר. הסכום הממוצע של 68Ga-DOTATATE הפיק היה 610 ± 180 MBq (לבטא זאת אומרת ± סטיית תקן). 68 Ga יונים הם בממוצע 0.6% ± 0.57% ו- 68Ga קולואידים ואמולסיות הן ב- 1.37% ± הממוצע 0.69% של המוצר המיוצר. טוהר radiopharmaceutical היה על הממוצע ± 98.02% 1.05%.

איור 2 מציג את סריקת PET/CT Ga-DOTATATE 68ללא עדות למחלה. תפיסה פיזיולוגית ניתן לראות את הכבד, הטחול. 68 Ga-DOTATATE המופרשת על ידי הכליות ולכן גלויים בדרכי השתן. איור 3 מראה חולה עם גידול ראשוני בלבלב.

למרות ההכנות זהיר, לא כל תמונות חיות מחמד רכשה היו באיכות אופטימלית, אשר ניתנות שתי דוגמאות. איור 4A מראה דוגמה של המטופל עם מינון נמוך של 68Ga-DOTATATE עקב עיכוב בייצור של 68Ga-DOTATATE, אשר הובילה פחות פעילות להיות נוכח אצל המטופל. זה הוביל לתמונות רועש יותר. איור 4B מציג תמונה עם חפץ תנועה.

Figure 1
איור 1: תרשים זרימה של המיוצר, נכשל, ושוחרר אצוות. אנא לחץ כאן כדי להציג גירסה גדולה יותר של הדמות הזאת.

Figure 2
איור 2: מקסימום הטלה בעוצמה של נציג 68Ga-DOTATATE של המטופל ללא עדות למחלה. גבוהה ספיגת פיזיולוגיים של 68Ga-DOTATATE הוא ראה בכבד (תיחום צהוב), בטחול (תיחום כחול כהה), ו בלוטת יותרת הכליה (תיחום ירוק). ספיגת כליות (תיחום אדום) נמצא עקב ספיגת פיזיולוגית והן הפרשה, תפיסה שלפוחית השתן (תכלת) נובע הפרשה בלבד. בינוני עד נמוך ספיגת פיזיולוגיים של 68Ga-DOTATATE הוא ראה את בלוטת יותרת המוח (חץ אדום), בלוטת התריס (חץ כחול), ואת בלוטות הרוק (חץ ירוק). אנא לחץ כאן כדי להציג גירסה גדולה יותר של הדמות הזאת.

Figure 3
איור 3: 68Ga-DOTATATE PET/CT של חולה עם גידול ראשוני נוירואנדוקריניים בלבלב. (א) מאוחה צירית PET/CT תמונה להמחיש את NET הלבלב הראשי (חץ ירוק). (B) מחמד צירית תמונה להמחיש את NET הלבלב הראשי (חץ אדום). (ג) הטלה הילתית בעוצמה מרבית החיות להמחיש את NET הלבלב הראשי (חץ אדום). אנא לחץ כאן כדי להציג גירסה גדולה יותר של הדמות הזאת.

Figure 4
איור 4: דוגמאות שיוצרת 68תמונות חיות מחמד Ga-DOTATATE- (א) הטלה בעוצמה מרבית הילתית של 68Ga-DOTATATE מחמד לחולה שקיבל רק 42 MBq של 68Ga-DOTATATE. עוד רעש ניתן לראות בתמונה, במיוחד בכבד (חץ אדום). גרורות בכבד הוא עדיין גלויים (חץ ירוק). (B) הטלה בעוצמה מרבית הילתית של 68Ga-DOTATATE PET עם חפץ תנועה. בשל תנועה של הראש בין הרכישות PET ו- CT, בבניה מחדש של תמונות חיות מחמד מוביל את החפץ הזה. אנא לחץ כאן כדי להציג גירסה גדולה יותר של הדמות הזאת.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Discussion

פרוטוקול זה מתאר את הייצור ואת הבאים PET/CT הדמיה של 68Ga-DOTATATE. סדר לשימוש יעיל של כל אצווה המיוצר של 68Ga-DOTATATE, נדרשת זרימת עבודה מיטבית בתזמון קפדנית. מאז מחצית החיים של 68Ga הוא 68 דקות, עיכוב קטן יחסית זמן של 15 דקות מובילה לאובדן 15% לרדיואקטיביות. זה דורש תקשורת פעילה בין מתקן ייצור, כוח אדם וניהול את המינון להחולה, הטכנאי PET/CT. בנוסף, חולים צריך להיות הורה שהכרחי כדי לפגוש את מועד הפגישה. יתר על כן, המספר של המטופל המינונים לפי אצווה תלויה 68ג ' נרל אלקטריק / גודל68. Ga. הגנרטור, גיל ורצון, לכן, ירידה לאורך זמן. ניתוח עלות-תועלת ניתן לבצע כדי לקבוע מתי יש להחליף את הגנרטור.

