Summary
È stato sviluppato un protocollo semplice e pratico per l'efficace aggiunta coniugata di bromidi monoorganozinc funzionalizzati a carbonili α ciclici, β-insaturi per arredare i centri quaternari all-carbonio.
Abstract
L'aggiunta coniugata di reagenti organometallici a carbonili α, β-insaturi rappresenta un metodo importante per generare legami C-C nella preparazione di centri quaternari all-carbonio. Sebbene le aggiunte coniugate di reagenti organometallici siano tipicamente eseguite utilizzando organolithium altamente reattivo o reagenti Grignard, i reagenti organozinc hanno raccolto l'attenzione per la loro chemoselettività potenziata e la lieve reattività. Nonostante numerosi recenti progressi con reagenti diorganozinc e diorganozinc misti più reattivi, la generazione di centri quaternari all-carbonio attraverso l'aggiunta di reagenti funzionalizzati monoorganozinc rimane una sfida. Questo protocollo descrive in modo pratico e delicato la preparazione "One-Pot" e l'aggiunta di coniugati di rame mediato da brodi monoorganozinc funzionalizzati a carbonili α, β-insaturi, per offrire un ampio spettro di centri quaternari in carbonio in generale eccellente resa e diastereoselettività. La chiave per lo sviluppo di questa tecnologia è l'utilizzo di DMA come solvente di reazione con TMSCl come un acido di Lewis. Notevoli vantaggi di questa metodologia includono la semplicità operativa della preparazione del reagente organozinc offerta dall'utilizzo del DMA come solvente, nonché un'efficace aggiunta coniugata mediato da vari sali cu (I) e Cu (II). Inoltre, un Silile Enol etere intermedio può essere isolato utilizzando una procedura di esame modificata. L'ambito del substrato è limitato ai chetoni insaturi ciclici, e l'addizione del coniugato è ostacolato da reagenti stabilizzati (ad es. allile, enolato, omoenolato) e stericamente gravati (ad esempio, neopentil, o-aril) monoorganozinc. Le aggiunte coniugate agli anelli a cinque e sette membri erano efficaci, anche se in rendimenti inferiori rispetto ai substrati ad anello a sei membri.
Introduction
La formazione di legami carbonio-carbonio è probabilmente la trasformazione più importante e potente nella chimica organica. L'aggiunta coniugata di reagenti organometallici a carbonili α, β-insaturi comprende uno dei metodi più versatili per la costruzione di obbligazioni C-C, in particolare nella generazione impegnativa di centri quaternari all-carbonio1, 2. nonostante l'importanza centrale dell'aggiunta coniugata di reagenti organometallici alla formazione di centri quaternari, poche metodologie affrontano la sfida di incorporare gruppi funzionali sensibili in queste reazioni. Infatti, nella maggior parte di queste trasformazioni, l'organolithium altamente reattivo, Grignard, o reagenti diorganozinc sono i nucleofili di scelta. Questi organometallici reattivi, tuttavia, sono incompatibili con molti gruppi funzionali sensibili, limitando così la complessità sia del reagente di carbonile e organometallico α, β-insaturi, spesso richiedendo l'uso di gruppi di protezione o strategie alternative nella sintesi a più fasi.
I reagenti monoorganozinc sono una classe attraente di reagenti organometallici che hanno raccolto l'attenzione diffusa per la loro lieve reattività e una maggiore compatibilità del gruppo funzionale3,4,5, 6. nonostante la loro eccezionale tolleranza di gruppo funzionale e la preparazione banale da organoalogenuri, ci sono pochi esempi di reagenti monoorganozinc nel coniugato aggiunta a β, β-disostituiti α, β-insaturi carbonili per generare centri quaternari7,8,9. Inoltre, queste trasformazioni richiedono in genere quantità stechiometriche di reagenti tossici per il cianocuprato con un rapporto che dimostri un fatturato minimo di catalizzatore10,11,12, 13. l'obiettivo del nostro studio è quello di stabilire un metodo catalitico semplice e pratico per l'aggiunta coniugata di reagenti funzionalizzati monoorganozinc a carbonili α, β-insaturi per generare centri quaternari all-carbonio. Verso questo scopo, abbiamo sviluppato un protocollo che utilizza n,n-DIMETILACETAMIDE (DMA) come solvente con clorotrimetilsilano (tmscl) come un acido di Lewis che consente un rame "One-Pot" catalizzato (20 mol%) Aggiunta coniugata di reagenti funzionalizzati monoorganozinc a carbonili α, β-insaturi per generare un ampio spettro di centri quaternari all-carbonio ad alta resa14.
