Name: Drogas Repurposing Hipótese Geração Usando o RE: Drogas finos System (Vídeo) | JoVE Journal
Uploaded: 2016-12-11T15:00:00.000+00:00
Duration: 5 min 10 s
Description: Aprenda a gerar hipóteses de reposicionamento de medicamentos usando o sistema RE:fine Drugs com dados genômicos e fenômicos. Esta ferramenta web permite pesquisar por genes, drogas ou doenças.

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Este trabalho foi parcialmente apoiado pelo National Institutes of Health (NIH) Clinical and Translational Science Awards (CTSA) Grant (UL1TR001070) para o Centro de Ciências Clínicas e Translacionais da Ohio State University (CCTS) e a National Library Of Medicine sob o número de prêmio T15LM011270.

1. Termos início de Consultas de Gene, drogas ou doença <ol><li> Acesse a página inicial para &quot;RE: Drogas finos&quot; no seguinte link: http://drug-repurposing.nationwidechildrens.org. Comece digitando um termo de consulta na barra de pesquisa de qualquer uma das seguintes três categorias: drogas (nome genérico), doença (nova indicação doença) ou gene (símbolo oficial do gene HGNC). </li><li> Filtrar a função de pesquisa bar para incluir apenas &quot;nome do medicamento&quot;, &quot;Doença de New Indicação&quot;, &quot;símbolo do gene&quot; ou &quot;all&quot; categorias. A barra de pesquisa inclui uma função de auto-suficiência para as entradas de consulta. </li><li> Coloque em uma palavra-chave e clique no botão &quot;Pesquisar&quot;. Classificar a tabela de resultados por qualquer uma das seguintes colunas: &quot;Drogas&quot;, &quot;Indicação Registered&quot;, &quot;P-Value&quot;, &quot;P-valor ajustado&quot;, &quot;Odds Ratio&quot;, &quot;Estudo&quot;, &quot;New Indicação&quot;, &quot;Drogas Banco Indicação &quot;,&quot; # de Medline Abstracts &quot;,&quot; # do CLITrial Registry téc- &quot;,&quot; potencial &quot;,&quot; SNP &quot;,&quot; Gene &quot;ou&quot; ação &quot;. </li><li> Navegue até a opção de busca avançada, a fim de habilitar o recurso de informação sobre a droga. Clique no ícone na coluna &quot;Info&quot; para um determinado medicamento. Observar uma página que lista a toda a informação correspondente incluindo p-Value para a associação, nome da doença, nome do medicamento, detalhes Gene (NCBI ligação Gene) e detalhes de Drogas (link drugbank). </li></ol> 2. Exploração de Opções Avançadas <ol><li> Clique no botão &quot;Avançado&quot; localizado no lado direito da página, e são fornecidos várias opções para refinar ainda mais os resultados. As opções avançadas de pesquisa incluem modificações para o seguinte: droga, associação, doença, potencial, gene e ação. </li><li> Exportação tabelas de resultados, clicando no botão &quot;Exportar&quot; no lado direito da página. Clique no botão &quot;Simples&quot;, a fim de dobrar para baixo a janela de pesquisa avançada. &lt;/ Li&gt; <li> Sob a guia Avançado opção &quot;droga&quot;, especifique uma indicação determinado medicamento ou um nome de medicamento adicional para filtrar os resultados. </li><li> Sob a guia &quot;associação&quot;, resultados do filtro por o nível de significância P-Value, P-Valor Ajustado com FDR, tamanho do efeito (Odds Ratio), e / ou estudo do tipo (GWAS, PheWAS ou ambos). </li><li> Sob a guia &quot;doença&quot;, especifique uma certa descrição da doença para a nova utilização prevista. </li><li> No separador &quot;potencial&quot;, resultados de filtro de acordo com qualquer um dos seguintes critérios: (i) se a indicação da droga está contida na base de dados drugbank, (ii) número de resumos Medline com co-ocorrência da droga e da doença, ( iii) número de entradas de banco de dados ClinicalTrials.gov com co-ocorrência de droga e a doença e (iv) Repurposing Potencial. NOTA: A opção Potencial Repurposing descreve a novidade da descoberta: (i) Conhecido: relacionamento já existe no banco de dados drugbank, (ii) Fortemente apoiada: Algum apoio, tanto do registro de ensaios clínicos e os resumos Medline, (iii) Provável: algum apoio em qualquer registro de ensaio clínico ou os resumos Medline e (iv) Novel: nenhuma evidência no registro de ensaios clínicos nem em resumos Medline. </li><li> Sob a guia &quot;gene&quot;, digite um identificador SNP ou símbolo do gene para filtrar os resultados por genes alvo de drogas específicas. </li><li> Sob a guia &quot;ação&quot;, especifique o tipo de ação de drogas contra o alvo (s) de drogas, incluindo agonista, antagonista, outro, desconhecido ou todos (fonte: Banco de dados drugbank). </li></ol>