למרות רגישות וסגוליות של 68Ga-DOTATATE איתור גידולים נוירואנדוקריניים גבוהים, יש לקחת בחשבון מספר מגבלות. ראשית, כאשר רשת dedifferentiates, הופך אגרסיבי יותר (כיתה 3 קרצינומה נוירואנדוקרינים או נטו), ביטוי קולטני סומטוסטטין אובדת לעתים קרובות. נגעים סרטניים ולכן לא יזוהו עם 68Ga-DOTATATE כן במקרים אלה, 18F-FDG PET/CT, אשר מדמיין מטבוליזם הגלוקוז, מסומן. שנית, 68Ga-DOTATATE מציג תפיסה פיזיולוגיים בכבד, אשר גם הוא האיבר שבו גרורות של רשתות הן הנפוצות ביותר. ספיגת הכבד הוא פפטיד תלויות, אך ההבדלים בין פפטידים קטן, לא הרלוונטית קלינית15,16. הפריט החזותי של נגעים בכבד קטנים יותר עם ביטוי קולטני סומטוסטטין מתונה לא יהיה אפשרי בכל המקרים. כאשר קיים חשד קליני של נגעים בכבד עם ממצאים שליליים על 68Ga-DOTATATE, הדמיה CT או מר ייעודי של הכבד מומלץ. שלישית, 68Ga-DOTATATE הדמיה מוגבל על ידי הרזולוציה של מערכת PET, הנמצא כ 5 מ מ. נגעים קטנים מ- 5 מ מ בלבד יזוהו אם יש ספיגת גבוהות של 68Ga-DOTATATE.

השימוש ארוך תחליפי סומטוסטטין לפני 68Ga-SRS הדמיה הייתה שנויה במחלוקת. המנחה הנוכחי ממליצה הפסקת השירות של תחליפי סומטוסטטין ארוך 4-6 שבועות לפני הדמיה בשל חששות של ספיגה מופחתת נגעים סרטניים13. עם זאת, השוואה intrapatient פוטנציאליים האחרונות הפגין כי lanreotide אנלוגי סומטוסטטין ארוך לא להפחית את ספיגת הגידול של 68Ga-DOTATATE אך הובילה עלייה קלה הגידול-על-רקע יחסי17. טורי 68Ga-SRS PET/CT הדמיה תחת באותם התנאים, עם או בלי ארוך סומטוסטטין תחליפי, תפיק את התוצאות הכי יציב.

68 Ga-סומטוסטטין קולטן הדמיה כפי שמתואר הנייר הזה מבוצע עם 68Ga-DOTATATE, אבל פפטידים אחרים, כגון 68Ga-DOTATOC ו- 68Ga-DOTANOC, הם גם מתאימים. פפטידים 3 הראה הבדלים קטנים את זיקתם עבור חמישה תתי סוגים שונים של הקולטן סומטוסטטין, אך בכולם יש ירידה לפרטים גבוהה ורגישות עבור רשתות. הבחירה של פפטיד צריכה להיעשות על-פי אישור רגולטורי, עלות וזמינות.

לסיכום, 68Ga-DOTATATE PET/CT הדמיה של גידולים נוירואנדוקריניים הפך סטנדרט של טיפול. פרוטוקול זה מתאר את ייצור, בקרת איכות, PET/CT הדמיה של 68Ga-DOTATATE.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Disclosures

המחברים אין לחשוף.

Acknowledgments

המחברים להכיר את הצוות מעורב 68Ga-DOTATATE PET/CT הדמיה המחלקה לרפואה גרעינית במכון הסרטן הולנד.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Acetonitrile Biosolve 012007 > 99.9 %
Ammonium acetate Merck 101116 ≥ 98 %
Aqua / Water for injections Braun
Automated labeling system Scintomics GRP 3V
C-18 cartridge Waters WAT023501 Sep-Pak C18 Plus Light
Dose calibrator Veenstra Instruments VIK-202-5051
EDTA Merck 324503
Ethanol Sigma Aldrich 32221-M ≥ 99.8 %
Ga-68 labeling kit ABX SC-01
Ge-68/Ga-68 generator Eckert & Ziegler 1850 MBq
HA-DOTATATE Scintomics GRPC/R-000095
HCl 0.1M for elution ABX HCl-03
HEPES Sigma Aldrich H3375 ≥ 99.5 %
Iodine Sigma Aldrich 207772 ≥ 99.8 %, solid
ITLC-SG F254 plates Merck 105735 TLC Silica gel 60 F254
ITLC-SG paper Agilent SGI0001 Glass fiber
Methanol Sigma Aldrich 32213-M ≥ 99.8 %, Ph. Eur. 
Non-vented filter Merck SLMPL25SS Millex-MP filter 0.22 µm
PET/CT Philips Gemini TOF
pH indicator strips Merck 109584 MColorpHast (pH2.0-9.0)
Tryptic soy broth medium Biotrading K111F010QK
Vented filter Merck SLGV0250S  Cathivex GV 0.22 µm
Well counter Canberra (now Mirion) Osprey Digital Tube Base MCA
Detector 76 BP76/3M-X