L'utilizzo del DMA come solvente ha diversi notevoli vantaggi rispetto ai metodi riportati in letteratura. DMA migliora l'efficienza dell'inserimento di zinco in organoalogenuri che evita il requisito di additivi costosi e igroscopici come LiCl impiegati nei sistemi a solvente etereo15. Questo espande anche l'ambito di inserimento diretto di zinco da organoiodidi sensibili, spesso commercialmente non disponibili a organobromides16più stabili e ampiamente accessibili. Il protocollo qui dettagliato genera reagenti alchilici monoorganozinc (2) da diversi organobromidi, che vengono utilizzati in situ nella formazione di un complesso cuprato reattivo che coinvolge i chetoni ciclici α, β-insaturi in una reazione di addizione coniugata ( Figura 1). DMA permette anche la reazione di procedere con fonti di rame più economiche e meno tossici come CuBr · DMS, eliminando i rifiuti tossici stechiometrici generati con cucn utilizzati in altri rapporti10,11,12,13. Le nostre condizioni di reazione standard forniscono l'accesso a un ampio spettro di chetoni β-quaternari (5) con accettori di coniugati di cinque, sei e sette membri ottenuti tramite l'idrolisi di un etere intermedio di Silile enolo (4). Il Silile Enol etere intermedio è stato osservato per essere moderatamente stabile e potrebbe essere isolato in eccellente resa utilizzando una procedura di esame modificata.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
Attenzione: consultare le schede di sicurezza dei materiali (MSDS) prima dell'uso delle sostanze chimiche in questa procedura. Utilizzare appropriati dispositivi di protezione individuale (dpi), compresi occhiali di sicurezza, un cappotto da laboratorio e guanti in nitrile o butile, poiché molti reagenti e solventi sono corrosivi, tossici o infiammabili. Eseguire tutte le reazioni in una cappa aspirante. È necessario per la vetreria a secco e utilizzare un'atmosfera inerte (azoto o argon) per questo protocollo. I liquidi utilizzati nelle prime due fasi del protocollo sono la siringa trasferita.
1. formazione del bromuro funzionalizzato monoorganozinc16
- Aggiungere polvere di zinco (0,8173 g, 12,50 mmol, 2,5 equiv), DMA (6,0 mL) e I2 (126,9 mg, 0,500 mmol, 0,10 equiv) a un pallone di reazione Schlenk a base di fiamma-essiccato da 50 ml contenente una barra di agitazione sotto l'argon. Mescolare la sospensione a temperatura ambiente fino a quando il colore brunastro-arancione si dissendia completamente a una sospensione grigia.
Attenzione: DMA è infiammabile, acutamente tossico, e un lieve irritante. - Aggiungere il 4-bromobutirrato di etile (6; 1,43 mL, 10,0 mmol, 2,0 equiv) alla sospensione grigia. Immergere il pallone in un bagno d'olio di 80 ° c con agitazione vigorosa fino a quando il consumo dell'organobromide è osservato mediante analisi della gascricografia (GC).
Attenzione: il 4-bromobutirrato di etile è infiammabile e un lieve irritante.- Immergere brevemente un bicchierino Pasteur in vetro monouso nella miscela di reazione, togliere dal pallone e risciacquare l'aliquota con circa 0,5 mL di etere dietilico (et2O) in un flaconcino da 2 ml contenente circa 0,5 ml di NH4CL saturi. Agitare vigorosamente il flaconcino e analizzare lo strato organico per GC.
Nota: il progresso della reazione è determinato confrontando la scomparsa del picco dell'organobromide con l'aspetto del reagente organozinc protonato, che in genere ha un tempo di ritenzione più breve.
