Name: Modelagem e Simulações de Olfativo Drug Delivery com controles passivo e ativo do nasal inalados Farmacêuticas Aerossóis (Vídeo) | JoVE Journal
Uploaded: 2016-05-20T14:00:00.000+00:00
Duration: 15 min 4 s
Description: Aprenda a modelar a entrega de medicamentos à região olfatória usando simulações computacionais em modelos nasais baseados em imagens. Este método permite controlar o movimento de partículas e melhorar a dosagem para tratamentos neurológicos.

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Este estudo foi financiado pela Central Michigan University Innovative Research Grant P421071 e Early Career Grant P622911.

As imagens de RM foram fornecidos pelos Institutos Hamner para Ciências da Saúde e o uso dessas imagens foi aprovado pelo conselho de revisão institucional Virginia Commonwealth University. 1. Imagem-Baseado Airway Preparação Nasal <ol><li> Adquirir imagens de ressonância magnética (RM) de um homem saudável fumar 53 anos de idade (peso 73 kg e altura 173 cm) que consistem em 72 secções transversais coronais espaçadas 1,5 mm de distância abrangendo as narinas para a nasofaringe 4. </li><li> Programa aberto tratamento de imagens (por exemplo, IMITADORES) <ol><li> Para importar imagens, clique em &quot;Importar imagens&quot; &quot;File&quot;. Selecione as imagens de RM e clique em &quot;Ok&quot;. </li><li> Para construir o modelo 3-D, clique em &quot;Segmentação&quot; e depois &quot;Threshold&quot; para definir a faixa de escala de cinza entre -1.020 e -500. Clique em &quot;Segmentação&quot;, &quot;Calcular 3D&quot;. </li><li> Clique em &quot;Segmentação&quot; e &quot;Calcular polylines&quot;. Seleccione a 3corpo -D, e clique em &quot;Ok&quot; para gerar as polilinhas que definem a geometria sólida. Exportar os polylines como um arquivo IGES. </li></ol></li><li> Abrir Modelo de Desenvolvimento de Software (por exemplo, Gambit) <ol><li> Clique em &quot;Arquivo&quot;, &quot;Importar&quot;, &quot;IGES&quot; para importar o arquivo IGES para o programa. Clique em &quot;botão de comando Edge&quot; no painel da direita; clique em &quot;Criar Edge&quot; e selecione &quot;NURBS&quot; para reconstruir contornos suaves. </li><li> Clique em &quot;botão de comando Face&quot; e clique em &quot;face Form&quot;. Selecione &quot;Wireframe&quot; para construir uma superfície de bordas. Continuar a construir todas as superfícies que cobrem toda a via aérea. Reter os detalhes anatômicos nasais, como a úvula, dobra epiglottal, e seio da laringe (Figura 1). Clique em &quot;Arquivo&quot;, &quot;Export&quot; &quot;IGES&quot; para exportar o modelo de via aérea nasal. </li></ol></li><li> Abrir Meshing Software (por exemplo, ICEM CFD) <ol><li> Clique em &quot;Arquivo&quot;,&quot; Import Geometria &quot;,&quot; Legacy &quot;e&quot; STEP / IES &quot;para importar o modelo de via aérea nasal Clique.&quot; Criar peças &quot;para dividir as superfícies das vias aéreas em cinco regiões diferentes: vestíbulo nasal, válvula nasal, dos cornetos, olfativas e nasofaringe. </li><li> Para gerar malha computacional dentro da via aérea, clique em &quot;malha&quot;, &quot;Configuração global da malha&quot;. Especificar o tamanho máximo de malha de 0,1 mm e clique em &quot;Aplicar&quot;. </li><li> Para adicionar uma malha equipado-corpo na região próxima da parede, clique em &quot;Compute malha&quot;, &quot;Prism malha&quot;. Especificar o número de camadas como 5 eo rácio de expansão de 1,25 e clique em &quot;Aplicar&quot;. </li></ol></li></ol> 2. Controle passiva de Partículas <ol><li> Vestibular intubação: Front vs. Costas <ol><li> Abra Software Development Modelo para desenvolver o modelo nasal com intubação vestibular frente. Clique em &quot;Volume&quot;, depois em &quot;Mover / copiar&quot; para alterar o local do nebulizer cateter de 5 mm para o vestíbulo da ponta narina. Clique &quot;injecção&quot; para libertar as partículas de 60.000 (a 150 nm) para a narina. </li><li> Abra o software de simulação de fluidos (por exemplo, ANSYS Fluente) para calcular as taxas de deposição de partículas no interior do nariz. Para calcular o campo de fluxo de ar dentro das vias aéreas, selecione o modelo de fluxo laminar, clicando em &quot;Definir&quot;, &quot;Modelos&quot;, &quot;viscoso&quot;; escolheu &quot;Laminar&quot; em &quot;modelo viscoso&quot;. </li><li> Seleccione a &quot;Fase modelo discreto&quot; para rastrear os movimentos de partículas. Verifique &quot;Força Elevador Saffman&quot; em &quot;Fase modelo discreto&quot;. Clique em &quot;Report&quot;, em seguida, escolha &quot;Trajetórias de Amostra&quot;; selecione &quot;nasal&quot; em &quot;Fronteiras&quot; e clique em &quot;Calcular&quot; para encontrar o número de partículas depositadas na região olfactiva predefinido. Calcula-se a taxa de deposição como a razão entre a quantidade de partículas depositadas para a quantidade de partículas que entram as narinas. </li><li> Repita os passos2.1.2 