הרשמה ל-JoVE נדרשת לצפייה בתוכן זה. התחברו או התחילו בגרסת ניסיון בחינם.

מאמר שיטה

הכנה מורחבת של ביניים של Upatinib, ACT051-3

2K צפיות

⸱

DOI:

10.3791/64514

⸱

7 באפריל 2023

 ,  ,  ,  , 
1Aneo Chem-Tech Co., Ltd

במאמר זה

סיכום

כאן, אנו מציגים פרוטוקול לסינתזה מורחבת של tert-butyl ביניים (5-toluenesulfonyl-5h-pyrrole [2,3-b] pyrazine-2-yl) carbamate (ACT051-3) של Upatinib.

תקציר

אופטינב, תרופה מעכבת יאנוס קינאז, פותחה על ידי חברת ביוטק לטיפול במחלות חיסוניות. התרכובת tert-butyl (5-toluenesulfonyl-5h-pyrrole [2,3-b], pyrazine-2-yl) carbamate (ACT051-3) היא מתווך חשוב של Upatinib. עד כה, הייצור התעשייתי היציב של מתחם ביניים זה (ACT051-3) לא דווח. במחקר זה, תיארנו את שיטת הסינתזה הספציפית ואת התהליך של התרכובת ACT051-3 במונחים של סינתזה במעבדה, הרחבת פיילוט וייצור תעשייתי. במהלך חקר מסלול התהליך עבור ACT051-3, בוצעו התאמות ושיפורים מתאימים רבים בתנאי התגובה, שהובילו לבסוף לפיתוח מוצלח של תהליך הייצור התעשייתי האופטימלי עבור ACT051-3. זמן התגובה כמעט הוכפל על ידי שינוי מצב האשלגן הפחמתי המעורב בתגובה, מה ששיפר מאוד את יעילות התגובה. בנוסף, על ידי החדרת N,N-diisopropylethylamine (DIPEA) לתגובה, כמות הזרז היקר Pd(OAc)2 הופחתה פי 2.5 , מה שהוריד משמעותית את עלויות הייצור, אישר את ההיתכנות של מסלול תהליך זה ואת הייצור התעשייתי של ACT051-3, וסיפק את הביקוש בשוק עבור ביניים חשוב זה.

מבוא

Upatinib הפך מעכב Janus kinase 1 (JAK1) פופולרי ברחבי העולם לטיפול בהפרעות חיסוניות בשנים האחרונות 1,2. תרופה זו הדגימה השפעות טיפוליות משמעותיות על פסוריאטיקה (PsA) 3,4, דלקת מפרקים שגרונית (RA)5,6,7, ואטופיק דרמטיטיס (AD)8,9. בנוסף, בשל הסלקטיביות הגבוהה שלה10, Upatinib יש מגוון רחב של יישומים קליניים. Tert-butyl (5-tosyl-5h-pyrolo [2,3-b] pyrazin-2-yl) carbamate (ACT051-3) הוא מתווך חשוב של Upatinib. המרכיבים המבניים העיקריים שלה הם טבעת פירול וטבעת פירזין, אשר ניתן להשתמש בהם להכנת מעכבי קינאז טריציקליים חדשים המכילים חנקן לטיפול במחלות חיסוניות וגידולים11.

Pilot scale-up הוא קנה מידה בינוני (50x-100x) של מסלול התהליך והתנאים שנקבעו על ידי מחקר פיילוט המעבדה, ואחריו בדיקות תהליך, חקירה תעשייתית ואופטימיזציה כדי לקבוע את הייצור התעשייתי הטוב ביותר ואת תנאי ההפעלה12.

נכון לעכשיו, מסלולי סינתזת מעבדה עבור תרכובת ביניים זו (ACT051-3) דווחו, אך הם בוצעו רק בקנה מידה קטן עקב בעיות של תפוקה נמוכה, תגובות מורכבות ודרישות ציוד גבוהות, שעדיין יש הרבה מקום לאופטימיזציה של11,13,14,15. עם זאת, נכון לעכשיו לא דווח על מסלול תהליך להרחבת פיילוט וייצור תעשייתי של מתחם הביניים ACT051-3.