Attenzione: et2O è infiammabile e acutamente tossico.
- Immergere brevemente un bicchierino Pasteur in vetro monouso nella miscela di reazione, togliere dal pallone e risciacquare l'aliquota con circa 0,5 mL di etere dietilico (et2O) in un flaconcino da 2 ml contenente circa 0,5 ml di NH4CL saturi. Agitare vigorosamente il flaconcino e analizzare lo strato organico per GC.
- Raffreddare il reagente monoorganozinc a temperatura ambiente. Il resto di questo protocollo di addizione coniugato può essere sospeso in questa fase per diverse ore a notte in atmosfera inerte con un impatto minimo sulla resa del prodotto di addizione coniugato.
2. monoorganozinc bromuro coniugato aggiunta a α, β-insaturi chetoni
- Raffreddare la sospensione organozinc in un bagno Ice/H2O per circa 5 minuti, quindi aggiungere Cubr · DMS (205,6 mg, 1,000 mmol, 0,20 equiv) e DMA aggiuntivo (10,5 mL, 0,30 M complessivi rispetto al chetone insaturo) e mescolare la reazione per circa 10 minuti.
- Aggiungere TMSCl (1,52 mL, 12,0 mmol, 2,4 equiv) alla sospensione raffreddata, seguita da 3-metil-2-cicloesenone (13; 567 μL, 5,00 mmol, 1,0 equiv). Rimuovere il bagno di raffreddamento dopo circa 30 minuti e monitorare la reazione fino a quando il chetone insaturo a, b viene consumato dall'analisi delle TLC o fino a 24 ore.
Nota: l'analisi delle TLC viene eseguita con lastre di vetro rivestite di silice e sviluppate con 4:1 esani-etile acetato. Valori Rf : chetone insaturi 13 = 0,15; Silile Enol etere 37 = 0,61; prodotto chetone 21 = 0,21. La visualizzazione è ottenuta mediante tempra UV a 254 nm, seguita da colorazione p-anisaldeide.
Attenzione: TMSCl è infiammabile, acutamente tossico, irritante per la pelle e corrosivo. 3-metil-2-cicloesenone è infiammabile e acutamente tossico.
3. attività di estrazione e purificazione
- Aggiungere acido acetico (1,5 mL, CA. 5 equiv) alla reazione di addizione coniugata completata per idrolizzare il Silile enolo intermedio nel prodotto chetone. Monitorare l'andamento dell'idrolisi in intervalli di circa 15 minuti mediante analisi TLC utilizzando le condizioni del passo 2,2.
Attenzione: l'acido acetico è infiammabile e corrosivo.- Nel caso in cui l'etere di silil enolo rimanga dopo 1 h, aggiungere il fluoruro di tetrabutment (TBAF; 1 M soluzione in THF, 0.5 – 1.0 equiv alla volta) per facilitare l'idrolisi completa come evidente da TLC.
- Aggiungere 1 M di HCl (15 mL) al pallone di reazione, mescolare bene e quindi trasferire il contenuto della reazione in un imbuto separatorio da 250 mL. Sciacquare il pallone con l'et2o (20 ml) e H2o (15 ml), aggiungendo le risciacqui all'imbuto separatorio. Agitare delicatamente il contenuto della canalizzazione, sfiato tra ogni miscelazione e lasciare che gli strati si separano. Scolare lo strato acquoso inferiore in un pallone Erlenmeyer da 125 mL, quindi drenare lo strato organico in un pallone Erlenmeyer da 250 mL separato.
- Riportare lo strato acquoso nell'imbuto separatorio ed estrarre con quattro porzioni separate di et2O (4 x 30 ml), aggiungendo ogni estrazione organica al pallone Erlenmeyer contenente organico.
- Aggiungere le estrazioni organiche combinate all'imbuto separatorio e lavare in sequenza con NaHCO3 (25 ml) acquosa satura, quindi NaCl acquoso satura (25 ml). Scolare ogni lavaggio acquoso nel pallone Erlenmeyer contenente acquoso e drenare lo strato organico finale in un pallone Erlenmeyer secco da 250 mL.