para partículas de 1 um. </li><li> Após o passo 2.1.1, inserir o bico de pulverização de 5 mm para o vestíbulo da parte de trás da narina. Repita os passos 2.1.2 e 2.1.3 para calcular a taxa de deposição por 150 partículas nm. Repita o passo 2.1.4 para 1 mm partículas (back-intubação). </li></ol></li><li> intubação profunda <ol><li> Siga o procedimento de 2.1.1 para inserir o cateter nebulizador logo abaixo da região olfactiva. Solte 60.000 partículas submicrométricas (150 Nm) a partir do nebulizador. </li><li> Use o software de fluidos e simulação para calcular as taxas de deposição de partículas dentro do nariz em ambos base total e local, de acordo com procedimentos semelhantes aos listados no ponto 2.1.2. Repita este procedimento para 1 mícron partículas. </li><li> Repita os procedimentos acima durante o exercício de respiração de retenção e expiração, respectivamente. Clique em &quot;Definir&quot;, depois em &quot;Condições de Contorno&quot; para abrir o painel condição de contorno. Especifique velocidade zero nas duas narinas para respirar-holding. Especifique pressão de vácuo (200 Pa) nas narinas e pressão zero na saída para expiração. </li></ol></li></ol> 3. Controlo Activo: Magnetophoretic Orientação <ol><li> Teste em uma Canal Two-Plate <ol><li> Abra o software de rastreamento de partículas magnéticas (por exemplo, COMSOL). Clique em &quot;Geometria&quot;, e &quot;retângulo&quot; para construir o canal de duas placas. Clique em &quot;retângulo&quot; para construir os ímãs em todo o canal de duas placas. </li><li> Calcular as trajetórias de partículas e taxa de deposição. Clique em &quot;Modelo 1&quot;, &quot;O fluxo laminar&quot; e &quot;Entrada 1&quot;; especificar a velocidade de entrada de 0,5 m / s. Clique em &quot;Modelo 1&quot;, &quot;Magnetic Fields&quot; e &quot;Conservação Fluxo Magnético&quot;, especifique a força dos três ímãs (1 × 10 5 A / m). </li><li> Clique em &quot;Modelo 1&quot;, &quot;rastreamento de partículas de fluxo de fluido&quot; e &quot;propriedades das partículas&quot;; especificar o diâmetro das partículas (15 um), a densidade (1,78 g / cm 3). Clique &quot;de entrada&quot; para libertar partículas de 3.000. Clique em &quot;Magnetophoretic Force&quot;, especifique permeabilidade relativa de partículas (50). Clique em &quot;Calcular&quot;. </li><li> Para encontrar o número de partículas que depositam na área selecionada, clique em &quot;Resultados&quot;, &quot;1D Plot Grupo&quot; e &quot;Plot&quot;. Calcula-se a taxa de deposição como a razão entre a quantidade de partículas depositadas em determinada área para a quantidade de partículas que entram na geometria. </li><li> Para ajustar a força ímã, clique em &quot;Modelo 1&quot;, em seguida, &quot;Magnetic Fields&quot;; escolha &quot;Conservação Flux Magnetic&quot;, e alterar a força ímã em &quot;magnetização&quot;. Aumentar a força do ímã por um incremento de 1 × 10 4 A / m e clique em &quot;Calcular&quot;. </li><li> Repita este procedimento até que o arranjo de ímãs apropriados foi obtido para a entrega da droga eficaz para a região olfactiva. </li></ol></li><li> Teste no Modelo de Nose Idealizado 2-D <ol><li> Aplicar as forças magnéticas obtidas em 3.1 em um modelo nariz 2-D, colocando três ímãs 1 mm acima do nariz. Clique em &quot;Modelo 1&quot;, &quot;Geometria 1&quot; para especificar o tamanho ea posição do ímã. Clique &quot;Modelo 1&quot;, &quot;partícula Rastreio para o fluxo de fluido&quot;, &quot;de entrada&quot; para libertar 3.000 partículas na narina esquerda. Clique em &quot;Propriedades partícula&quot; para especificar o tamanho de partícula como 15 um. </li><li> Simular as trajetórias de partículas e subseqüentes eficiência de entrega olfativos, seguindo procedimentos semelhantes aos listados em 3.1.2. </li><li> Ajuste o layout ímã e força para melhorar a eficiência de entrega olfativo. Para ajustar o tamanho do ímã e posição, clique em &quot;Modelo 1&quot;, então &quot;Geometry 1&quot;; escolher o ímã de interesse, alterar os valores de largura, profundidade, altura ou x, y, z. Siga 3.1.5 para ajustar a força ímã. </li></ol></li><li> Teste no Modelo de Nose Accurate 3-D Anatomicamente <ol><li> Criança levadaort o modelo de via aérea nasal 3-D em software Particle Acompanhamento Magnetic. Siga o procedimento 3.2.1, coloque quatro ímãs 1 mm acima do nariz e solte 3.000 partículas de 15 m de diâmetro de apenas um ponto selecionado. </li><li> Use software Particle Acompanhamento magnética para rastrear trajetórias de partículas e calcular a eficiência de entrega olfativos, seguindo procedimentos semelhantes aos listados na 3.2.1 - 3.2.3. </li><li> Seguindo 3.2.3, ajustar o layout ímã e força no modelo 3D para melhorar a entrega dirigida à região olfactiva. </li><li> Teste de tamanho de partícula variando 1-30 uM para encontrar o tamanho de partícula adequado para orientação magnetophoretic óptima à região olfactiva. </li></ol></li></ol>