<ol><li>Borisy, A. A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Systematic+discovery+of+multicomponent+therapeutics%5BTitle%5D)+AND+%22Proc+Natl+Acad+Sci+U+S+A%22%5BJournal%5D)">Systematic discovery of multicomponent therapeutics.</a> Proc Natl Acad Sci U S A. 100 (13), 7977-7982 (2003).</li>
<li>Zhang, L., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((High-throughput+synergy+screening+identifies+microbial+metabolites+as+combination+agents+for+the+treatment+of+fungal+infections%5BTitle%5D)+AND+%22Proc+Natl+Acad+Sci+U+S+A%22%5BJournal%5D)">High-throughput synergy screening identifies microbial metabolites as combination agents for the treatment of fungal infections.</a> Proc Natl Acad Sci U S A. 104 (11), 4606-4611 (2007).</li>
<li>Adams, C. P., Brantner, V. V. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Estimating+the+cost+of+new+drug+development%3A+is+it+really+802+million+dollars%3F%5BTitle%5D)+AND+%22Health+Aff+%28Millwood%29%22%5BJournal%5D)">Estimating the cost of new drug development: is it really 802 million dollars?</a> Health Aff (Millwood). 25 (2), 420-428 (2006).</li>
<li>Bunnage, M. E. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Getting+pharmaceutical+R%26D+back+on+target%5BTitle%5D)+AND+%22Nat+Chem+Biol%22%5BJournal%5D)">Getting pharmaceutical R&D back on target.</a> Nat Chem Biol. 7 (6), 335-339 (2011).</li>
<li>Ashburn, T. T., Thor, K. B. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Drug+repositioning%3A+identifying+and+developing+new+uses+for+existing+drugs%5BTitle%5D)+AND+%22Nat+Rev+Drug+Discov%22%5BJournal%5D)">Drug repositioning: identifying and developing new uses for existing drugs.</a> Nat Rev Drug Discov. 3 (8), 673-683 (2004).</li>
<li>Hurle, M. R., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Computational+drug+repositioning%3A+from+data+to+therapeutics%5BTitle%5D)+AND+%22Clin+Pharmacol+Ther%22%5BJournal%5D)">Computational drug repositioning: from data to therapeutics.</a> Clin Pharmacol Ther. 93 (4), 335-341 (2013).</li>
<li>Jin, G., Wong, S. T. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Toward+better+drug+repositioning%3A+prioritizing+and+integrating+existing+methods+into+efficient+pipelines%5BTitle%5D)+AND+%22Drug+Discov+Today%22%5BJournal%5D)">Toward better drug repositioning: prioritizing and integrating existing methods into efficient pipelines.</a> Drug Discov Today. 19 (5), 637-644 (2014).</li>
<li>Moosavinasab, S., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((34%3BRE%3Afine+Drugs%26%2334%3B%3A+An+Interactive+Dashboard+to+Access+Drug+Repurposing+Opportunities%5BTitle%5D)+AND+%22Database+%28Oxford%29%22%5BJournal%5D)">34;RE:fine Drugs&#34;: An Interactive Dashboard to Access Drug Repurposing Opportunities.</a> Database (Oxford). , (2016).</li>
<li>Zhang, J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Use+of+genome-wide+association+studies+for+cancer+research+and+drug+repositioning%5BTitle%5D)+AND+%22PLoS+One%22%5BJournal%5D)">Use of genome-wide association studies for cancer research and drug repositioning.</a> PLoS One. 10 (3), e0116477(2015).</li>
<li>Rastegar-Mojarad, M., Ye, Z., Kolesar, J. M., Hebbring, S. J., Lin, S. M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Opportunities+for+drug+repositioning+from+phenome-wide+association+studies%5BTitle%5D)+AND+%22Nat+Biotechnol%22%5BJournal%5D)">Opportunities for drug repositioning from phenome-wide association studies.</a> Nat Biotechnol. 33 (4), 342-345 (2015).</li>
<li>Li, J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((A+survey+of+current+trends+in+computational+drug+repositioning%5BTitle%5D)+AND+%22Brief+Bioinform%22%5BJournal%5D)">A survey of current trends in computational drug repositioning.</a> Brief Bioinform. 17 (1), 2-12 (2016).</li>
<li>Denny, J. C., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Systematic+comparison+of+phenome-wide+association+study+of+electronic+medical+record+data+and+genome-wide+association+study+data%5BTitle%5D)+AND+%22Nat+Biotechnol%22%5BJournal%5D)">Systematic comparison of phenome-wide association study of electronic medical record data and genome-wide association study data.</a> Nat Biotechnol. 31 (12), 1102-1110 (2013).</li>
<li>Wang, H., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Mining+drug-disease+relationships+as+a+complement+to+medical+genetics-based+drug+repositioning%3A+Where+a+recommendation+system+meets+genome-wide+association+studies%5BTitle%5D)+AND+%22Clin+Pharmacol+Ther%22%5BJournal%5D)">Mining drug-disease relationships as a complement to medical genetics-based drug repositioning: Where a recommendation system meets genome-wide association studies.</a> Clin Pharmacol Ther. 97 (5), 451-454 (2015).</li>
<li>Sanseau, P., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Use+of+genome-wide+association+studies+for+drug+repositioning%5BTitle%5D)+AND+%22Nat+Biotechnol%22%5BJournal%5D)">Use of genome-wide association studies for drug repositioning.</a> Nat Biotechnol. 30 (4), 317-320 (2012).</li>
<li>Xu, H., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Validating+drug+repurposing+signals+using+electronic+health+records%3A+a+case+study+of+metformin+associated+with+reduced+cancer+mortality%5BTitle%5D)+AND+%22J+Am+Med+Inform+Assoc%22%5BJournal%5D)">Validating drug repurposing signals using electronic health records: a case study of metformin associated with reduced cancer mortality.</a> J Am Med Inform Assoc. 22 (1), 179-191 (2015).</li>
</ol>