- Asciugare lo strato organico su MgSO4 e filtrare il vuoto in un pallone da 250 ml con un imbuto di Buchner in vetro. Sciacquare i solidi sul frit con una piccola porzione di ulteriore et2O.
- Concentrare il filtrato sotto pressione ridotta utilizzando un evaporatore rotante. Collocare il pallone con residui sotto vuoto (ca. 75 – 200 mTORr) per almeno 10 minuti. analizzare un campione del residuo grezzo di 1H NMR utilizzando CDCL3.
- Purificare il greggio mediante cromatografia Flash automatizzata utilizzando un gel di silice (SiO2) fase stazionaria con un campione caricato a secco e eluto con acetato di etile in esano.
- Caricare a secco il campione dissolvendo il greggio in una quantità minima di et2O, quindi trasferire questa soluzione a una cartuccia preimballata sio2 (25 g). Applicare una pressione ridotta sul fondo della colonna di carico per circa 5 minuti per rimuovere il solvente in eccesso.
- Elute il campione utilizzando una colonna di SiO2 preimballata (100 g) con un gradiente di acetato di etile in esano (5% → 25%), raccogliendo la colonna di effluente in provette.
- Purezza della frazione del saggio utilizzando l'analisi TLC (condizioni in Step 2,2). Unire e risciacquare tutte le frazioni contenenti il chetone quaternario desiderato in un pallone a fondo rotondo tarato.
- Concentrare la soluzione sotto pressione ridotta su un evaporatore rotante e rimuovere le sostanze volatili finali sotto vuoto elevato per almeno 30 minuti. ottenere una massa finale del pallone e analizzare un campione del prodotto purificato di 1H NMR utilizzando CDCL3.
Attenzione: gli esani e l'acetato di etile sono infiammabili. SiO2 polvere è un irritante respiratorio.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Aggiunta di coniugato prodotto di etile 4-(1-metil-3-ossocicloesil) butanoate (21) è stato isolato come un chiaro, olio incolore (1,0372 g, 4,583 mmol, 92% di resa) utilizzando questo efficiente protocollo One-Pot. 1 il Gli spettri H e 13C NMR sono presentati nella Figura 2 e nella Figura 3 per confermare la struttura e la purezza. Di nota specifica nell'analisi dello spettro 1H è la presenza di un quartetto AB di due protoni a δ 2,15 ppm, indicando che la coppia di spin idrogeni C2 diastereotopic. Un singoletto a tre protoni a δ 0,94 ppm rappresenta il gruppo metilico quaternario C1.
Butanoato di etile 4-(1-metil-3-ossocicloesil) (21). Rf = 0,21 (4:1 esani/acetato di etile); 1 il H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4,13 (q, j = 7,1 Hz, 2h), 2.32 − 2.23 (m, 4h), 2,15 (ABQ, δδAB = 0,06, jAB = 13,5 Hz, 2h), 1,87 (quintetto, j = 6,4 hz, 2h), 1,60 (DTT, j = 23,3, 15,4, 7,6 Hz, 4h), 1,34 − 1.21 (m, 2h) , 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3h), 0,94 (s, 3h). 13 anni di C {1H} NMR (101 MHz, CDCl3): δ 211,3, 172,9, 59,9, 53,4, 40,7, 40,6, 38,2, 35,3, 34,3, 24,7, 21,8, 18,7, 14,0; IR (ATR): 2951, 2939, 2873, 1730, 1708, 1374, 1178, 1025 cm-1; HRMS (DART +) m/z: [m + H]+ importo annuo calcolato per C13H23O3 227,1642, trovato 227,1640.