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Os autores relatam nenhum conflito de interesse nesse trabalho.

Um método de imagem de CFD acoplado foi apresentado neste estudo, que incorporou o desenvolvimento baseado em imagem modelo, engrenagem qualidade, simulação de fluxo de ar, e rastreamento de partículas magnéticas. Vários módulos de software foram implementadas para este fim, que incluiu funções de segmentação de imagens médicas, reconstrução / engrenagem de modelos das vias aéreas anatomicamente precisos, e simulações de fluxo de partículas. Usando este método numérico, desempenhos de três protocolos de entrega intranas...

Drogas entregues à região olfactiva pode contornar a barreira sangue-cérebro-barreira e directamente entrar no cérebro, que conduz a uma absorção eficiente e rápido início de acção dos fármacos de 1,2. No entanto, os dispositivos nasais convencionais, tais como bombas e sprays nasais entregar doses extremamente baixas para a região olfactiva (&lt;1%) por meio da via nasal 3,4. É principalmente devido à estrutura complicada do nariz humano que é composto de, passagens estreitas convolutos (Figura 1). A região olfactiva locates acima do meato superior, em que apenas uma fracção muito pequena de ar inalado pode atingir 5,6. Além disso, dispositivos de inalação convencionais dependem de forças aerodinâmicas para transportar agentes terapêuticos para a área de alvo 7. Não há mais controle sobre os movimentos das partículas após a sua libertação. Portanto, o transporte e deposição destas partículas predominantemente dependem de suas velocidades iniciais e posições de lançamento. Devidopara a passagem nasal complicada, bem como a falta de controlo de partículas, a maioria das partículas de fármaco estão presos no nariz anterior e não pode atingir a região olfactiva 8. Embora existam muitas opções de dispositivos nasais, os que foram concebidos especificamente para a entrega olfativa alvo têm sido raramente relatada 7,9. Uma exceção é Hoekman e Ho 10 que desenvolveu um dispositivo de entrega olfativa preferencial e demonstraram níveis mais elevados córtex-a-sangue de drogas em ratos em vez de usar uma gota nariz. No entanto, escalando os resultados de deposição em ratos para os seres humanos não é simples, considerando as enormes diferenças anatômicas e fisiológicas entre estas duas espécies 11. existem muitas limitações quando se utiliza versões adaptadas de dispositivos nasais padrão para entregas olfativos. Um revés principal é que apenas uma muito pequena porção de medicamentos podem ser entregues para a mucosa olfactiva, através do qual os medicamentos podem entrar nocérebro. Modelação numérica previu que menos de 0,5% de nanopartículas por administração intranasal pode depositar na região olfactiva 3,5. A taxa de deposição é ainda mais baixa (0,007%) para as partículas micrométricas 12. A fim de fazer a entrega do nariz-para-cérebro clinicamente viável, a velocidade de deposição olfactiva tem de ser significativamente melhorado. Existem várias abordagens possíveis para melhorar a entrega olfativo. Uma abordagem é a ideia inalador inteligente proposto por Kleinstreuer et al. 13, quando as partículas depositam em uma região são principalmente a partir de uma área específica na entrada, é possível fornecer as partículas para o local alvo, libertando-os apenas de certas áreas na entrada . A técnica de entrega inteligente foi mostrado para gerar uma entrega pulmonar muito mais eficiente do que os métodos convencionais. 