Summary
Hier gepresenteerd is een protocol om nomogrammen te bouwen op basis van de Cox proportionele gevaren regressie model en concurrerende risico regressie model. De concurrerende methode is een meer rationele methode toe te passen wanneer concurrerende gebeurtenissen aanwezig zijn in de overlevingsanalyse.
Abstract
De Kaplan-Meier methode en Cox proportionele gevaren regressie model zijn de meest voorkomende analyses in het overlevingskader. Deze zijn relatief eenvoudig toe te passen en te interpreteren en kunnen visueel worden afgebeeld. Wanneer echter concurrerende gebeurtenissen (bijvoorbeeld cardiovasculaire en cerebrovasculaire ongevallen, behandelingsgerelateerde sterfgevallen, verkeersongevallen) aanwezig zijn, moeten de standaardoverlevingsmethoden met de nodige voorzichtigheid worden toegepast en kunnen gegevens in de echte wereld niet correct worden geïnterpreteerd. Het kan wenselijk zijn om verschillende soorten gebeurtenissen die kunnen leiden tot het falen te onderscheiden en ze anders te behandelen in de analyse. Hier richten de methoden zich op het gebruik van het concurrerende regressiemodel om significante prognostische factoren of risicofactoren te identificeren wanneer concurrerende gebeurtenissen aanwezig zijn. Daarnaast worden nomogrammen op basis van een proportioneel risicoregressiemodel en een concurrerend regressiemodel opgesteld om artsen te helpen individuele beoordelingen en risicostraalificaties te maken om het effect van controversiële factoren op de prognose te verklaren.
Introduction
De tijd tot event survival analyse is heel gebruikelijk in klinische studies. Overlevingsgegevens meten de tijdsspanne vanaf de begintijd tot het optreden van het geval van belang, maar het optreden van het geval van belang wordt vaak uitgesloten door een andere gebeurtenis. Als er meer dan één type eindpunt aanwezig is, worden ze concurrerende risicopunten genoemd. In dit geval werkt de standaardrisicoanalyse (d.w.z. Cox proportioneel oorzaak-specifiek gevarenmodel) vaak niet goed omdat personen die een ander type gebeurtenis ervaren, worden gecensureerd. Personen die een deelnemend evenement ervaren, blijven vaak in de risicoset, omdat de concurrerende risico's meestal niet onafhankelijk zijn. Daarom bestudeerden Fine en Gray1 de schatting van het regressiemodel voor de subverdeling van een concurrerend risico. In een concurrerende risico-instelling kunnen drie verschillende soorten evenementen worden gediscrimineerd.
Men meet de algehele overleving (OS) door een direct klinisch voordeel aan te tonen van nieuwe behandelingsmethoden voor een ziekte. OS meet de overlevingstijd vanaf het tijdstip van oorsprong (d.w.z. tijdstip van diagnose of behandeling) tot het tijdstip van overlijden als gevolg van een oorzaak en evalueert over het algemeen het absolute risico op overlijden, waardoor de doodsoorzaken (bijv. kankerspecifieke dood (CSD) of niet-kankerspecifieke dood (niet-CSD))2niet worden gedifferentieerd. OS wordt daarom beschouwd als het belangrijkste eindpunt. De gebeurtenissen van belang zijn vaak kanker gerelateerd, terwijl de niet-kanker-specifieke gebeurtenissen, waaronder hart-en vaatziekten, verkeersongevallen of andere niet-gerelateerde oorzaken, worden beschouwd als concurrerende gebeurtenissen. Kwaadaardige patiënten met een gunstige prognose, die naar verwachting langer zullen overleven, lopen vaak een groter risico op niet-CSD. Dat wil zeggen, het OS zal worden verdund door andere doodsoorzaken en de werkelijke effectiviteit van klinische behandeling niet correct interpreteren. Daarom is OS mogelijk niet de optimale maatregel voor de toegang tot de resultaten van ziekte3. Dergelijke vooroordelen kunnen worden gecorrigeerd door het concurrerende risicoregressiemodel.