לכן, במחקר זה, חקרנו את מסלול הפיילוט והייצור של התרכובת ACT051-3, תוך התייחסות למסלולים הסינתטיים המדווחים יותר במעבדה. בהשוואה למסלול הסינתזה המקורי במעבדה, בוצעו התאמות ושיפורים מתאימים רבים בתנאי התגובה, ונבדקו גורמים אחרים שעשויים להשפיע על תוצאות התגובה. לבסוף, זוהו פרמטרי התהליך המתאימים ביותר למסלול האופטימלי, וקיבלנו מסלול תהליך פשוט לתפעול, זול וידידותי לסביבה, המתאים להרחבת פיילוט וייצור ACT051-3.

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

פרוטוקול

1. סינתזה בקנה מידה פיילוט של תרכובות ACT051-2 ו- ACT051-3

  1. סינתזה של 2-bromo-5-tosyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazine (ACT051-2)
    1. בצלוחית בעלת תחתית עגולה, יש להמיס 50.0 גרם של התרכובת 2-bromo-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazine (ACT051-1; 0.25 M) ב-15 מ"ל של N,N-dimethylformamide (DMF; 3 V).
    2. הוסף 65.3 גרם של diisopropylethylamine (DIPEA; 0.51 M) לתמיסת התגובה תחת הגנת חנקן (לספק מחסום גז ולחות) ולקרר את הטמפרטורה ל 0-5 ° C באמצעות אמבט מים קרים. להגנה מפני חנקן, יש לשאוב את לחץ הכור ל-0.75--0.8 מגפ"ס, ואז להעביר את N2 כדי לאזן את הלחץ ב-0.1 מגפ"ס.
    3. הוסף 60.20 גרם של TsCl מומס ב 12 מ"ל של DMF (0.32 M). העלו את הטמפרטורה ל 20-30 מעלות צלזיוס דרך אמבט המים החמים וערבבו במשך כשעה. מוסיפים מים קרים (600.0 מ"ל, 0-10°C) לתערובת ומערבבים עוד שעה.
    4. מסננים את המוצר תחת ואקום באמצעות משפך זכוכית עם קרש שיוף מרופד בנייר פילטר. יש לשטוף במים (200.0 מ"ל) מספר פעמים ולייבש באמצעות תנור ייבוש תרמוסטטי חשמלי לקבלת מוצק צהוב-בהיר (ACT051-2) עם תפוקה של 78%.
  2. סינתזה של tert-butyl (5-toluenesulfonyl-5H-pyrrole [2,3-b] pyrazine-2-yl) carbamate (ACT051-3)
    1. יש להמיס 176.11 גרם של ACT051-2 ב-366.31 גרם של 1,4-דיוקסן בבקבוק עגול בעל שלוש יציאות.
    2. הוסף 65.75 גרם של טרט-בוטיל קרבמט, 138.21 גרם של אשלגן פחמתי גרגירי (2.0 eq), 11.57 גרם של xantphos (0.04 eq), ו 2.25 גרם של Pd(OAc)2 (1.28% wt) לתמיסה.
    3. מחממים את התערובת ל-105°C ומערבבים במשך 7 שעות תחת אווירת חנקן. מניחים לתערובת להתקרר לטמפרטורת החדר ומסננים את המוצר בעזרת משפך בוכנר (מפתח נייר הסינון הוא 80-120 מיקרומטר).
    4. לשטוף את שאריות המסנן עם אתיל אצטט (200 מ"ל). השתמש במשאבת ואקום מים במחזור כדי לרכז את המוצר בלחץ מופחת ב 50-60 ° C עם ערך לחץ של -0.095 MPa. שמור על המשאבה פועלת כדי לשמור על הלחץ ולקבל שמן חום כהה.
    5. לטהר את המוצר הגולמי עם כרומטוגרפיה עמודה, פולט עם אתר נפט ואתיל אצטט (V/V, 10/1) כדי לקבל את תרכובת המטרה כמו מוצק לבן עם תשואה של 93.5%.