Os autores declaram que não têm interesses financeiros concorrentes.

O protocolo descrito aqui para o painel interativo RE:fine Drugs pode ser modificado de diferentes maneiras de acordo com as preferências do usuário. Este método integra exclusivamente dados GWAS e PheWAS como um novo paradigma subjacente à geração de hipóteses de reaproveitamento de medicamentos. Especificamente, este sistema fornece acesso a 52.966 associações PheWAS e 7.945 associações GWAS com opções avançadas para filtrar os resultados por tipo de estudo, tamanho do efeito e/ou nível de significância. Outra vantagem desse método em relação às ferramentas computacionais de reaproveitamento de medicamentos existentes é que as consultas podem ser feitas a partir de perspectivas de medicamentos, genes ou doenças. 
Existem várias limitações para este método. Atualmente, os dados do PheWAS são limitados principalmente à população de pacientes adultos de cinco instituições contidas na rede Electronic Medical Records and Genomics (eMERGE) com idade média de 69,5 anos 12. Além disso, o recurso "potencial de reaproveitamento" usa a coocorrência de termos de pesquisa em resumos do Medline como um de seus critérios. É bem sabido que os métodos de mineração de texto usando co-ocorrência têm limitações em relação à estrutura sintática e ao viés da literatura. Assim, recomendamos que esse recurso seja usado como ponto de partida para explorar a potencial novidade e/ou evidência que apóia hipóteses específicas de reaproveitamento de medicamentos e recomendar investigações adicionais na literatura biomédica e nos bancos de dados de ensaios clínicos. 
As direções futuras para este trabalho não descrito aqui seriam estender esse banco de dados para fontes adicionais de dados GWAS e PheWAS à medida que se tornassem disponíveis. Esforços semelhantes para traduzir sistematicamente os resultados de estudos GWAS em larga escala em hipóteses de reaproveitamento de medicamentos foram publicados anteriormente 9,13-14. Pode ser útil comparar esses diferentes fluxos de trabalho para prever candidatos a medicamentos a partir de dados GWAS em estudos futuros. Além disso, existem vários outros métodos para gerar computacionalmente hipóteses de reaproveitamento de medicamentos de diferentes fontes de dados, incluindo: genômica, transcriptômica, estruturas químicas, perfis de efeitos colaterais de medicamentos, conforme resumido anteriormente 6,11. Avanços metodológicos futuros também podem incluir a automação de previsões de combinação de medicamentos e o fornecimento de informações sobre a toxicidade de medicamentos para orientar estudos de acompanhamento para candidatos a medicamentos. 
Além disso, as hipóteses geradas a partir do RE:fine Drugs podem ser validadas usando registros eletrônicos de saúde, antes de iniciar os ensaios clínicos 15. Finalmente, estudos futuros serão necessários para comparar este sistema com outros métodos de reaproveitamento de medicamentos baseados em alvos.