Una raccolta di prodotti di addizione ciclica chetone con centri β-quaternari è stata preparata in rendimenti buoni e eccellenti utilizzando questo semplice ed efficiente protocollo One-Pot (Figura 4)14. Tutti i prodotti di reazione sono stati analizzati da 1H e 13C NMR, così come la spettrometria di massa ad alta risoluzione (HRMS), ed è risultata essere di elevata purezza. Oltre all'incorporazione di estere (21), azoto (22, 24), e ad alogenuri (23, 27) funzionalità, questo protocollo di reazione fornisce prodotti con varie dimensioni dell'anello (29-31) e alta livelli di stereoselettività ((±)-32-(±)-35) quando si usano chirali α, chetoni β-insaturi ((±)-17-(±)-20). I rapporti di diastereoisomero sono determinati dall'integrazione di routine di picchi selezionati nel prodotto 1H Spectrum con il diastereoisomero maggiore mostrato14. È evidente da questi esempi che il percorso favorito implica la consegna del frammento organico alla faccia di alcene opposta ai gruppi non-H alla posizione γ e δ del chetone α, β-insaturi.
La formazione monoorganozinc su questa scala richiede generalmente il riscaldamento a 80 ° c per 2,5-3 h e produce una sospensione incolore a giallo pallido con polvere di zinco rimanente. L'analisi GC fornisce un metodo ideale per la rilevazione di reagenti organobromide durante questa fase grazie alla loro difficile visualizzazione mediante analisi TLC. I progressi dell'addizione coniugata (Step 2,2) e dell'idrolisi dell'etere Enol (Step 3,1) sono monitorati dall'analisi delle TLC. Il chetone insaturo 13 (rf = 0,15, 4:1 hexanes-etile acetato) è UV-attivo e macchie, mentre l'etere intermedio di silil enolo (rf = 0,61) e il prodotto chetone 21 (rf = 0,21) macchia soltanto. L'idrolisi incompleta del Enol etere è generalmente indicata dalla presenza di un monolet a δ 4,64 nello spettro 1H NMR (passo 3,6). La cromatografia Flash standard è adeguata per la purificazione dei prodotti di addizione coniugato17.
Le rese ottimali dei prodotti per addizione coniugata si ottengono quando si utilizza l'equivalenza di reagente stabilita per i parametri monoorganozinc (2,0), catalizzatore di rame (20 mol%) e acido di Lewis (2,4). Una riduzione del 72% del rendimento di 21 è stata osservata con una diminuzione di Cubr · DMS a 10 mol% (tabella 1, voci 1-3). La riduzione della monoorganozinc bromuro (36) o dell'equivalenza di tmscl a 1,2 ha comportato anche una modesta diminuzione della produzione di 21 (voci 4 e 5). In particolare, l'addizione coniugata non procede senza CuBr · DMS o TMSCl (voci 3 e 6).
Figura 1. Schema generale per un protocollo di addizione coniugato One-Pot. Panoramica delle reazioni con substrati rappresentativi. Si prega di cliccare qui per visualizzare una versione più grande di questa cifra.
Figura 2. 1 il H NMR di 21. Spettro ottenuto in CDCl3 a 400 MHz. fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.
Figura 3. 13 anni di C {1H} NMR di 21. 1 il H-spettro disaccoppiato ottenuto in CDCl3 a 101 MHz. per favore clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa cifra.
Figura 4. Ambito di reazione rappresentativa per l'aggiunta di un vaso coniugato di monoorganozincs funzionalizzati. I rendimenti indicano prodotti isolati analiticamente puri condotti su 1,00 mmol di scala di chetone insaturi. Il prodotto 21 è stato isolato su 5,00 mmol di scala di chetone insaturi. Si prega di cliccare qui per visualizzare una versione più grande di questa cifra.