13,14 Supõe-se que esta ideia inteligente entrega também pode ser aplicada na entrega da droga para intranasal idosagens mprove à mucosa olfactiva. Pela liberação de partículas em posições diferentes na abertura narina e de diferentes profundidades no interior da cavidade nasal, melhorou a eficiência de entrega olfativos e redução do desperdício de drogas no nariz anterior são possíveis. Outro método possível é a de controlar activamente o movimento das partículas no interior da cavidade nasal, utilizando uma variedade de forças de campo, tais como a força eléctrica ou magnética. De comando eléctrico de partículas carregadas tem sido sugerido para a entrega de droga voltado para o nariz humano e pulmões 15-17. Xi et al. 18 numericamente testado o desempenho de orientação elétrica de partículas carregadas e previu melhorou significativamente doses olfativos. De modo semelhante, a orientação de partículas de droga ferromagnéticos com um campo magnético apropriado, também tem o potencial para atingir partículas para a mucosa olfactiva. Comportamentos de agentes inalados, se ferromagnético, pode ser alterado através da imposição de forças magnéticas apropriadas <sup&gt; 19. Dames et al. 20 demonstrou que é prático para segmentar partículas ferromagnéticas para áreas específicas em pulmões de ratinho. Ao embalar agentes terapêuticos com nanopartículas de óxido de ferro superparamagnético, a deposição de um pulmão de um rato sob a influência de um campo magnético forte foi significativamente aumentada em comparação com o outro pulmão 20. As partículas foram assumidos como sendo esférico e variou de 150 nm a 30 um de diâmetro. A equação governante é 21: (1) <img alt="equação 1" src="/files/ftp_upload/53902/53902eq1.jpg" /> A equação acima descreve o movimento de uma partícula governado por força de arrasto, força gravitacional, Saffman elevador vigor 22, força browniano de nanopartículas e força magnetophoretic se colocado em um campo magnético. Aqui, v i é a velocidade da partícula, u i é a velocidade de fluxo, p é τo tempo de resposta das partículas, C c é o factor de correcção Cunningham, e α é a taxa de densidade de ar / partículas. Para orientar eficazmente os fármacos administrados por via intranasal à região olfactiva, é necessário que as forças aplicadas magnetophoretic a superar a inércia das partículas e força gravitacional. Neste estudo, um composto de 20% maghemite (γ-Fe 2 O 3, 4,9 g / cm 3) e 80% de agente activo foi assumido, o qual se obter uma densidade de aproximadamente 1,78 g / cm3 e uma permeabilidade relativa de 50. a selecção de γ-Fe 2 o 3 era devido ao seu baixo citotóxico. Ferro (3+) iões são amplamente encontradas no corpo humano e uma concentração de iões ligeiramente mais elevado não vai causar efeitos secundários significativos 23.

<table><tbody><tr><td>MIMICS 13</td><td>Materialise Inc, Ann Arbor, MI</td><td>Segmentação de</td><td></td>imagem MR</tr><tr><td>Gambit</td><td>ANSYS Inc, Canonsburg, PA&nbsp;</td><td>Desenvolvimento de</td><td></td>modelo</tr><tr><td>ANSYS ICEMCFD</td><td>ANSYS Inc, Canonsburg, PA&nbsp;</td><td>Malha</td><td></td></tr><tr><td>ANSYS Fluent</td><td>ANSYS Inc, Canonsburg, PA&nbsp;</td><td>Simulação de</td><td></td>fluidos e partículas</tr><tr><td>COMSOL Multiphsics</td><td>COMSOL Inc, Burlington, MA</td><td>Rastreamento de</td><td></td> partículas magnéticas</tr></tbody></table>

modelagem e simulações de olfativo drug delivery com controles passivo e ativo do nasal inalados farmacêuticas aerossóis

Modeling and Simulations of Olfactory Drug Delivery with Passive and Active Controls of Nasally Inhaled Pharmaceutical Aerosols