Os processos caros e ineficientes associados com abordagens de descoberta de drogas tradicionais, incluindo drogas de alto rendimento e de triagem composto de chumbo, estão contribuindo para os atrasos na tradução de descobertas da investigação em terapias para pacientes 1,2. Uma média de 1 bilhão de dólares e 15-20 anos é necessário para trazer uma nova droga da bancada à cabeceira 3. Além disso, 52% dos medicamentos falham durante o desenvolvimento na fase 1 de ensaios clínicos, e apenas 25% de compostos que entram fase 2 prosseguir em plena fase 3 estudos clínicos 4. O objetivo do reaproveitamento de drogas ou reposicionamento de drogas é renovar drogas falharam e / ou encontrar novas indicações para medicamentos aprovados, a fim de oferecer novas terapias para pacientes mais rápido e com uma maior taxa de sucesso. Reaproveitamento de drogas pode diminuir o cronograma para tornar os medicamentos disponíveis para uso em pacientes de 3-12 anos 5. aplicações médicas importantes para reaproveitamento de drogas incluem: doenças com Prognos pobresé e baixas taxas de sobrevivência, doenças resistentes aos medicamentos, áreas de investigação das doenças subfinanciados e populações pobres e carentes do paciente. Reaproveitamento de drogas computacional é definida como o processo de criação e validação de fluxos de trabalho automatizados que podem gerar hipóteses para novas indicações para um candidato de drogas 6. Existentes métodos de reaproveitamento de drogas computacionais foram categorizados com base em alvo, baseada no conhecimento, com base em assinatura, baseado em rede, e com base segmentada-mecanismo, e pode ser orientada a partir de genes, doenças ou drogas perspectivas. Além disso, abordagens computacionais pode acelerar mais uma prova de conceito experimentos de validação e estudos clínicos de pequena escala para a droga candidatos reaproveitado 7. Temos relatado anteriormente em &quot;RE: Drogas finos&quot;, uma ferramenta disponível gratuitamente, interativa baseada na web para reaproveitamento de drogas geração de hipóteses baseado na teoria transitiva de relações Drogas Gene-doença 8. O g globaloal deste método é integrar sistematicamente diversos tipos de drogas, genéticas e clínicas de dados para permitir a droga redefinição de objetivos para os usuários de diversas comunidades, incluindo clínicas, indústria e as comunidades reguladoras. Os métodos fundamentais para este sistema foram anteriormente relatados para o uso de estudo genômico de associação (GWAS) e dados de estudo de associação do phenome (PheWAS) em drogas Repurposing pesquisas 9,10. A nova combinação destes tipos de dados distingue a WebTool de outros métodos baseados em 6,11 alvo. O RE: sistema de Drogas fina atualmente contém 60,911 hipóteses reaproveitamento de drogas cobrindo 916 drogas, 567 genes e 1.770 doenças. O WebTool fornece uma interface amigável para os investigadores a procurar interativamente hipóteses Repurposing drogas e priorizá-los usando diversos critérios. Por exemplo, os usuários podem filtrar hipóteses Repurposing droga com suporte na literatura biomédica e de ensaios clínicos Database, p-valores significativos, odds ratio de associação ou por indicações específicas. O único requisito para este sistema é o acesso à Internet.