Er zijn twee belangrijke methoden voor concurrerende risicogegevens: oorzaak-specifieke gevarenmodellen (Cox-modellen) en subdistributierisicomodellen (concurrerende modellen). In het volgende protocol presenteren we twee methoden om nomogrammen te genereren op basis van het oorzaakspecifieke gevarenmodel en het subdistributiegevaarsmodel. Het oorzaakspecifieke gevarenmodel kan worden ingevoerd om te passen in het Cox proportionele gevarenmodel, dat proefpersonen die het deelnemende evenement ervaren, behandelt als gecensureerd op het moment dat het deelnemende evenement plaatsvond. In het subdistributiegevaarsmodel dat in 1999 door Fine en Gray1 werd geïntroduceerd, kunnen drie verschillende soorten evenementen worden gediscrimineerd en individuen die een deelnemend evenement ervaren, blijven voor altijd op het risico.
Een nomogram is een wiskundige weergave van de relatie tussen drie of meer variabelen4. Medische nomogrammen beschouwen biologische en klinische gebeurtenissen als variabelen (bijvoorbeeld tumorkwaliteit en leeftijd van de patiënt) en genereren waarschijnlijkheden van een klinische gebeurtenis (bijvoorbeeld kankerrecidief of overlijden) die grafisch wordt afgebeeld als een statistisch prognostisch model voor een bepaald individu. Over het algemeen wordt een nomogram geformuleerd op basis van de resultaten van het Cox proportionele gevarenmodel5,6,7,8,9,10.
Wanneer er echter concurrerende risico's aanwezig zijn, kan een nomogram op basis van het Cox-model niet goed presteren. Hoewel verschillende eerdere studies11,12,13,14 het concurrerende risicoknoop knobbel hebben toegepast om de waarschijnlijkheid van CSD te schatten, hebben weinig studies beschreven hoe het nomogram kan worden vastgesteld op basis van een concurrerend risicoregressiemodel, en er is geen bestaand pakket beschikbaar om dit te bereiken. Daarom zal de onderstaande methode een stapsgewijs protocol bieden om een specifiek nomogram met concurrerende risico's op te stellen op basis van een concurrerend risicoregressiemodel en een schatting van de risicoscore om artsen te helpen bij de besluitvorming over behandelingen.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
Het onderzoeksprotocol werd goedgekeurd door de Ethische Commissie van het Jinhua Ziekenhuis, Zhejiang University School of Medicine. Voor dit experiment werden de cases verkregen uit de Surveillance, Epidemiology en End Results (SEER) database. SEER is een open-access database die demografische, incidentie- en overlevingsgegevens bevat uit 18 op de bevolking gebaseerde kankerregisters. We hebben ons geregistreerd op de SEER-website en een borgbrief ondertekend om de onderzoeksgegevens te verkrijgen (12296-nov2018).
1. Gegevensbron
- Haal aanvragen uit de databases en toestemming (indien aanwezig) om de cases uit de registers te gebruiken.
LET OP: De cohortgegevens worden geüpload in aanvullend bestand 1. Lezers die al overlevingsgegevens met concurrerende risico's hebben, kunnen deze sectie overslaan.
2. Het installeren en laden van pakketten en het importeren van gegevens
LET OP: Voer de volgende procedures uit op basis van R-software (versie 3.5.3) met behulp van de pakketten rms 15 en cmprsk16 (http://www.r-project.org/).
- Installeer rms en cmprsk R pakketten.
>install.packages("rms")
>install.packages("cmprsk") - Laad de R-pakketten.
>bibliotheek("rms")
>bibliotheek("cmprsk") - Importeer de cohortgegevens.
>Dataset<-read.csv(".../Cohort Data.csv") # cohortgegevens is het voorbeeld
3. Nomogram op basis van het Cox Proportional Hazards Regressie model
- Stel het Cox Proportional Hazards Regression model op.
OPMERKING: De onafhankelijke variabelen (X) bevatten categorische variabelen (dummyvariabelen, zoals ras) en continue variabelen (zoals leeftijd). De factoren die belangrijk zijn in de univariabele analyse worden geselecteerd voor het gebruik in multivariabele analyse.- Pas het Cox proportionele gevarenmodel aan de gegevens. Stel het Cox proportionele harde regressiemodel in met behulp van de functie cph. De vereenvoudigde indeling in R wordt hieronder weergegeven:
> f0 <- cph(Surv(Survivalmonths, status) ~ factor1+ factor2+...,
x=T, y=T, surv=T, data=Dataset)
OPMERKING: De dood is ingesteld als de status in de voorbeeldcode.