 |
||||
| ingressoa | 36 (equiv) | CuBr • DMS (mol%) | TMSCl (equiv) | resa 21 (%)b |
| 1 | 2 | 20 | 2,4 a | 90 a |
| 2 | 2 | 10 | 2,4 a | 72 a |
| 3 | 2 | 0 | 2,4 a | 0c |
| 4 | 1,2 a | 20 | 2,4 a | 72c |
| 5 | 2 | 20 | 1,2 a | 73c |
| 6 | 2 | 20 | 0 | 0 |
| 7 | 2 | 20 | 2,4 a | 0 (74)d |
| a 1,00 mmol 13 secondo il protocollo standard. b rese isolate. c conversione incompleta di 13. d resa in parentesi di 37, ottenuta da un esame NaHCO3 che omettevano AcOH e HCL. | ||||
Tabella 1. Ottimizzazione dei parametri dell'aggiunta di un vaso coniugato. Un'indagine dell'equivalenza dei reagenti e del risultato della reazione.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Il metodo dettagliato qui è stato sviluppato per sfruttare i reagenti monoorganozinc funzionalizzati lievi in una reazione di addizione coniugata semplice ed efficiente per la sintesi di chetoni β-quaternario14. Rendimenti eccellenti e efficienze del catalizzatore significativamente migliorate sono stati osservati attraverso l'uso del DMA polare aprotico con TMSCl. la formazione Monoorganozinc è assistita da DMA, facilitando l'inserimento diretto di zinco in brodi alchilici prontamente disponibili per creare un'ampia gamma di reagenti funzionalizzati16.
La formazione di bromuro monoorganozinc è il passo più importante in questo protocollo. Abbiamo ottenuto un modesto successo eccellente per le reazioni di addizione coniugata quando la conversione al reagente organozinc è quantitativa, data la corretta equivalenza di catalizzatore e TMSCl. Organobromidi con una maggiore sostituzione nei pressi del legame C-br subiscono l'inserimento di zinco a una velocità diminuita rispetto al tipico lasso di tempo di 3 ore, compreso il substrato 11 (28 h) e il substrato 12 (80 h). Tuttavia, i reagenti stabilizzati di benzil organozinc da 9 e 10 sono formati ad un tasso aumentato (circa 1 ora) a 21-40 ° c. I corrispondenti reagenti a cuprati funzionalizzati funzionano bene nelle reazioni di addizione coniugata (24, 25, 26e 27, Figura 4) Nonostante questa differenza di temperatura.
Dopo l'aggiunta di successo coniugato, il Silile Enol etere intermedio viene idrolizzato con acido per permettersi il prodotto finale chetone. L'acido acetico è stato l'acido di Brønsted ottimale solubile in organico per facilitare questa lieve fase di idrolisi rispetto all'HCl acquoso. gli eteri di silil Enol che sono recalcitranti all'idrolisi possono essere prontamente sfalsati nei prodotti chetone con TBAF. In particolare, il18 silil Enol intermedio 37 sinteticamente utile potrebbe essere isolato in 74% di rendimento utilizzando questo protocollo One-Pot sostituendo il esame acido con NaHCO3 (tabella 1, voce 7).
Le purificazioni impegnative possono derivare da una conversione incompleta del chetone insaturo, a causa dei valori Rfsimili del substrato e del prodotto chetone. La modesta volatilità della maggior parte dei chetoni insaturi utilizzati in questo studio permette la loro rimozione attraverso l'esposizione prolungata (> 1 h) ad alto vuoto.
L'ampio spettro di organobromidi e chetoni insaturi per questo protocollo One-Pot produce una serie di chetoni β-quaternario funzionalizzati14. Questo metodo è attualmente limitato ai chetoni insaturi ciclici, in quanto non abbiamo esplorato substrati aciclici. I chetoni quaternari sono stati generati da anelli insaturi a cinque e sette membri, anche se in modesta resa8 presumibilmente a causa delle differenze di sovrapposizione del sistema coniugato. Inoltre, l'addizione coniugata non procede con diversi reagenti stabilizzati (ad es. allile, enolato, omoenolato) e a ingombro (ad esempio, neopentil, o-Aryl) monoorganozinc14. Attualmente stiamo indagando sulla reattività dei reagenti monoorganozinc rispetto all'acido di Lewis e agli additivi di base di Lewis, nel tentativo di migliorare l'efficienza della reazione e incorporare un ambito più significativo di organobromidi e chetoni insaturi. Rendimenti e selettività eccellenti sono mantenuti con un marcato miglioramento dell'efficienza del catalizzatore quando si utilizzano reagenti monoorganozinc che sono stati filtrati dai solidi di zinco dopo l'inserimento14. Inoltre, vari sali cu (I) e Cu (II) facilitano l'aggiunta di coniugati efficaci quando accoppiati a reagenti monoorganozinc filtrati.