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Oronsky, B., Ma, P. C., Morgensztern, D., Carter, C. A. Nothing but NET: A Review of Neuroendocrine Tumors and Carcinomas. Neoplasia. 19 (12), 991-1002 (2017).
  2. Dasari, A., et al. Trends in the Incidence, Prevalence, and Survival Outcomes in Patients With Neuroendocrine Tumors in the United States. JAMA Oncology. 3 (10), 1335-1342 (2017).
  3. Krenning, E. P., et al. Localistion of endocrine-related tumours with radioiodinated analogue of somatostatin. The Lancet. 333 (8632), 242-244 (1989).
  4. Krenning, E. P., et al. Somatostatin receptor scintigraphy with [111In-DTPA-D-Phe1]- and [123I-Tyr3]-octreotide: the Rotterdam experience with more than 1000 patients. European Journal of Nuclear Medicine. 20 (8), 716-731 (1993).
  5. Balon, H. R., et al. Procedure guideline for somatostatin receptor scintigraphy with (111)In-pentetreotide. Journal of Nuclear Medicine. 42 (7), 1134-1138 (2001).
  6. Kayani, I., et al. Functional Imaging of Neuroendocrine Tumors With Combined PET/CT Using 68Ga-DOTATATE (Dota-DPhe1,Tyr3-octreotate) and 18F-FDG. Cancer. 112 (11), 2447-2455 (2008).
  7. Hofman, M. S., Kong, G., Neels, O. C., Hong, E., Hicks, R. J. High management impact of Ga-68 DOTATATE (GaTate) PET/CT for imaging neuroendocrine and other somatostatin expressing tumours. Journal of Medical Imaging and Radiation Oncology. 56 (1), 40-47 (2012).
  8. Srirajaskanthan, R., et al. The role of 68Ga-DOTATATE PET in patients with neuroendocrine tumors and negative or equivocal findings on 111In-DTPA-octreotide scintigraphy. Journal of Nuclear Medicine. 51 (6), 875-882 (2010).
  9. Deppen, S. A. 68Ga-DOTATATE Compared with 111In-DTPA-Octreotide and Conventional Imaging for Pulmonary and Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumors: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Nuclear Medicine. 57 (6), 872-878 (2016).
  10. Yang, J., et al. Diagnostic role of Gallium-68 DOTATOC and Gallium-68 DOTATATE PET in patients with neuroendocrine tumors: a meta-analysis. Acta Radiologica. 55 (4), 389-398 (2014).
  11. Barrio, M., et al. The Impact of Somatostatin Receptor-Directed PET/CT on the Management of Patients with Neuroendocrine Tumor: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Nuclear Medicine. 58 (5), 756-761 (2017).
  12. Strosberg, J. R., et al. The North American Neuroendocrine Tumor Society Consensus Guidelines for Surveillance and Medical Management of Midgut Neuroendocrine Tumors. Pancreas. 46 (6), 707-714 (2017).
  13. Virgolini, I., et al. Procedure guidelines for PET/CT tumour imaging with 68Ga-DOTA-conjugated peptides: 68Ga-DOTA-TOC, 68Ga-DOTA-NOC, 68Ga-DOTA-TATE. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging. 67 (10), 2004-2010 (2010).
  14. European Directorate for the Quality of Medicines & Healthcare (EDQM). Monograph 01/2013:2482 Gallium (68Ga) edotreotide injection. European Pharmacopoeia 9th Edition. , (2017).
  15. Brogsitter, C., et al. Twins in spirit part II: DOTATATE and high-affinity DOTATATE – the clinical experience. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging. 41 (6), 1158-1165 (2014).
  16. Sandström, M., et al. Comparative biodistribution and radiation dosimetry of 68Ga-DOTATOC and 68Ga-DOTATATE in patients with neuroendocrine tumors. Journal of Nuclear Medicine. 54 (10), 1755-1759 (2013).
  17. Aalbersberg, E. A., et al. Influence of lanreotide on uptake of 68Ga-DOTATATE in patients with neuroendocrine tumours: a prospective intra-patient evaluation. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging. , In Press (2018).

Tags

חקר הסרטן גיליון 146 רפואה הדמיה גידולים נוירואנדוקריניים (נטו) טומוגרפיית פליטת פוזיטרונים (PET) טומוגרפיה ממוחשבת (CT) תיוג גליום-68 (68Ga) DOTATATE
מדריך מעשי עבור ייצור ו- PET/CT הדמיה של <sup>68</sup>Ga-DOTATATE עבור גידולים נוירואנדוקריניים הקלינית יומי
Play Video
PDF DOI DOWNLOAD MATERIALS LIST

Cite this Article

Aalbersberg, E. A., Geluk-Jonker, M. … More

Aalbersberg, E. A., Geluk-Jonker, M. M., Young-Mylvaganan, T., de Wit-van der Veen, L. J., Stokkel, M. P. M. A Practical Guide for the Production and PET/CT Imaging of 68Ga-DOTATATE for Neuroendocrine Tumors in Daily Clinical Practice. J. Vis. Exp. (146), e59358, doi:10.3791/59358 (2019).

Less
Copy Citation Download Citation Reprints and Permissions
View Video

Get cutting-edge science videos from JoVE sent straight to your inbox every month.

Waiting X
Simple Hit Counter