- Pas het Cox proportionele gevarenmodel aan de gegevens. Stel het Cox proportionele harde regressiemodel in met behulp van de functie cph. De vereenvoudigde indeling in R wordt hieronder weergegeven:
- Ontwikkel een Cox Regression Nomogram met behulp van de onderstaande opdrachten.
> nom <- nomogram(f0, fun=list(functie(x) surv(24, x)...), funlabel=c("2-jaars voorspelde overlevingskans"...), maxscale=100, fun.at)
> plot (nom)
LET OP: Neem de voorspelde overlevingskans van 2 jaar als voorbeeld.
4. Nomogram op basis van het competing risk regressiemodel
- Stel het Concurrerende Risico Regressiemodel op.
- Past in het concurrerende risicoregressiemodel. Lezers kunnen ook de factoren die zij belangrijk vinden, deze stap kan worden overgeslagen. In het voorbeeld worden de factoren opgenomen die belangrijk zijn in de univariabele analyse.
OPMERKING: De censuurvariabele is gecodeerd als 1 voor het geval van belang en als 2 voor het concurrerende risico-evenement. Om de analyse te vergemakkelijken, bieden Scrucca et al.17 een R-functiefactor2ind() , die een matrix van indicatorvariabelen van een factor creëert. factor2ind() - Voor categorische variabelen, zorgvuldig coderen ze numeriek bij het opnemen van hen in het concurrerende model. Dat wil zeggen, voor een categorische variabele gemaakt van J-niveaus, maak J-1 dummy variabelen of indicator variabelen.
- Om een concurrerend risicoregressiemodel vast te stellen, eerste plaats prognostische variabelen in een matrix. Gebruik de functie cbind() om de variabelen per kolommen te concateeren en in het concurrerende regressiemodel te passen.
>x <-cbind(factor2ind(factor1, "1"), factor2ind(factor2, "1")...)
> mod<- crr (Survivalmonths, fstatus, failcode=1 of 2, cov1=x)
- Past in het concurrerende risicoregressiemodel. Lezers kunnen ook de factoren die zij belangrijk vinden, deze stap kan worden overgeslagen. In het voorbeeld worden de factoren opgenomen die belangrijk zijn in de univariabele analyse.
- Plot het concurrerende nomogram
OPMERKING: De bètawaarde (β waarde) is de regressiecoëfficiënt van een variantie (X) in de formule van de regressie van proportionele risico's van Cox. De X.score (totaal effect van de afhankelijke variabele) en X.real (bijvoorbeeld op speciale tijdpunten, bijvoorbeeld 60 maanden, om de cumulatieve incidentiefunctie te voorspellen) worden berekend op basis van het Cox regressiemodel en vervolgens wordt een nomogram vastgesteld.- Gebruik het functie-nomogram om Cox nom te construeren (zoals vermeld in stap 3.2).
- Vervang X.beta en X.point evenals total.points, X.real en X.score van het concurrerende risicoregressiemodel.
- Haal de baseline cif, dat is cif(min). Zie Aanvullend dossier 2 voor meer informatie.
> x0=x
> x0 <- as.matrix(x0)
> lhat <- matrix(0, nrow = lengte(mod$uftime), ncol = nrow(x0))
> voor (j in 1:nrow(x0)) lhat[, j] <- cumsum(exp(sum(x0[j, ] * mod$coef)) * mod$bfitj)
> lhat <- cbind (mod$uftime, 1 - exp(-lhat))
> suv<-as.data.frame(lhat)
> colnames(suv)<- c("tijd")
> line24<-welke (suv$time=="24")
> cif.min24<-suv[line24,which.min(suv[line24,]]] - Vervang de X.beta en X.point.