Há muitas vantagens da entrega directa nose-to-cérebro droga no tratamento de desordens neurológicas. No entanto, a sua aplicação é limitada pela eficiência extremamente baixa de entrega (&lt;1%) à mucosa olfactiva que se liga directamente ao cérebro. É crucial para desenvolver novas técnicas para entregar medicamentos neurológicos de forma mais eficaz para a região olfactiva. O objetivo deste estudo é desenvolver uma plataforma numérica para simular e melhorar a entrega da droga olfativa intranasal. Um método de imagem de CFD acoplado foi apresentado que sintetizado o desenvolvimento baseado em imagem modelo, engrenagem qualidade, simulação de fluidos, e rastreamento de partículas magnéticas. Com este método, o desempenho de três protocolos de entrega intranasal foram numericamente avaliada e comparada. Influências de manobras de respiração, disposição ímã, intensidade do campo magnético, posição de liberação de drogas e de tamanho de partículas sobre a dose olfativo também foram numericamente estudada. A partir da ssimulacoes, descobrimos que a dosagem olfativa clinicamente significativa (até 45%) eram possíveis, usando a combinação de layout de ímã e liberação da droga seletiva. Uma entrega 64 vezes de mais elevado de dosagem foi previsto, no caso com a orientação magnetophoretic em comparação com o caso sem ele. No entanto, a orientação precisa de aerossóis por via nasal inalados para a região olfactiva continua sendo um desafio devido à natureza instável da magnetoforese, bem como a alta sensibilidade da dosagem olfativa para-paciente, um dispositivo, e fatores relacionados à partícula.

Caso o controle: A Figura 3 mostra o campo de fluxo de ar e a deposição de partículas na via aérea nasal com dispositivos nasais convencionais. Isto mostra claramente que o fluxo de ar a partir da narina frente é ventilado para a passagem superior e um fluxo de ar a partir da narina para trás é dirigida para o piso nasal (Figura 3A). As partículas de aerossol são observados para mover mais rapidamente nas passagens mediana e mais ...

Este manuscrito revisa a modelagem e simulações de diferentes protocolos para administrar medicamentos à região olfativa em modelos de vias aéreas nasais baseados em imagens. Vários módulos de software são usados para desenvolver o modelo de nariz anatomicamente preciso, gerar malha computacional, simular fluxos de ar nasais e prever a deposição de partículas na região olfativa.

Modelagem e Simulações de Olfativo Drug Delivery com controles passivo e ativo do nasal inalados Farmacêuticas Aerossóis

There are many advantages of direct nose-to-brain drug delivery in the treatment of neurological disorders. However, its application is limited by the ...