In sintesi, abbiamo descritto un efficiente protocollo One-Pot per l'aggiunta coniugata di reagenti funzionalizzati monoorganozinc nella preparazione di chetoni β-quaternario funzionalizzati. Questo protocollo comprende un metodo conveniente per esplorare la fattibilità di vari organobromuro e combinazioni di carbonile insaturi (Figura 1) verso questi prodotti di valore.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
Gli autori non hanno interessi finanziari concorrenti.
Acknowledgments
Gli autori ringraziano il programma New Investigator (Award No. 58488-UNI1), l'ACS e Pfizer (supporto SURF a T.J.F.), la Bucknell University (borse di ricerca a T.J.F.), l'American Chemical Society (ACS) e il dipartimento di chimica (Research Fellowship to K.M.T.) per il generoso sostegno di questo lavoro. Dr. Peter M. Findeis e Brian Breczinski sono riconosciuti per l'assistenza sperimentale e strumentazione.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Ammonium Chloride | |||
| Biotage Isolera One Flash Chromatography System | Biotage | ISO-ISW | UV/vis detection (254, 280, 200-400nm) |
| Chloroform-D, (D, 99.8%) | Cambridge Isotope Laboratories | DLM-7 | |
| Copper (I) bromide dimethyl sulfide complex , 99% | Sigma Aldrich | 230502 | Air and moisture sensitive |
| Diethyl Ether, anhydrous, 99% | EMD Chemicals | MEX01906 | ACS |
| Ethyl 4-bromobutyrate | Oakwood | 139400 | |
| Ethyl Acetate, 99.9% | Fisher | E145-500 | ACS |
| Glacial Acetic Acid | Oakwood | O35907 | ACS |
| HCl | 1 M aq | ||
| Hexanes, 98.5% | EMD Chemicals | HX0299 | ACS |
| HP 6890 Series GC | HP | ||
| HP-1 GC Column | Agilent | 19091-60312 | 0.2 mm x 0.33 um, 12 m, 7 inch cage |
| Iodine | |||
| Magnesium Sulfate, anhydrous, 98% | EMD Chemicals | MX0075 | |
| Mehtyl enone | |||
| N,N-Dimethylacetamide, anhydrous, 99% | Alfa Aesar | A10924 | Dried over 3 Åms |
| Silica gel | VWR | 86306-350 | 60 Å, 40-60 um |
| Sodium Bicarbonate | |||
| Sodium Chloride | |||
| Tetra-n-butylammonium fluoride | Oakwood | O43479 | 1 M in THF |
| Thin-layer chromatography plates | EMD Milipore | 115341 | 6.5 x 2.2 cm2, 60 g F254 precoated plates (9.5-11.5 um particle size) |
| Trimethyl silyl chloride, 99% | Sigma Aldrich | 386529 | Air sensitive |
| Zinc | Powder, HCl-washed |
References
- Hawner, C., Alexakis, A. Metal-Catalyzed Asymmetric Conjugate Addition Reaction: Formation of Quaternary Stereocenters. Chemical Communications. 46 (39), 7295-7306 (2010).
- Quasdorf, K. W., Overman, L. E. Catalytic Enantioselective Synthesis of Quaternary Carbon Stereocentres. Nature. 516 (7530), 181-191 (2014).
- Knochel, P., Leuser, H., Cong, L. -Z., Perrone, S., Kneisel, F. F. Polyfunctional Zinc Organometallics for Organic Synthesis. Handbook of Functionalized Organometallics. , Wiley-VCH Verlag GmbH. Weinhem, Germany. 251-346 (2005).
- Dagousset, G., François, C., León, T., Blanc, R., Sansiaume-Dagousset, E., Knochel, P. Preparation of Functionalized Lithium, Magnesium, Aluminum, Zinc, Manganese, and Indium Organometallics From Functionalized Organic Halides. Synthesis. 46 (23), 3133-3171 (2014).
- Kim, J. H., Ko, Y. O., Bouffard, J., Lee, S. -G. Advances in Tandem Reactions with Organozinc Reagents. Chemical Society Reviews. 44 (8), 2489-2507 (2015).