2. פיילוט סינתזת סקייל-אפ של תרכובות ACT051-2 ו-ACT051-3

  1. סינתזת פיילוט של 2-bromo-5-tosyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazine (ACT051-2)
    1. הוסף 1.0 ק"ג של ACT051-1 (5.05 מ') ו-1.305 ק"ג של DIPEA (10.1 מ') לצלוחית בעלת שלוש יציאות בעלות תחתית עגולה. מוסיפים 3 ליטר DMF (3 V) לבקבוק וממיסים את המוצק. מחממים את תערובת התגובה ל-35°C.
    2. הוסף 1.203 ק"ג של TsCl (6.31 M) לתמיסת התגובה וערבב במשך שעה אחת. ערבבו את התערובת עד להשלמת התגובה שאושרה על ידי כרומטוגרפיה בשכבה דקה (TLC) וכרומטוגרפיה נוזלית בעלת ביצועים גבוהים (HPLC). בקיצור, קח כמות קטנה של מוצר תגובה וכפוף את זה לניטור TLC. כאשר ה-TLC מראה שכמעט ולא נותר חומר גלם, שלח את הדגימה לבקרה המרכזית של HPLC, וזהה שהתגובה לחומר הגלם או ליחס המוצר היא 0.1/99.9.
    3. יוצקים פנימה 8.4 ליטר מים קרים ומערבבים עוד 0.5 שעות. מסננים את כל הנוזלים בעזרת משפך Buchner (מפתח נייר הסינון הוא 80-120 מיקרומטר) ושוטפים את המוצר הגולמי ב-600 מ"ל מים.
    4. יבש את המוצר שהתקבל ב 70 ° C במשך הלילה באמצעות תנור ייבוש תרמוסטטי חשמלי ולקבל מוצר עם תפוקה של 94.9%.
  2. סינתזת פיילוט של tert-butyl (5-toluenesulfonyl-5H-pyrrole [2,3-b] pyrazine-2-yl) carbamate (ACT051-3)
    1. הוסף 3.31 ליטר אלכוהול טרט-עמיל ו-4.97 ליטר טולואן (V/V, 2/3) לקומקום התגובה.
    2. לתמיסה, הוסף 1.66 ק"ג של ACT051-2, 0.83 ק"ג של טרט-בוטיל קרבמט, 1.301 ק"ג של אבקת אשלגן פחמתי, 0.11 ק"ג של xantphos, ו 0.31 ק"ג של DIPEA.
    3. פנה חנקן שלוש פעמים, כמו בשלב 1.1.2, חזור על כך 3x, והוסף 10 גרם של Pd(OAc)2 (0.60% wt) לתמיסת התגובה תחת הגנת חנקן.
    4. מחממים את תערובת התגובה ל-90°C ומערבבים במשך 4 שעות. מצננים את התערובת ל-40°C ומטה.
    5. מסננים את תמיסת התגובה בעזרת משפך בוכנר (מפתח נייר הסינון הוא 80-120 מיקרומטר) באמצעות דיאטומיט כעזר לסינון ושטיפת עוגת המסנן בטולואן.
    6. אוספים ומרכזים את התסנין. השתמש במשאבת ואקום מים במחזור כדי לרכז את התסנין בלחץ מופחת ב 50-60 ° C עם ערך לחץ של -0.095 MPa. שמור על המשאבה פועלת כדי לשמור על הלחץ.
    7. מוסיפים 300 מ"ל של הפטן ומערבבים במשך 20 דקות. מסננים שוב את תמיסת התגובה בעזרת משפך Buchner (מפתח נייר הסינון הוא 80-120 מיקרומטר) ושוטפים את המוצר הגולמי בהפטן (50 מ"ל, שלוש פעמים). יבש ולקבל את המוצר עם תשואה של 96.3%.