<table><tbody><tr><td>Acesse a página inicial de " RE: Drogas Finas" no seguinte link: http://drug-repurposing.nationwidechildrens.org.&nbsp;</td><td>n/a</td><td>n/a O</td><td>único requisito para este sistema é o acesso à Internet</td></tr></tbody></table>

drogas repurposing hipótese geração usando o &quot;re: drogas finos&quot; system

Drug Repurposing Hypothesis Generation Using the "RE:fine Drugs" System

A promessa do reaproveitamento de medicamentos é que os medicamentos existentes podem ser usados para novas indicações de doenças, a fim de reduzir os altos custos e o tempo de aprovação. O objetivo dos métodos computacionais para reaproveitamento de medicamentos é permitir soluções para uma descoberta de medicamentos mais segura, barata e rápida. Para esse fim, desenvolvemos um novo método que integra dados genéticos e de fenótipos clínicos de estudos GWAS e PheWAS em larga escala com informações detalhadas sobre o conceito de tríades trânsitos Droga-Gene-Doença. Criamos o "RE:fine Drugs", um painel interativo disponível gratuitamente que automatiza pesquisas baseadas em genes, doenças e medicamentos para identificar candidatos a reaproveitamento de medicamentos. Esta ferramenta baseada na web oferece suporte a uma interface amigável que inclui uma variedade de opções avançadas de pesquisa e exportação. Os resultados podem ser priorizados de várias maneiras, incluindo, mas não se limitando a, suporte da literatura biomédica, força e significância estatística das associações GWAS e/ou PheWas, indicações de doenças e alvos moleculares de drogas. Aqui disponibilizamos um protocolo que ilustra as funcionalidades disponíveis no sistema "RE:fine Drugs" e explora as diferentes opções avançadas através de um estudo de caso.