O objetivo geral desta metodologia é desenvolver diferentes protocolos para entregar medicamentos à região olfativa em modelos de vias nasais baseados em imagens. Este método pode ajudar a responder perguntas fundamentais sobre a entrega de fármacos neurológicos, tais como: Se é viável entregar uma dose adequada à região olfativa. Como controlar o movimento das partículas no nariz.Qual é a melhor prática para o direcionamento olfativo? A principal vantagem dessa técnica é que pode ser alcançada uma dose olfativa significativamente aumentada. Este é um passo crítico para a entrega de fármacos da narina ao cérebro.A implicação desta técnica estende-se à terapia de tumores cerebrais. Uma vez que partículas de medicamento depositadas na região olfativa podem entrar diretamente no cérebro. Comece adquirindo imagens de ressonância magnética, ou RM, de um homem saudável, não fumante, com 53 anos de idade, que consistem em 72 cortes coronais espaçados em 1,5 milímetros, abrangendo as narinas até a nasofaringe.Abra o software de imagem e importe as imagens de RM clicando em Arquivo, Importar Imagens. Selecione as imagens de RM e clique em OK. Para construir o modelo 3D, clique em Segmentação, depois em Limiar. Defina a faixa de cinza entre menos 1024 e menos 419.Clique em Segmentação e Calcule 3D. Em seguida, clique em Segmentação e Calcule Polilinhas. Selecione o corpo 3D e clique em OK para gerar as polilinhas que definem a geometria sólida.Exporte as polilinhas como um arquivo IGES. Agora, abra o software de desenvolvimento de modelos e clique em Arquivo, Importar e IGES para importar o arquivo IGES para o programa. Em seguida, clique no botão Comando de Borda no painel direito, clique em Criar Borda e selecione NURBS para reconstruir contornos suaves.Clique no botão Comando de Face, depois em Formar Face. Selecione Estrutura de Arame para criar uma superfície a partir das arestas. Continue criando todas as superfícies que cobrem toda a via aérea.Mantenha os detalhes anatômicos nasais, como a úvula, a prega epiglótica e o seio laríngeo. Clique em Arquivo, Exportar, IGES para exportar o modelo da via aérea nasal. Em seguida, abra o software de geração de malhas.Clique em Arquivo, Importar Geometria, Legado e STEPIES para importar o modelo da via aérea nasal. Clique em Criar Partes para dividir as superfícies das vias aéreas em cinco regiões diferentes: vestíbulo nasal, válvula nasal, região dos cornetos, olfativa e nasofaringe. Gere uma malha computacional dentro da via aérea clicando em Malha e Configuração da Malha Global.Especifique o tamanho máximo da malha como 0,1 milímetros e clique em Aplicar. Por fim, adicione uma malha ajustada ao corpo na região próxima à parede clicando em Calcular Malha, Malha Prismática. Especifique o número de camadas como cinco e a razão de expansão como 1,25 e clique em Aplicar.Inicie abrindo o software de desenvolvimento de modelos para criar o modelo nasal com intubação vestibular anterior. Clique em Volume, depois em Mover Copiar para alterar a localização do cateter do nebulizador em cinco milímetros para dentro do vestíbulo, a partir da ponta da narina. Clique em Injeção para liberar partículas de 150 nanômetros na narina.Em seguida, abra o software de simulação de fluidos para calcular as taxas de deposição de partículas dentro do nariz. Para calcular o campo de fluxo de ar dentro das vias aéreas, selecione o modelo de fluxo laminar clicando em Definir, Modelos, Viscoso e, em seguida, escolha Laminar em Modelo Viscoso. Para rastrear os movimentos das partículas, selecione o Modelo de Fase Discreta.Verifique a Força de Saffman no modelo de fase discreta, clique em Relatar e depois escolha Trajetórias de Amostra. Para determinar o número de partículas depositadas na região olfativa predefinida, selecione Nasal em Contornos e clique em Calcular. Calcule a taxa de deposição como a razão entre a quantidade de partículas depositadas e a quantidade de partículas que entram nas narinas.Em seguida, desenvolva o modelo nasal com intubação vestibular posterior. Realize o mesmo procedimento feito pela frente. Clique em Volume e depois em Mover Cópia para alterar a posição do cateter do nebulizador em cinco milímetros para dentro do vestíbulo, a partir da narina traseira.Clique em Injeção para liberar 150 nanômetros de partículas na narina. Prossiga com a intubação profunda inserindo o cateter do nebulizador logo abaixo da região olfatória. Libere 150 nanômetros de partículas do nebulizador.Utilize software de fluidos e simulação para calcular as taxas de deposição de partículas dentro do nariz em bases totais e locais, seguindo procedimentos semelhantes aos realizados para a intubação vestibular. Por fim, repita a intubação profunda realizando, respectivamente, apneia e exalação. Clique em Definir e, em seguida, em Condições de Contorno para abrir o painel de Condições de Contorno.Especifique velocidade zero nas duas narinas para a retenção da respiração. Especifique uma pressão de vácuo de 200 pascals nas narinas e pressão zero na saída para a expiração. Comece abrindo o software de rastreamento de partículas magnéticas.Clique em Geometria e