3. ייצור תעשייתי של תרכובות ACT051-2 ו- ACT051-3

  1. ייצור תעשייתי של 2-bromo-5-tosyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazine (ACT051-2)
    1. ודא שהכור נקי ונקי ממים, וודא שמכשיר הערבול אינו משמיע רעש בעת ההפעלה ושסתום הפריקה התחתון של הכור נסגר.
    2. הוסיפו 355.50 ק"ג DMF (3 וולט) לכור האמייל בנפח 2,000 ליטר והתחילו לערבב. הוסף 125.04 ק"ג של ACT051-1 (1.0 eq) ו- 164.8 ק"ג של DIPEA (2.0 eq) לתמיסה.
    3. הורידו את הטמפרטורה ל-20-25 מעלות צלזיוס תחת הגנת חנקן. הוסף 150.22 ק"ג של TsCl (1.25 eq) ב 25-35 ° C ב 10 אצוות בתוך 3 שעות.
    4. הניחו לתערובת להישאר בטמפרטורה של 25-35°C וערבבו במשך שעתיים. הכינו 750.20 ק"ג מים קרים (3-4°C) בכור נוסף בנפח 2,000 ליטר.
    5. עקוב אחר התגובה על ידי HPLC ואשר את השלמת התגובה כאשר חומר הגלם הנותר הוא 0.5%.
    6. מוסיפים את המים הקרים (3-4 מעלות צלזיוס) לתערובת התגובה ומערבבים ב 15-30 ° C במשך 1.5 שעות. יש לאסוף את התסנין ולשטוף במים (250-500 ק"ג, 2-4 וולט) עד שהוא הופך לניטרלי (נבדק באמצעות נייר pH).
    7. יבש את המוצר ב 60-65 ° C במשך 30.5 שעות כדי לקבל מוצק חום בהיר עם תשואה של 95.5%.
  2. ייצור תעשייתי של tert-butyl (5-toluenesulfonyl-5H-pyrrole [2,3-b] pyrazine-2-yl) carbamate (ACT051-3)
    1. ודא שהכור נקי ונקי ממים, וודא שמכשיר הערבוב תקין ושסתום הפריקה התחתון של הכור נסגר.
    2. הוסיפו 340.10 ק"ג אלכוהול טרט-עמיל (2 וולט) ו-552.50 ק"ג טולואן (3 וולט) לכור אמייל בנפח 2,000 ליטר והתחילו לערבב.
    3. הוסף 212.40 ק"ג של ACT051-2 (1.0 eq), 106.00 ק"ג של tert-butyl carbamate (1.5 eq), 166.70 ק"ג של אבקת אשלגן פחמתי (2.0 eq), 14.10 ק"ג של xantphos (0.04 eq), 39.40 ק"ג של DIPEA (0.5 eq) ו 1.06 ק"ג של Pd(OAc)2 (0.5% wt) לתמיסה.
    4. החליפו את החנקן ארבע פעמים, תנו לתערובת להתחמם ל-85-95°C תחת הגנת חנקן, וערבבו במשך 3 שעות. עקוב אחר התגובה על ידי HPLC ואשר את השלמת התגובה כאשר חומר הגלם הנותר הוא 0.44%.
    5. מצננים את טמפרטורת התגובה ל-20-30 מעלות צלזיוס. אספו את התמיסה בקבוצות והניחו אותה בדלי פלסטיק של 125 ליטר למשך 30 דקות.
    6. סנן את תמיסת התגובה עם חבית מסנן יניקה כימית (צמצם שקית המסנן הוא 10-15 מיקרומטר) באמצעות דיאטומיט כעזר סינון ושטיפת עוגת המסנן עם טולואן (185.20-370.40 ק"ג, 1-2 V).
    7. אסוף את התסנין בכלי אמייל והשתמש במשאבת ואקום מים במחזור בלחץ מופחת ב 55-65 ° C במשך 10 שעות עם ערך לחץ של -0.095 MPa. שמור על המשאבה פועלת כדי לשמור על הלחץ ולקבל את תרכובת המוצר כנוזל צמיג.
    8. יש לאדות את המוצר פעמיים על ידי שאיבת טולואן והמשך התגובה. רכז את המוצר הסופי למשך 4 שעות. לטהר את המוצר המתקבל עם כרומטוגרפיה עמודה, eluting עם heptane ו ethyl אצטט (V/V, 10/1-3/1), כדי לקבל מוצק עם תשואה של 98.5%.