Neste exemplo, o gene &quot;IL2RB&quot; foi introduzido como uma consulta à base de gene, e foi automaticamente reconhecido como tal pela função auto-fill (Figura 1). As hipóteses Repurposing doze drogas para o gene IL2RB são retornados, como mostrado na Figura 2. Página de informações detalhadas para uma determinada hipótese de reaproveitamento de drogas &quot;, daclizumab&quot;, neste caso, é fornecida a partir da coluna &quot;Info&quot; (Figura 3). Os resultados foram filtrados no separador de droga foi de todos os resultados correspondentes à droga &quot;daclizumab&quot;, como mostrado na Figura 4. A Figura 5 mostra apenas os medicamentos com indicação conhecida para o &quot;transplante&quot; termo doença (fonte: Banco de dados drugbank). A guia associação permite ao usuário filtrar SNP-fenótipo relações de significância estatística (P-valor) e tamanho do efeito genético (odds ratio), definido como a relação entre as chances de presence da doença em indivíduos com um genótipo específico (SNP alelo) sobre as probabilidades de presença da doença em indivíduos sem o alelo SNP. A Figura 6 mostra os resultados filtrados sob o separador associação dentro do intervalo P-Valor de 0,000001-0,05. A Figura 7 mostra hipóteses Repurposing drogas específicas para &quot;asma&quot; com base nas novas indicações que encontramos no estudo. A figura 8 mostra resultados sob a guia potencial para filtrar por um número mínimo de 5 resumos Medline contendo um co-ocorrência de termos de drogas e doenças. Neste exemplo, todas as drogas resultados sob a guia de genes são dirigidos para o gene &quot;IL2RB&quot;, correspondente à duração da consulta original (Figura 9). Finalmente, a Figura 10 mostra os resultados filtrados sob a guia &quot;ação&quot; para retornar todos os fármacos que actuam como agonistas no gene IL2RB. <img alt="figura 1"src = &quot;/ files / ftp_upload / 54948 / 54948fig1.jpg&quot; /&gt; Figura 1: A RE: Drogas finas painel interativo homepage. Os usuários podem iniciar uma consulta digitando um nome do medicamento, nova indicação doença ou símbolo do gene. Os links também são fornecidos para os documentos de referência GWAS e PheWAS que descrevem metodologias para gerar hipóteses Repurposing drogas. <a href="http://ecsource.jove.com/files/ftp_upload/54948/54948fig1large.jpg" target="_blank">Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.</a> <img alt="Figura 2" src="/files/ftp_upload/54948/54948fig2.jpg" /> Figura 2: A função Auto-suficiência para as entradas de consulta. Como um exemplo, o termo gene de consulta &quot;IL2RB&quot; foi reconhecido automaticamente como um termo gene. <a href="http://ecsource.jove.com/files/ftp_upload/54948/54948fig2large.jpg" target="_blank">Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.</a> <pclass = &quot;jove_content&quot; fo: manter-together.within-page = &quot;1&quot;&gt; <img alt="Figura 3" src="/files/ftp_upload/54948/54948fig3.jpg" /> Figura 3: Drogas repurposing tabela de resultados produzido a partir de uma consulta à base de gene (por exemplo, IL2RB). Doze hipóteses reaproveitamento de drogas para o gene IL2RB são produzidos. <a href="http://ecsource.jove.com/files/ftp_upload/54948/54948fig3large.jpg" target="_blank">Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.</a> <img alt="Figura 4" src="/files/ftp_upload/54948/54948fig4.jpg" /> Figura 4: Página de Informações para drogas individuais de página de resultados. Ao clicar no ícone da coluna &quot;Info&quot; mostra informações detalhadas para o daclizumab drogas. <a href="http://ecsource.jove.com/files/ftp_upload/54948/54948fig4large.jpg" target="_blank">Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.</a> Figura 5: opção de pesquisa avançada na guia de drogas para filtrar por uma droga específica. Neste exemplo, três resultados são apresentados para o daclizumab droga. <a href="http://ecsource.jove.com/files/ftp_upload/54948/54948fig5large.jpg" target="_blank">Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.</a> <img alt="Figura 6" src="/files/ftp_upload/54948/54948fig6.jpg" /> Figura 6: opção de pesquisa avançada na guia de drogas para filtrar por uma indicação de doença específica do banco de dados drugbank. Todos os medicamentos com uma indicação conhecida para o termo &quot;transplante&quot; doença são mostrados. <a href="http://ecsource.jove.com/files/ftp_upload/54948/54948fig6large.jpg" target="_blank">Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.</a> Figura 7: opção de pesquisa avançada no separador associação para filtrar por nível de significância. Neste caso, oito resultados são fornecidos cujo nível de significância associação cai dentro do intervalo P-Valor de 0.000001 a 0,05. <a href="http://ecsource.jove.com/files/ftp_upload/54948/54948fig7large.jpg" target="_blank">Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.</a> <img alt="Figura 8" src="/files/ftp_upload/54948/54948fig8.jpg" /> Figura 8: opção de pesquisa avançada na guia doença para filtrar por uma indicação de doença específica extraímos neste estudo. Neste exemplo, quatro resultados são mostrados para a asma como uma nova indicação de doença utilização. <a href="http://ecsource.jove.com/files/ftp_upload/54948/54948fig8large.jpg" target="_blank">Por favor clique aqui para ver uma versi maiores</a>em dessa figura. <img alt="Figura 9" src="/files/ftp_upload/54948/54948fig9.jpg" /> Figura 9: opção de pesquisa avançada na guia potencial para filtrar por um co-ocorrência de termos de drogas e doenças em resumos Medline. Neste exemplo, quatro resultados são mostrados que são apoiados por um número mínimo de 5 resumos Medline contendo um co-ocorrência de termos de drogas e doenças. <a href="http://ecsource.jove.com/files/ftp_upload/54948/54948fig9large.jpg" target="_blank">Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.</a> <img alt="Figura 10" src="/files/ftp_upload/54948/54948fig10.jpg" /> Figura 10: opções de pesquisa avançada na guia gene para filtrar por um símbolo gene específico, onde todos os resultados correspondem ao gene IL2RB utilizado para a consulta original. Neste exemplo, os resultados de todas as drogassob a guia gene são direcionados para o gene &quot;IL2RB&quot;, correspondente à duração da consulta original. Opção de pesquisa avançada na guia ação para filtrar por apenas drogas agonistas. Neste exemplo, seis resultados são devolvidos para todos os fármacos que actuam como agonistas no gene IL2RB. <a href="http://ecsource.jove.com/files/ftp_upload/54948/54948fig10large.jpg" target="_blank">Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.</a>

Aqui descrevemos um protocolo usando a ferramenta de geração de hipóteses de reaproveitamento de medicamentos baseada na web: "RE:fine Drugs". Este protocolo pode ser modificado de acordo com as preferências de um usuário no nível do tipo de consulta (gene, medicamento ou doença) e/ou na gama de opções avançadas disponíveis.

Drogas Repurposing Hipótese Geração Usando o &quot;RE: Drogas finos&quot; System

The promise of drug repurposing is that existing drugs may be used for new disease indications in order to curb the high costs and time for approval. The ...