em Retângulo para construir o canal de duas placas. Clique em Retângulo para construir os ímãs ao redor do canal de duas placas. Calcule as trajetórias das partículas e a taxa de deposição clicando em Modelo 1, Fluxo Laminar e Entrada 1.Em seguida, especifique a velocidade de entrada como 0,5 metros por segundo. Clique em Modelo 1, Campos Magnéticos e Conservação do Fluxo Magnético, e especifique a intensidade dos três ímãs. Clique em Modelo 1, Rastreamento de Partículas para Escoamento de Fluido e Propriedades das Partículas.Especifique o diâmetro e a densidade da partícula, clique em Inlet para liberar 3.000 partículas e, para especificar a permeabilidade relativa da partícula, clique em Magnetophoretic Force e em Compute. Para determinar quantas partículas estão se depositando na área selecionada, clique em Results, 1D Plot Group e em Plot. Calcule a taxa de deposição como a razão entre a quantidade de partículas depositadas em uma determinada área e a quantidade de partículas que entram na geometria.Em seguida, para ajustar a intensidade do ímã, clique em Modelo 1 e depois em Campos Magnéticos. Escolha Conservação do Fluxo Magnético e altere a intensidade do ímã em Magnetização. Aumente a intensidade do ímã em um incremento de um vezes dez à quarta ampères por metro e clique em Calcular.Comece aplicando as forças magnéticas recentemente obtidas em um modelo nasal 2D, colocando três ímãs a um milímetro acima do nariz. Clique em Modelo 1, Geometria 1, para especificar o tamanho e a posição do ímã. Em seguida, clique em Modelo 1, Rastreamento de Partículas para Escoamento de Fluido, e na Entrada para liberar 3.000 partículas na narina esquerda.Clique em Propriedades da Partícula para especificar o tamanho da partícula como 15 micrômetros. Simule as trajetórias das partículas e as eficiências subsequentes de entrega olfativa clicando em Modelo 1, Fluxo Laminar e Entrada 1. Especifique a velocidade de entrada como 0,5 metros por segundo.Clique em Modelo 1, Campos Magnéticos e Conservação do Fluxo Magnético e especifique a intensidade dos três ímãs. Por fim, ajuste a disposição e a intensidade dos ímãs para melhorar a eficiência da entrega olfativa. Para ajustar o tamanho e a posição do ímã, clique em Modelo 1, depois em Geometria 1, selecione o ímã de interesse e altere os valores de largura, profundidade, altura ou X, Y e Z. Ajuste a intensidade do ímã clicando em Modelo 1, depois em Campos Magnéticos.Escolha Conservação do Fluxo Magnético e altere a intensidade do ímã em Magnetização. Aumente a intensidade do ímã em um incremento de um vezes dez à quarta ampères por metro e clique em Calcular. Após concluir os testes no modelo 2D, importe o modelo tridimensional da via aérea nasal para o software de rastreamento de partículas magnéticas.Da mesma forma que feito para o modelo de nariz 2D, posicione quatro ímãs a um milímetro acima do nariz e libere 3.000 partículas com diâmetro de 15 micrômetros a partir de um ponto selecionado. Utilize um software de rastreamento de partículas magnéticas para acompanhar as trajetórias das partículas e calcular as eficiências de entrega olfativa, seguindo procedimentos semelhantes aos mencionados anteriormente. Ajuste o arranjo e a intensidade dos ímãs no modelo 3D, seguindo o mesmo procedimento anterior, para melhorar a entrega direcionada à região olfativa.Por fim, teste o tamanho das partículas variando de um a 30 micrômetros para encontrar o tamanho ideal para uma orientação magnetoforética eficaz até a região olfatória. Dispositivos nasais convencionais frequentemente liberam doses muito baixas de fármacos na região olfatória devido à estrutura complexa do nariz. Para a intubação vestibular, há uma forte liberação de partículas imediatamente a jusante da região nasal.Como esperado, mais partículas de medicamento são entregues à região olfativa com a intubação frontal do que com a traseira, tanto para partículas de 150 nanômetros quanto para partículas de um micrômetro. Para avaliar o desempenho da orientação magnetoforética, um canal com duas placas foi utilizado para determinar a intensidade ideal do ímã, seguido por um modelo nasal 2D idealizado para definir uma configuração básica de ímãs e, em seguida, por um modelo nasal 3D baseado em imagens para testar o desempenho. A dosagem olfativa ideal provém de aerossóis na faixa de 13 a 17 micrômetros.Uma vez dominada, esta técnica pode ser realizada adequadamente em dois dias, se conduzida corretamente. Ao tentar este procedimento, é importante lembrar que os procedimentos podem ser mais demorados para geometrias complexas. Após este procedimento, outros métodos, como a eletroguiagem de partículas carregadas, também podem ser testados para verificar se partículas carregadas podem ser usadas para uma entrega eficaz de fármacos pela via olfativa.Após esse desenvolvimento, essa técnica abriu caminho para pesquisadores na área de liberação direcionada de fármacos explorarem o uso de campo magnético nos pulmões ou em outros órgãos. Após assistir a este vídeo, você deverá ter uma boa compreensão de como melhorar a liberação de fármacos e realizar simulações com o Fluent e o Comsol.