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

תוצאות

מחקר זה מספק את תהליך הסינתזה המוגדל עבור ACT051-3 הביניים החשוב של Upatinib (איור 1 ואיור 2). סעיף הפרוטוקול (שלבים 1-3) מציג באופן ספציפי את הסינתזה ברמת גרם, סינתזה ברמת קילוגרם בקנה מידה של פיילוט ושלב הייצור בקנה מידה גדול של התרכובת ACT051-2 ושל ACT051-3 הביניים.

במהלך בחינת המסלול האופטימלי עבור התרכובת ACT051-2, כפי שמוצג בטבלה 1, נמצא כי TsCl מוצק היה מעורב יותר בתגובה מאשר TsCl נוזלי (מומס ...

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

דיון

תנאי התגובה של הסינתזה, כולל טמפרטורת התגובה, הזמן, בחירת ריאגנטים של התגובה והיחס בין החומרים, משפיעים על היתכנות התגובה, התשואות, הטוהר ועלות הייצור, במיוחד עבור ייצור בקנה מידה גדול.

בסינתזה במעבדה של ACT051-2, TsCl בצורה נוזלית (מומס ב- DMF; שלב 1.1.3) יכול לשמש בתגובה; עם זאת, הוא אינו מתאים לסינתזה של פיילוט או לייצור תעשייתי, מכיוון ששימוש ב- TsCl נוזלי לתגובה זו מגדיל את כמות הממס במערכת התגובה, וכתוצאה מכך יותר נוזל פסולת. כתוצאה מכך, בחרנו ב-TsCl מוצק עבור התגובה בהרחבת הפיילוט ובייצ...

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

גילויים

למחברים אין מה לחשוף.

תודות

אין כאן תודות שצריך להזכיר.