O objetivo geral desta ferramenta de software é gerar e priorizar hipóteses de reposicionamento de fármacos com base em dados de estudos de associação genômica ampla e em dados de estudos de associação fenômica ampla. Este método pode ajudar a responder perguntas no campo da descoberta de fármacos, incluindo quais medicamentos disponíveis podem ser reposicionados ao se utilizarem indicações de doenças e quais candidatos têm maior apoio na literatura. A principal vantagem desta técnica é que múltiplos pontos de entrada estão disponíveis para explorar o potencial de reposicionamento, seja a partir da perspectiva de uma doença específica, gene ou fármaco.Acesse a página inicial do RE:fine Drugs. Comece inserindo um termo de consulta na barra de pesquisa. Esse termo pode ser um nome genérico de medicamento, uma nova indicação de doença ou um gene.Filtre a função da barra de pesquisa para incluir apenas nome do medicamento, nova indicação de doença, símbolo do gene ou todas as categorias. A barra de pesquisa inclui uma função de preenchimento automático para entradas de consulta. Insira uma palavra-chave e clique no botão Pesquisar.A tabela de resultados pode ser armazenada por meio de várias opções listadas na linha superior. Navegue até a opção de busca avançada para habilitar o recurso de informações sobre medicamentos. Clique no ícone na coluna Informações para um medicamento específico.Observe uma página que lista o valor P para a associação, nome da doença, nome do fármaco, detalhes do gene e detalhes do fármaco. Clique no botão Avançado localizado no lado direito da página em várias opções para refinar ainda mais os resultados fornecidos. As opções de busca avançada incluem modificações em fármaco, associação, doença, potencial, gene e ação.Exporte as tabelas de resultados clicando no botão Exportar localizado no lado direito da página. Clique no botão Simples para abrir a janela de busca avançada. Na guia de medicamento da opção avançada, especifique uma indicação terapêutica específica ou um nome adicional de medicamento para filtrar os resultados.Clique na guia de associação para filtrar os resultados pelo nível de significância Valor-P, Valor-P ajustado com taxa de descoberta falsa, tamanho do efeito e/ou tipo de estudo. Na guia doença, especifique uma determinada descrição da doença para o novo uso previsto. Na guia potencial, filtre os resultados de acordo com se a indicação do medicamento está contida no banco de dados DrugBank, o número de resumos do Medline com coocorrência do medicamento e da doença, e o número de ClinicalTrials.entradas no banco de dados gov com essa coocorrência, bem como o potencial de reposicionamento. Na guia gene, insira um identificador de polimorfismo de nucleotídeo único ou símbolo de gene para filtrar os resultados por genes-alvo específicos de medicamentos. Clique na guia ação e especifique o tipo de ação do medicamento contra o alvo farmacológico como agonista, antagonista, outro, desconhecido ou todos.Neste exemplo, o gene IL2RB foi inserido como uma consulta baseada em gene e foram retornadas 12 hipóteses de reposicionamento de fármacos para o gene IL2RB. A página com informações detalhadas sobre uma hipótese específica de reposicionamento de fármaco é fornecida na coluna de informações. Aqui são mostrados apenas os fármacos com indicação conhecida para o termo de doença de transplante.A guia de associação permite ao usuário filtrar as relações entre SNP e fenótipo por significância estatística e por tamanho do efeito genético. O tamanho do efeito genético é definido como a razão entre a probabilidade de ocorrência da doença em indivíduos com o genótipo específico e a probabilidade em indivíduos sem o alelo SNP. Os resultados sob a guia potencial podem ser filtrados por um número mínimo de cinco resumos do Medline contendo coocorrência dos termos fármaco e doença.Neste exemplo, todos os resultados de medicamentos na guia de gene são direcionados ao gene IL2RB, correspondente ao termo de consulta original. Por fim, os resultados filtrados como agonistas na guia de ação retornam todos os medicamentos que atuam como agonistas no gene IL2RB. Após assistir a este vídeo, você deverá ter uma boa compreensão de como usar a ferramenta RE:fine Drugs para gerar e priorizar hipóteses de reposicionamento de medicamentos.

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Descrevemos a implementação da estratégia REPLACE para direcionar as interações proteína-proteína. REPLACE é uma estratégia iterativa envolvendo abordagens sintéticas e computacionais para a conversão de inibidores peptídicos otimizados em moléculas semelhantes a drogas.

Desenvolvimento de inibidores de interacções proteína-proteína através REPLACE: Aplicação para a concepção e desenvolvimento não-ATP inibidores de CDK Competitiva

A resistência aos medicamentos para a terapêutica visados ​​é generalizada e à necessidade de identificar mecanismos de resistência - antes ou após o início clínico - é fundamental para orientar estratégias de gestão de clínicas alternativas. Aqui, apresentamos um protocolo para casal derivação de linhas resistentes a drogas in vitro com sequenciamento para agilizar a descoberta desses mecanismos.