> lmaxbeta<-which.max(abs(mod$coef))
> maxbeta<-abs(mod$coef[lmaxbeta])
> race0<-0
> namen(race0)<-"race:1"
> race.beta<-c(race0,mod$coef[c("race:2","race:3")])
> race.beta.min<-race.beta[which.min(race.beta)]
> race.beta1<-race.beta-race.beta.min
> race.scale<-(race.beta1/maxbeta*100) # hoe de schaal wordt berekend
> nom$Race$Xbeta<-race.beta1
> nom$Race$points<-race.scale
LET OP: Neem race als voorbeeld. - Vervang het totaal X.point en X.real.
> nom$total.points$x<-c(0,50,100, ...)
> real.2y<-c(0,01,0,1,0,2,...)
LET OP: Vervangingen zijn volgens de minimax waarde. - Bereken de X.score en plot het nomogram.
> score.2y<-log(log(1-real.2y),(1-cif.min24))/(maxbeta/100)
> nom$'2-jaar survival'$x<-score.2y
> nom$'2-jaar survival'$x.real<-real.2y
> nom$'2-jaar survival'$fat<-as.character(real.2y)
> plot(nom)
LET OP: X.score=log(log((1-X.real),(1-cif0))/(maxbeta/100). De vergelijkingen voor de X.score en X.real relatie kunnen worden berekend op basis van de intrinsieke toeschrijving van het concurrerende model (crr). Cif0 betekent baseline cif, die wordt berekend door de functie predict.crr.
- Haal de baseline cif, dat is cif(min). Zie Aanvullend dossier 2 voor meer informatie.
5. Subgroepanalyse op basis van de Groepsrisicoscore (GRS)
- Bereken de risicoscore (RS)
OPMERKING: Bereken de risicoscore voor elke patiënt door de punten van elke variabele te totaleren. Cut-off waarden worden gebruikt om het cohort te classificeren. Als u 3 subgroepen als voorbeeld neemt, gebruikt u de meta van het pakket om een forestplot te tekenen.- De R-pakketten installeren en laden
> install.packages("meta")
> bibliotheek("meta") - Verkrijg de GRS en verdeel het cohort in 3 subgroepen.
> d1<-Gegevensset
> d1$X<-nom$X$punten
> #For voorbeeld, d1$race[d1$race==1]<-nom$race$point[1]
> d1$RS<-d1$race + d1$marry + d1$histology + d1$grademodify + d1$Tclassification + d1$Nclassification
> d1$GRS<- cut(d1$RS, quantile(d1$RS, seq(0, 1,1/3)), include.lowest = TRUE, labels = 1:3) - Teken het bosperceel. Haal de HR, LCI en UCI via de functie crr.
> subgroep<-crr(ftime, fstatus, cov1, failcode=1)
> HR<- samenvatting(subgroep)$conf.int[1]
> LCI<- samenvatting(subgroep)$conf.int[3]
> UCI<- samenvatting(subgroep)$conf.int[4]
> LABxx<-c("Laag risico", "Mediaanrisico", "Hoog risico")
> xx<-metagen(log(HR), lager = log(LCI), hoger = log(UCI), studlab = LABxx, sm = "HR")
> forest(xx, col.square = "zwart", hetstat =TRUE, leftcols = "studlab")
- De R-pakketten installeren en laden
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
De kenmerken van de overleving van het voorbeeldcohort
In het voorbeeld cohort werden in totaal 8.550 in aanmerking komende patiënten in de analyse opgenomen en de mediane follow-uptijd was 88 maanden (bereik, 1 tot 95 maanden). In totaal 679 (7,94%) patiënten jonger waren dan 40 jaar en 7.871 (92,06%) patiënten ouder waren dan 40. Aan het einde van de proef, 7.483 (87,52%) patiënten nog in leven waren, 662 (7,74%) overleden als gevolg van borstkanker, en 405 (4,74%) patiënten stierven als gevolg van andere oorzaken (concurrerende risico's).