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Research

JoVE Journal

Medicine

Medicina

Este vídeo demonstra a geração de aerossóis de drogas e a entrega direcionada desses aerossóis apenas para camundongos usando uma unidade de inalação equipada com um gerador de aerossol. O camundongo é contido em um limitador apenas de nariz e conectado à unidade de inalação, que administra a droga diretamente na cavidade nasal do camundongo. Posteriormente, a droga passa pela traqueia e entra nos pulmões.

Uma técnica para gerar e entregar aerossóis de drogas diretamente aos pulmões de camundongos

Fonte: Kanazawa, T., et al. Novos métodos para administração intranasal sob anestesia inalatória para avaliar a administração de medicamentos nariz-cérebro. J. Vis. Exp. (2018)Este vídeo demonstra a administração intranasal de medicamentos radiomarcados em um camundongo anestesiado para obter a entrega de medicamentos nariz ao cérebro. Ele explica como as drogas atravessam o epitélio nasal e viajam por vias neuronais para chegar ao cérebro, bem como como o movimento ciliar influencia a retenção...

Administração de medicamentos intranasais em camundongos via pipeta e canulação reversa para administração de medicamentos nariz-cérebro

Durante o desenvolvimento de drogas para a administração pulmonar, é necessário avaliar a farmacocinética e eficácia num modelo animal. Apresenta-se um método para construir um sistema de dispersão de aerossol descartáveis ​​a partir de componentes de-the-shelf que podem ser usados ​​para administrar pó seco em aerossol intrapulmonar para roedores.

Doseadores descartável para Pulmonar insuflação de agentes terapêuticos para Pequenos Animais

A unidade de inalação aqui descritos possam gerar, de amostra para a caracterização, e uniformemente depositar um aerossol da droga nos pulmões de roedores. Isto permite a determinação de pré-clínica da eficácia e segurança das doses de medicamentos depositados nos pulmões; dados fundamentais que permitem o desenvolvimento de medicamentos inalados clínica.

Pó seco e nebulizada de inalação de aerossóis de produtos farmacêuticos entregue no Ratos Usando um nariz somente Sistema de Exposição

Aqui, descrevemos dois métodos novos da administração intranasal estável sob anestesia por inalação com o mínimo de estresse físico para animais experimentais. Podemos também descrever um método de avaliação quantitativa dos níveis de distribuição de drogas no cérebro através da via de nariz-de-cérebro usando radiolabeled [14C]-inulina como um substrato de modelo de macromoléculas solúveis em água.

Novos métodos para a Administração Intranasal sob anestesia por inalação para avaliar a entrega da droga de nariz-de-Brain

O Sistema de Permeação Odor Controlado é um método simples, portátil de campo e de baixo custo de entrega de odor para testes e treinamento olfativos. É construído de um odor retido em um material adsorbent e contido dentro de um saco de polímero permeável permitindo a liberação controlada do vapor odorante ao longo do tempo.

Sistemas de permeação de odor controlados para treinamento olfativo e testes de campo

Apresentamos um método in vitro de alta produtividade para quantificar a deposição pulmonar regional no nível do lóbulo usando modelos pulmonares impressos em 3D derivados da tomografia computadorizada com perfis de fluxo de ar tunable.

Avaliação do depoimento pulmonar regional usando modelos pulmonares impressos 3D específicos do paciente

Este trabalho descreve o uso de um olfatômetro sincronizado com a respiração para desencadear a estimulação magnética transcraniana (EMT) de bobina única e dupla durante a apresentação do odor sincronizada à respiração nasal humana. Essa combinação nos permite investigar objetivamente como odores agradáveis e desagradáveis afetam a excitabilidade corticoespinhal e a conectividade cerebral efetiva em um determinado indivíduo.

Combinando um Olfatômetro Sincronizado com a Respiração com Simulação Cerebral para Estudar o Impacto dos Odores na Excitabilidade Corticoespinhal e Conectividade Eficaz

O desenvolvimento farmacêutico de pó seco requer testes in vivo confiáveis, muitas vezes usando um modelo murino. A tecnologia do dispositivo para fornecer aerossóis de pó seco com precisão e reprodutibilidade para camundongos é restrita. Este estudo apresenta dosadores descartáveis para liberação de drogas pulmonares em doses relevantes para camundongos, auxiliando na pesquisa inicial de prova de conceito.

Dosadores descartáveis destinados à entrega de pó seco a ratos

Esse protocolo apresenta a fragmentação de Rayleigh como um processo leve para aerossolizar vetores de mRNA não virais. A deposição regional para vetores de mRNA aerossolizados é avaliada pelo modelo de Entrada Nasal Idealizada de Alberta (AINI). A expressão da proteína de fluorescência verde (GFP) em células pulmonares humanas representa a manutenção das funções fisicoquímicas e biológicas dos vetores de mRNA pós-aerossolizados.

Administração intranasal de poliplexos de mRNA via aerossóis de quebra de Rayleigh: Um método in vitro para deposição nasal e testes funcionais

Aprenda a modelar a entrega de medicamentos à região olfatória usando simulações computacionais em modelos nasais baseados em imagens. Este método permite controlar o movimento de partículas e melhorar a dosagem para tratamentos neurológicos.

Modelagem e Simulações de Olfativo Drug Delivery com controles passivo e ativo do nasal inalados Farmacêuticas Aerossóis

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