Implementação de<em&gt; In Vitro</em&gt; Droga de Resistência Ensaios: maximizar o potencial para Descobrindo clinicamente relevantes mecanismos de resistência

O protocolo aqui apresentado descreve uma plataforma para a identificação de moléculas pequenas para o tratamento de doença hepática. Apresenta-se uma descrição passo a passo detalhando como diferenciar iPSCs em células com características de hepatócitos em placas de 96 poços, para usar as células para a tela para pequenas moléculas com potencial atividade terapêutica.

Usar humanos induzida pluripotentes células-tronco derivadas hepatócitos células para descoberta de drogas

Este estudo teve como objetivo apresentar uma estratégia para identificar interações medicamentosa-peptídeos. A estratégia envolve o biopanning de peptídeos curtos que reconhecem drogas com base em um biosensor de microequilísã de quartzo-cristal (QCM), seguido de análise bioinformática para avaliação quantitativa das informações obtidas para o reconhecimento de medicamentos e anotação dos locais de ligação medicamentosa em proteínas.

Estratégia de análise de biopanning e bioinformática baseada em biosensor para a validação global de interações medicamentosas-proteínas

Monitorar mudanças na temperatura de fusão de uma proteína alvo (ou seja,ensaio de mudança térmica, TSA) é um método eficiente para triagem de bibliotecas de fragmentos de algumas centenas de compostos. Apresentamos um protocolo TSA implementando fluoremetria nano-diferencial assistida por robótica (nano-DSF) para monitorar fluorescência triptofano intrínseca e dispersão de costas leves para triagem de fragmentos.

Fluormetria de varredura nano-diferencial para triagem em descoberta de chumbo baseada em fragmentos

O presente trabalho descreve um protocolo para executar o algoritmo Pathway2Targets, um script R que prevê e prioriza alvos terapêuticos com base no perfil das vias de sinalização intracelular geradas pela comparação de amostras de caso versus controle de um experimento de sequenciamento de RNA em massa.

Usando listas de genes diferencialmente expressos em humanos para realizar análise de enriquecimento de vias a jusante e priorização de alvos

Aqui, nós estabelecemos um método para testar a eficácia de drogas com espécimes cirúrgicos dos tumores cerebrais, denominado "método de explante tumor". Com este método, podemos avaliar a eficácia da droga, sem quebrar o microambiente de tumores sólidos. Para validar a confiabilidade deste método, descrevemos dados representativos com nosso exemplar glioma tratadas com o agente de primeira linha atual quimioterápicos, a temozolomida.

Método para Desenvolvimento de Drogas Anti-Câncer Novel utilizando explantes Tumor de espécimes cirúrgicos

Sonda baseada endomicroscopy laser confocal permite microscopia em tempo real do aparelho urinário humano durante cistoscopia, fornecendo imagens, dinâmico intravital de estados patológicos tais como o cancro da bexiga, com resolução celular. Endomicroscopy pode aumentar a precisão do diagnóstico do padrão de luz branca endoscopia intra-operatória e fornecer orientação imagem para melhorar a ressecção cirúrgica.

Sonda baseada Endomicroscopy Laser Confocal do Trato Urinário: A Técnica

A análise ex vivo de lesões arteriais de modelos animais de doenças cardiovasculares classicamente depende de técnicas histológicas e imuno-histoquímicas. Estes fornecem medições bidimensionais em lesões tridimensionais. Este manuscrito descreve a geração de lesões arteriais para análise quantitativa em 3 dimensões usando tomografia de projeção óptica.

Geração e quantificação 3-Dimensional de Arterial lesões em ratos por meio de tomografia óptica de Projeção

A extração de DNA da saliva pode fornecer uma fonte prontamente disponível de DNA de alto peso molecular, com pouca ou nenhuma degradação/fragmentação.  Este protocolo fornece parâmetros otimizados para coleta/armazenamento de saliva e extração de DNA para qualidade e quantidade suficientes para ensaios de DNA a jusante com requisitos de alta qualidade.

Coleta e Extração de DNA de saliva para Next Generation Sequencing

Aprenda a gerar hipóteses de reposicionamento de medicamentos usando o sistema RE:fine Drugs com dados genômicos e fenômicos. Esta ferramenta web permite pesquisar por genes, drogas ou doenças.

Drogas Repurposing Hipótese Geração Usando o "RE: Drogas finos" System

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