Vergelijking van twee overlevingsmodellen
De cumulatieve incidenties van tumordood/geen tumorsterfte en concurrerende voorvallen werden berekend door respectievelijk de Kaplan-Meier-methode en de concurrerende risicoregressiefunctie (gepresenteerd in figuur 1). Zoals blijkt uit figuur 1,was de som van de cumulatieve incidenties van tumordood en geen tumordood zoals berekend door de Kaplan-Meier-methode hoger dan de som van de schattingen van alle doodsoorzaken, die gelijk was aan de cumulatieve incidentie van CSD toen de concurrerende methode werd gebruikt. Het is duidelijk dat de Kaplan-Meier methode de cumulatieve incidentie van tumordood en geen tumordood overschatte. De concurrerende methode zou zijn overschatting van de waarschijnlijkheid van dood kunnen corrigeren.
Nomogram op basis van het Cox proportionele gevaren regressiemodel
Een nomogram werd samengesteld op basis van belangrijke factoren zoals aangegeven in figuur 2A en tabel 1. Dit omvatte burgerlijke staat, ras, histologisch type, gedifferentieerde kwaliteit, T-classificatie en N-classificatie.
Nomogram op basis van het concurrerende risicoregressiemodel
Een concurrerend nomogram op basis van meerdere factoren, waaronder ras, burgerlijke staat, histologisch type, differentiële rang, T-classificatie en N-classificatie werd geconstrueerd (figuur 2B). De bètacoëfficiënten van het model werden gebruikt voor de toewijzing van schaal (tabel 1).
Stratificatieanalyse aan de gedeys teit
Op basis van de risicoscore werd het cohort ingedeeld in drie subgroepen: lage risicoscore: 0-44; gemiddelde risicoscore: 45-85; en een risicovolle score: 86-299. Het bosperceel zou duidelijk de interactie tussen de GRS en de specifieke factor (leeftijd)(figuur 3)kunnen presenteren. Op basis van de GRS-classificatie kan de slechtere prognose van jonge vrouwen alleen in de subgroep met een laag risico en jonge leeftijd fungeren als een beschermende prognosefactor in subgroepen met een gemiddeld en hoog risico.
Figuur 1: Gestapeld cumulatief incidentieplot. K-M: Cumulatieve incidenties op basis van schattingen van Kaplan-Meier; CR: Cumulatieve incidenties op basis van concurrerende risicoschattingen met cumulatieve incidentie; Tumordood + geen tumordood (K-M): som van schattingen van de cumulatieve incidentie van kankerspecifieke sterfte en niet-kankerspecifieke sterfte; CSD + non-CSD (CR): som van schattingen van kanker-specifieke dood en niet-kanker-specifieke dood wanneer de CR-methode werd gebruikt. Klik hier om een grotere versie van dit cijfer te bekijken.
Figuur 2: Nomogrammen van het Cox proportionele risico's regressie model en concurrerende risico regressie model. aA) Nomogram op basis van het Cox proportionele risico's regressiemodel. bB) Nomogram op basis van het concurrerende risicoregressiemodel. Voor de toepassing van de nomogrammen toont elke variabele as een individuele risicofactor en wordt de naar boven getrokken lijn gebruikt voor de bepaling van de punten van elke variabele. Vervolgens worden de totale punten berekend om de kans op 2-, 3- en 5-jarige kankerspecifieke overlevings- of cumulatieve incidentiefunctie (CIF) te verkrijgen. Ras: 1=wit, 2=zwart, 3=andere; Burgerlijke staat: 1=gehuwd, 2= enig (nooit gehuwd of binnenlands partner), 3= gescheiden (gescheiden, gescheiden, weduwnaar); Histologisch type: 1=infiltrative duct cancer, 2= infiltrative lobular cancer, 3= infiltrating duct and lobular carcinoma; Tumorgraad: 1= putdifferentiatie, 2= matige differentiatie; 3= slechte differentiatie. T en N classificatie was volgens de 7e AJCC TNM staging systeem. Klik hier om een grotere versie van dit cijfer te bekijken.
Figuur 3: Bosplot van stratificatieanalyse door de risicoscore voor de waarschijnlijkheid van borstkanker-specifieke dood bij jongere en oudere vrouwen met borstkanker. Klik hier om een grotere versie van dit cijfer te bekijken.