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

חומרים

רשימת החומרים שנעשה בהם שימוש במאמר זה
שםחברהמספר קטלוגהערות
2-bromo-5H-pyrrolo [2,3-b] פיראזיןנאנג'ינג קוק ביוטכנולוגיה ושות', בע"מ
1,4-דיאוקסאןליאונינג קוק ביוטכנולוגיה ושות', בע"ממגיב
1H NMRBruker AVIII 500
37% חומצה כלוריד כיתה מולקולריתNEON02618 NEON
4-toluenesulfonyl chloride (TsCl)נאנג'ינג קוק ביוטכנולוגיה ושות', בע"מAR A2010137
Anti-Chicken IgY (H+L), נספג מאוד צולב, CF  נוגדן 488A המיוצר בחמורסיגמא-אולדריץ'SAB4600031
נגד עכבר IgG (H+L), F(ab′)2סיגמא-אולדריץ'SAB4600388
BD FACSCanto IIBD BiosciencesBF-FACSC2
BD FACSDiva CS& חרוזי מחקר T (CS& חרוזי מחקר T)BD Biosciences655050
BD FACSDiva תוכנה 7.0BD Biosciences655677
אלבומין סרום בקרסיגמא-אולדריץ'A4503
צנטריפוגה 5702 REppendorfZ606936
משאבת ואקום מים במחזורגואנגג'ואו Zhiyan מכשיר ושות', בע"מSHZ-D(figure-materials-1)
לטקס CML, 4% w/vInvitrogenC37253
דיאטומיטגואנגג'ואו Qishuo כימיקלים ושות', בע"מ/
מייבש ואקום סיבובי קונוס כפולג'יאנגסו יאנג-יאנג ציוד כימי מפעל בע"מSZE-500T
קומקום אמיילג'יאנגסו יאנג-יאנג ציוד כימי מפעל בע"מCS-03-0021000L / 2000L
הפטןנאנג'ינג קוק ביוטכנולוגיה ושות', בע"ממגיב
HPLCגואנגג'ואו aoyi טכנולוגיה מסחר ושות', בע"מLC-2030C 3D
מאיידים סיבוביים בקנה מידה גדולגואנגג'ואו Xingshuo מכשיר ושות', בע"מRE-2002
טמפרטורה נמוכה וטמפרטורה קבועה ערבוב תגובה אמבטגואנגג'ואו Yuhua מכשיר ושות', בע"מXHDHJF-3005
משאבת נוזל קירור בטמפרטורה נמוכהגואנגג'ואו Jincheng Scientific Instrument Co., LtdXHDLSB-5/25
Megafuge 8RThermo ScientificTS-HM8R
N, N-Diisopropyl ethylamine (DIPEA)Apicci Pharmמגיב
N-dimethylformamide (DMF)גואנגג'ואו בל ביוטכנולוגיה ושות', בע"ממגיב
חומצה אוקטנואידסיגמא-אולדריץ'O3907
Pd (OAc) 2שיאן זרז חומרים חדשים ושות', בע"מ
פוספט חוצץמלח סיגמא-אולדריץ'1003335620
אשלגן פחמתי (K2CO3)גואנגג'ואו Zhonghua סחר ושות', בע"ממגיב
Tert אמיל אלכוהולנאנג'ינג קוק ביוטכנולוגיה ושות', בע"ממגיב
tert-butyl carbamateנאנג'ינג קוק ביוטכנולוגיה ושות', בע"מכללי ריאגנט
תרמו מיקסר חום/מגניבKASVIK80-120R
טולואןליאונינג לבשל ביוטכנולוגיה ושות', בע"מכללי ריאגנט
ואקום ייבוש תנורגואנגג'ואו Yuhua מכשיר ושות', בע"מDZF-6090
מים//
Xantphosליאונינג לבשל ביוטכנולוגיה ושות', בע"מAsp20-44892
19120110כלליכלליכלליכללי200704כלליכללי