- Benischke, A. D., Ellwart, M., Becker, M. R., Knochel, P. Polyfunctional Zinc and Magnesium Organometallics for Organic Synthesis: Some Perspectives. Synthesis. 48 (8), 1101-1107 (2016).
- Hird, A. W., Hoveyda, A. H. Catalytic Enantioselective Alkylations of Tetrasubstituted Olefins. Synthesis of All-Carbon Quaternary Stereogenic Centers Through Cu-Catalyzed Asymmetric Conjugate Additions of Alkylzinc Reagents to Enones. Journal of the American Chemical Society. 127 (43), 14988-14989 (2005).
- Lee, K. -S., Brown, M. K., Hird, A. W., Hoveyda, A. H. A Practical Method for Enantioselective Synthesis of All-Carbon Quaternary Stereogenic Centers Through NHC-Cu-Catalyzed Conjugate Additions of Alkyl- and Arylzinc Reagents to β-Substituted Cyclic Enones. Journal of the American Chemical Society. 128 (22), 7182-7184 (2006).
- Brown, M. K., May, T. L., Baxter, C. A., Hoveyda, A. H. All-Carbon Quaternary Stereogenic Centers by Enantioselective Cu-Catalyzed Conjugate Additions Promoted by a Chiral N-Heterocyclic Carbene. Angewandte Chemie International Edition. 46 (7), 1097-1100 (2007).
- Knochel, P., Yeh, M. C. P., Berk, S. C., Talbert, J. Synthesis and Reactivity Toward Acyl Chlorides and Enones of the New Highly Functionalized Copper Reagents RCu(CN)ZnI. The Journal of Organic Chemistry. 53 (10), 2390-2392 (1998).
- Yeh, M. C. P., Knochel, P., Butler, W. M., Berk, S. C. 1,4-Additions of the Highly Functionalized Copper Reagents RCu(CN)-ZnI•2 BF3 to Trisubstituted Enones. A New BF3 Promoted Cyclization Reaction. Tetrahedron Letters. 29 (51), 6693-6696 (1988).
- Knochel, P., Chou, T. S., Chen, H. G., Yeh, M. C. P., Rozema, M. J. Nucleophilic Reactivity of Zinc and Copper Carbenoids. Part II. The Journal of Organic Chemistry. 54 (22), 5202-5204 (1989).
- Tamaru, Y., Tanigawa, H., Yamamoto, T., Yoshida, Z. I. Copper(I)-Promoted Michael-Addition Reaction of Organozincs of Esters, Nitriles, and α-Amino Acids. Angewandte Chemie International Edition. 28 (3), 351-353 (1989).
- Fulton, T. J., Alley, P. L., Rensch, H. R., Ackerman, A. M., Berlin, C. B., Krout, M. R. Access to Functionalized Quaternary Stereocenters via the Copper-Catalyzed Conjugate Addition of Monoorganozinc Bromide Reagents Enabled by N,N-Dimethylacetamide. The Journal of Organic Chemistry. 83 (23), 14723-14732 (2018).
- Krasovskiy, A., Malakhov, V., Gavryushin, A., Knochel, P. Efficient Synthesis of Functionalized Organozinc Compounds by the Direct Insertion of Zinc into Organic Iodides and Bromides. Angewandte Chemie International Edition. 45 (36), 6040-6044 (2006).
- Huo, S. Highly Efficient, General Procedure for the Preparation of Alkylzinc Reagents from Unactivated Alkyl Bromides and Chlorides. Organic Letters. 5 (4), 423-425 (2003).
- Still, W. C., Kahn, M., Mitra, A. Rapid Chromatographic Technique for Preparative Separations with Moderate Resolution. The Journal of Organic Chemistry. 43 (14), 2923-2925 (1978).
- Knopff, O., Alexakis, A. Tandem Asymmetric Conjugate Addition-Silylation of Enantiomerically Enriched Zinc Enolates. Synthetic Importance and Mechanistic Implications. Organic Letters. 4 (22), 3835-3837 (2002).