(HR: hazard ratio)
| Variabelen | Score (Cox Model) |
Geschatte probility | Score (Concurrerend model) |
Geschatte probility | |
| Race | |||||
| 1:Wit | 10 | 4 | |||
| 2:Zwart | 32 | 31 | |||
| 3:Overige | 0 | 0 | |||
| Burgerlijke staat | |||||
| 1:Getrouwd | 0 | 0 | |||
| 2:Ongehuwd | 9 | 5 | |||
| 3:Gescheiden | 37 | 15 | |||
| Histologie | |||||
| 1:Adenocarcinoom | 10 | 12 | |||
| 2:Mucinous adenocarcinoom | 8 | 5 | |||
| 3:Singet ring cel carcinoom | 0 | 0 | |||
| Differentieelcijfer | |||||
| 1:Grade I | 0 | 0 | |||
| 2:Grade II | 6 | 36 | |||
| 3:Grade III | 37 | 77 | |||
| T classificatievan een | |||||
| 1:T1 | 0 | 0 | |||
| 2:T2 | 41 | 50 | |||
| 3:T3 | 59 | 68 | |||
| 4:T4 | 100 | 98 | |||
| N classificatievan een | |||||
| 00:00 | 0 | 0 | |||
| 1:0-3 | 17 | 42 | |||
| 2:3-6 | 43 | 65 | |||
| 3:6-12 | 74 | 100 | |||
| Totale score (2-jarige Overleving) |
278 | 0.6 | Totale score (2 jaar CIF) |
95 | 0.01 |
| 254 | 0.7 | 233 | 0.1 | ||
| 223 | 0.8 | 277 | 0.2 | ||
| 173 | 0.9 | 305 | 0.3 | ||
| 125 | 0.95 | 326 | 0.4 | ||
| 344 | 0.5 | ||||
| Totale score (3-jaars overleven) |
281 | 0.4 | Totale score (3-jarig CIF) |
62 | 0.01 |
| 242 | 0.6 | 245 | 0.2 | ||
| 218 | 0.7 | 293 | 0.4 | ||
| 187 | 0.8 | 311 | 0.5 | ||
| 137 | 0.9 | 328 | 0.6 | ||
| 89 | 0.95 | 344 | 0.7 | ||
| Totale score (5-jarige Overleving) |
303 | 0.1 | Totale score (5-jarig CIF) |
29 | 0.01 |
| 279 | 0.2 | 212 | 0.2 | ||
| 241 | 0.4 | 260 | 0.4 | ||
| 203 | 0.6 | 295 | 0.6 | ||
| 179 | 0.7 | 328 | 0.8 | ||
| 148 | 0.8 | 349 | 0.9 | ||
| 98 | 0.9 | ||||
| 50 | 0.95 | ||||
|
a. T en N classificatie volgens7e AJCC staging systeem CIF: Functie Cumulatieve incidentie |
|||||
Tabel 1: Punt toewijzing en prognostische score in het nomogram op basis van Cox de proportionele gevaren regressie model en concurrerende risico regressie model.
Aanvullend bestand 1. Klik hier om dit bestand te downloaden.
Aanvullend bestand 2. Klik hier om dit bestand te downloaden.
Aanvullend bestand 3. Klik hier om dit bestand te downloaden.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Het algemene doel van de huidige studie was om een specifiek nomogram met concurrerende risico's op te stellen dat echte ziekten zou kunnen beschrijven en om een handig individueel beoordelingsmodel te ontwikkelen voor clinici om behandelingsbeslissingen te benaderen. Hier bieden we een stapsgewijze zelfstudie voor het opstellen van nomogrammen op basis van het Cox regressiemodel en het concurrerende risicoregressiemodel en het verder uitvoeren van subgroepanalyse. Zhang et al.18 introduceerde een aanpak om een concurrerende-risico nomogram te creëren, maar het belangrijkste concept van de methodologie beschreven in het papier is totaal anders. De methoden van Zhang et al. eerst omgezet de oorspronkelijke gegevens naar gewogen gegevens door de crprep() functie in de mstate pakket19, en vervolgens trok het nomogram door de rms pakket. Het kernconcept van de methode is echter totaal anders dan dat. Simpel gezegd, we vervangen de parameters gegenereerd door cph met de uitkomst van de functie crr en vervolgens trekken een concurrerende-risico nomogram in het frame van de Cox nomogram. In deze methode is het Cox nomogram meer een frame.