מקורות

  1. Kerschbaumer, A., et al. Points to consider for the treatment of immune-mediated inflammatory diseases with Janus kinase inhibitors: a systematic literature research. RMD Open. 6 (3), e001374(2020).
  2. Fragoulis, G. E., Brock, J., Basu, N., McInnes, I. B., Siebert, S. The role for JAK inhibitors in the treatment of immune- mediated rheumatic and related conditions. The Journal of Allergy and Clinical Immunology. 148 (4), 941-952 (2021).
  3. Shaw, T., et al. P220 Long-term safety profile of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, or ankylosing spondylitis. Rheumatology. 61, 133(2022).
  4. Keeling, S., Maksymowych, W. P. JAK inhibitors, psoriatic arthritis, and axial spondyloarthritis: a critical review of clinical trials. Expert Review of Clinical Immunology. 17 (7), 701-715 (2021).
  5. Fleischmann, R., et al. Safety and efficacy of elsubrutinib or upadacitinib alone or in combination (ABBV-599) in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response or intolerance to biological therapies: a multicentre, double-blind, randomised, controlled, phase 2 trial. The Lancet Rheumatology. 4 (6), e395-e406 (2022).
  6. Stamatis, P., Bogdanos, D. P., Sakka, L. I. Upadacitinib tartrate in rheumatoid arthritis. Drugs of Today. 56 (11), 723-732 (2020).
  7. Rubbert-Roth, A., et al. Trial of upadacitinib or abatacept in rheumatoid arthritis. The New England Journal of Medicine. 383 (16), 1511-1521 (2020).
  8. Asfour, L., Getsos Colla, T., Moussa, A., Sinclair, R. D. Concurrent chronic alopecia areata and severe atopic dermatitis successfully treated with upadacitinib. International Journal of Dermatology. 61 (11), e416-e417 (2022).
  9. Cantelli, M., et al. Upadacitinib improved alopecia areata in a patient with atopic dermatitis: A case report. Dermatologic Therapy. 35 (4), e15346(2022).
  10. Traves, P. G., et al. JAK selectivity and the implications for clinical inhibition of pharmacodynamic cytokine signalling by filgotinib, upadacitinib, tofacitinib and baricitinib. Annals of the Rheumatic Diseases. 80 (7), 865-875 (2021).
  11. Rozema, M. J., et al. Development of a scalable enantioselective synthesis of JAK inhibitor upadacitinib. Organic Process Research & Development. 26 (3), 949-962 (2022).
  12. Wynn, J. P., Hanchar, R., Kleff, S., Senyk, D., Tiedje, T. Biobased technology commercialization: the importance of lab to pilot scale-up. Metabolic Engineering for Bioprocess Commercialization. , Springer. 101-119 (2016).
  13. Tang, C., et al. Influenza virus replication inhibitor and use thereof. , US202000283454A1 (2020).
  14. Ren, Q., et al. Inhibitors of influenza virus replication and uses thereof. Center for Biotechnology Information. , US20200339564A1 (2020).
  15. Van Epps, S., et al. Design and synthesis of tricyclic cores for kinase inhibition. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 23 (3), 693-698 (2013).
  16. Paul, F., Patt, J., Hartwig, J. F. Palladium-catalyzed formation of carbon-nitrogen bonds. Reaction intermediates and catalyst improvements in the hetero cross-coupling of aryl halides and tin amides. Journal of the American Chemical Society. 116 (13), 5969-5970 (1994).
  17. Zhou, T., Ji, C. L., Hong, X., Szostak, M. Palladium-catalyzed decarbonylative Suzuki-Miyaura cross-coupling of amides by carbon-nitrogen bond activation. Chemical Science. 10 (42), 9865-9871 (2019).
  18. Sain, S., Jain, S., Srivastava, M., Vishwakarma, R., Dwivedi, J. Application of palladium-catalyzed cross-coupling reactions in organic synthesis. Current Organic Synthesis. 16 (8), 1105-1142 (2019).
  19. Takale, B. S., Kong, F. Y., Thakore, R. R. Recent applications of Pd-catalyzed Suzuki-Miyaura and Buchwald-Hartwig couplings in pharmaceutical process chemistry. Organics. 3 (1), 1-21 (2021).

הגישה מוגבלת. התחברו או התחילו תקופת ניסיון כדי לצפות בתוכן זה.

הדפסות חוזרות והרשאות

גלה מאמרים נוספים

סינתזה של ביניים עבור אופטיניב (Upatinib)ACT051-3מעכב Janus Kinaseסינתזה בקנה מידה תעשייתיהגדלה לקנה מידה פיילוטי (Pilot Scale-Up)תגובת פוטסיום קרבונטזרז פלדיום אצטטדיאיסופרופילאתילאמין (DIPEA)תגובת טוסילי כלורידכרומטוגרפיה בעמודה
הכנה מורחבת של ביניים של Upatinib, ACT051-3
צרו קשר
המליצו לספרייה

פרטיות

תנאי שימוש

מדיניות

זכויות יוצרים © 2026 MyJoVE Corporation. כל הזכויות שמורות.