Kwaadaardige patiënten met een gunstige prognose die naar verwachting een langere overleving met kanker hebben, lopen een groter risico op niet-kankerspecifieke sterfte. Hun besturingssysteem zal grotendeels worden verdund door de incidentie van niet-CSD, zoals blijkt uit figuur 1. Als we bijvoorbeeld rekening houden met patiënten met darmkanker13 in fase II, als we geen rekening houden met de oorzaken van kanker bij het genereren van rondingen van alle doodsoorzaken volgens de Kaplan-Meier-methode, zouden dergelijke krommen grotendeels worden beïnvloed door de cumulatieve incidentie van niet-CSD in plaats van de cumulatieve incidentie van CSD.
Het standaard Cox-model voor de beoordeling van covariaten zou zeker leiden tot onjuiste en bevooroordeelde resultaten (bijvoorbeeld voor chemotherapie in fase II darmkanker13, chemotherapie was een beschermende factor voor OS). De bias kan worden gecorrigeerd door de concurrerende risico regressie methode, met name voor de oudste subgroep (chemotherapie zal worden gedefinieerd als een schadelijke factor voor CSD). De niet-CSD-gebeurtenis is een nonnegligible concurrerend risico bij patiënten met kanker, vooral voor mensen met een gunstige prognose.
Vervolgens, nadat we een nomogram hadden vastgesteld, werd de kans op overlijden in verband met elke variabele gepresenteerd als een punt op het nomogram. De risicoscore voor elke patiënt werd berekend door de punten van alle variabelen te totaleren. Op basis van de totale score kunnen we het cohort verder verdelen in drie subgroepen (laag, gemiddeld, hoog) om de impact van controversiële factoren op de prognose te stratificeren, wat nuttig kan zijn voor clinici om klinische problemen op te lossen. Neem het effect van leeftijd op borstkanker als voorbeeld20. De impact van leeftijd op de resultaten van patiënten met vroege borstkanker is niet klinisch vastgesteld en is controversieel. Op basis van de GRS-classificatie verscheen de slechtere prognose van jonge vrouwen alleen in de subgroepen met een laag en gemiddeld risico, en jonge leeftijd kan fungeren als een beschermende factor van prognose.
In termen van beperkingen zou de concurrerende risicoraming in sommige situaties tot concurrentie kunnen leiden21. Bijvoorbeeld, ziekten met een slechte prognose (zoals gevorderde kwaadaardige tumoren of slechte gedifferentieerde alvleesklierkanker) en grote toxiciteiten zullen onvermijdelijk hebben overheersende effecten op niet-CSD. Of het Cox-model of het subdistributie proportioneel regressiemodel (concurrentierisico) moet worden toegepast bij de overlevingsanalyse, moet zorgvuldig worden overwogen. Zowel niet-CSD als meer concurrentie moet zorgvuldig worden aangepakt wanneer de overleving wordt geschat. Op basis van de resultaten stellen we voor dat voor ziekten met een goede prognose en patiënten met ouderdom, de impact van niet-CSD op os zorgvuldig moet worden overwogen in toekomstige klinische studies. CSD, dat is gebaseerd op een concurrerend risicomodel, kan een alternatief eindpunt zijn in plaats van altijd traditionele BE's te gebruiken.
Tot slot stellen we voor dat niet alleen kwaadaardige tumoren met verschillende prognose, maar ook dezelfde ziekte met verschillende stadia de individuele keuze van een geschikt eindpunt vereisen. Bovendien kan deze methode worden gebruikt om een nomogram op te stellen op basis van het juiste model (Cox of concurrerende regressiemodel) voor het kwantificeren van risico's, die verder kunnen worden gebruikt voor geïndividualiseerde begeleiding en om klinische verschijnselen in de klinische praktijk beter te verklaren.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
Geen
Acknowledgments
De studie werd ondersteund door subsidies van het algemene programma van de Zhejiang Province Natural Science Foundation (subsidienummer LY19H160020) en het kernprogramma van het Jinhua Municipal Science & Technology Bureau (subsidienummer 2016-3-005, 2018-3-001d en 2019-3-013).
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| no | no | no |
References
- Fine, J. P., Gray, R. J. A proportional hazards model for the subdistribution of a competing risk. Journal of the American Statistical Association. 94 (446), 496-509 (1999).
- Fu, J., et al. Real-world impact of non-breast cancer-specific death on overall survival in resectable breast cancer. Cancer. 123 (13), 2432-2443 (2017).
- Kim, H. T. Cumulative incidence in competing risks data and competing risks regression analysis. Clinical Cancer Research. 13, 2 Pt 1 559-565 (2007).
- Balachandran, V. P., Gonen, M., Smith, J. J., DeMatteo, R. P. Nomograms in oncology: more than meets the eye. Lancet Oncology. 16 (4), 173-180 (2015).
- Han, D. S., et al. Nomogram predicting long-term survival after d2 gastrectomy for gastric cancer. Journal of Clinical Oncology. 30 (31), 3834-3840 (2012).
- Karakiewicz, P. I., et al. Multi-institutional validation of a new renal cancer-specific survival nomogram. Journal of Clinical Oncology. 25 (11), 1316-1322 (2007).
- Liang, W., et al. Development and validation of a nomogram for predicting survival in patients with resected non-small-cell lung cancer. Journal of Clinical Oncology. 33 (8), 861-869 (2015).
- Valentini, V., et al. Nomograms for predicting local recurrence, distant metastases, and overall survival for patients with locally advanced rectal cancer on the basis of European randomized clinical trials. Journal of Clinical Oncology. 29 (23), 3163-3172 (2011).
- Iasonos, A., Schrag, D., Raj, G. V., Panageas, K. S. How to build and interpret a nomogram for cancer prognosis. Journal of Clinical Oncology. 26 (8), 1364-1370 (2008).
- Chisholm, J. C., et al. Prognostic factors after relapse in nonmetastatic rhabdomyosarcoma: a nomogram to better define patients who can be salvaged with further therapy. Journal of Clinical Oncology. 29 (10), 1319-1325 (2011).
- Brockman, J. A., et al. Nomogram Predicting Prostate Cancer-specific Mortality for Men with Biochemical Recurrence After Radical Prostatectomy. European Urology. 67 (6), 1160-1167 (2015).
- Zhou, H., et al. Nomogram to Predict Cause-Specific Mortality in Patients With Surgically Resected Stage I Non-Small-Cell Lung Cancer: A Competing Risk Analysis. Clinical Lung Cancer. 19 (2), 195-203 (2018).
- Fu, J., et al. De-escalating chemotherapy for stage II colon cancer. Therapeutic Advances in Gastroenterology. 12, 1756284819867553 (2019).
- Chen, D., Li, J., Chong, J. K. Hazards regression for freemium products and services: a competing risks approach. Journal of Statistical Computation and Simulation. 87 (9), 1863-1876 (2017).
- Frank, E., H, J. rms: Regression Modeling Strategies. R package version 5.1-2. , Available from: https://CRAN.R-project.org/package=rms (2018).
- Gray, B. cmprsk: Subdistribution Analysis of Competing Risks. R package version 2.2-7. , Available from: https://CRAN.R-project.org/package=cmprsk (2014).
- Scrucca, L., Santucci, A., Aversa, F. Regression modeling of competing risk using R: an in depth guide for clinicians. Bone Marrow Transplantation. 45 (9), 1388-1395 (2010).
- Zhang, Z., Geskus, R. B., Kattan, M. W., Zhang, H., Liu, T. Nomogram for survival analysis in the presence of competing risks. Annals in Translational Medicine. 5 (20), 403 (2017).
- Geskus, R. B. Cause-specific cumulative incidence estimation and the fine and gray model under both left truncation and right censoring. Biometrics. 67 (1), 39-49 (2011).
- Fu, J., et al. Young-onset breast cancer: a poor prognosis only exists in low-risk patients. Journal of Cancer. 10 (14), 3124-3132 (2019).
- de Glas, N. A., et al. Performing Survival Analyses in the Presence of Competing Risks: A Clinical Example in Older Breast Cancer Patients. Journal of the National Cancer Institute. 108 (5), (2016).
