経鼻吸入医薬品エアロゾルのパッシブとアクティブコントロールを使用した嗅覚ドラッグデリバリーのモデリングとシミュレーション
May 20th, 2016
この原稿は、画像ベースの鼻気道モデルで嗅覚領域に薬を送達するためのさまざまなプロトコルのモデリングとシミュレーションをレビューします。解剖学的に正確な鼻モデルの開発、計算メッシュの生成、鼻の気流のシミュレーション、嗅覚領域での粒子沈着の予測には、複数のソフトウェアモジュールが使用されます。
この方法論の全体的な目標は、画像ベースの鼻気道モデルで嗅覚領域に薬を送達するためのさまざまなプロトコルを開発することです。この方法は、次のような神経学的薬物送達を攻撃する際の重要な質問に答えるのに役立ちます:嗅覚領域に適切な投与量を送達することが可能かどうか。鼻の粒子の動きを制御する方法。
嗅覚ターゲティングのベストプラクティスは何ですか?この技術の主な利点は、大幅に強化された嗅覚投与量を達成できることです。これは、鼻から脳への薬物送達にとって重要なステップです。
この技術の意味は、脳腫瘍の治療にまで及びます。嗅覚領域に沈着した薬物粒子は直接脳に入る可能性があるためです。まず、鼻孔から鼻咽頭まで 1.5 mm 間隔で 72 の冠状断面で構成される、健康な非喫煙 53 歳の男性の磁気共鳴 (MR 画像) を取得します。
イメージングソフトウェアを開き、File(ファイル)-Import Images(画像のインポート)をクリックしてMR画像をインポートします。MR 画像を選択して 3D モデルを作成し OK.To [セグメンテーション] をクリックし、[しきい値] をクリックします。グレースケール範囲を負の 1024 から負の 419 の間で設定します。
[セグメンテーション] と [3D 計算] をクリックします。次に、[セグメンテーション] と [ポリラインの計算] をクリックします。3D ボディを選択し、[OK]をクリックして、ソリッド ジオメトリを定義するポリラインを生成します。
ポリラインを IGES ファイルとしてエクスポートします。次に、モデル開発ソフトウェアを開き、[ファイル]、[インポート]、および[IGES]をクリックして、IGESファイルをプログラムにインポートします。次に、右側のパネルにある[エッジ コマンド]ボタンをクリックし、[エッジを作成]をクリックし、[NURBS]を選択して滑らかな輪郭を再構築します。
Face Commandボタンをクリックし、次にForm Faceをクリックします。[ワイヤ フレーム]を選択して、エッジからサーフェスを作成します。気道全体をカバーするすべての表面を引き続き構築します。
口蓋垂、喉頭蓋襞、喉頭洞などの鼻の解剖学的詳細を保持します。[ファイル]、[エクスポート]、[IGES]の順にクリックして、鼻気道モデルをエクスポートします。次に、メッシュ作成ソフトウェアを開きます。
「ファイル」、「Import Geometry」、「Legacy」、および「STEPIES」をクリックして、鼻気道モデルをインポートします。「パーツを作成」をクリックして、気道表面を鼻前庭、鼻弁、鼻甲介領域、嗅覚、鼻咽頭の 5 つの異なる領域に分割します。気道内に計算メッシュを生成するには、[メッシュ] と [グローバル メッシュ設定] をクリックします。
最大メッシュ サイズを 0.1 mm に指定し、[適用]をクリックします。最後に、Close Wall領域にボディフィットメッシュを追加するには、Compute Mesh、Prism Meshをクリックします。レイヤー数を 5 に、拡大率を 1.25 に指定して、[適用] をクリックします。
まず、モデル開発ソフトウェアを開いて、前庭挿管を伴う鼻モデルを開発します。「ボリューム」をクリックし、「コピーを移動」をクリックして、ネブライザーカテーテルの位置を鼻孔の先端から前庭の5mmに変更します。[Injection]をクリックして、150ナノメートルの粒子を鼻孔に放出します。
次に、流体シミュレーションソフトウェアを開いて、鼻腔内の粒子堆積速度を計算します。気道内の気流場を計算するには、[定義]、[モデル]、[粘性] の順にクリックして層流モデルを選択し、[粘性モデル] で [層流] を選択します。パーティクルのモーションを追跡するには、離散位相モデルを選択します。
[離散位相モデル]で[サフマン揚力]をオンにし、[レポート]をクリックして、[サンプル軌跡]を選択します。事前定義された嗅覚領域に沈着した粒子の数を調べるには、[境界] で [鼻] を選択し、[計算] をクリックします。沈着速度は、沈着した粒子の量と鼻孔に入る粒子の量の比として計算します。
次に、背中前庭挿管による鼻モデルを開発します。フロントと同じ手順を実行します。「ボリューム」をクリックし、「コピーを移動」をクリックして、ネブライザーカテーテルの位置を後部鼻孔から前庭の5mm位置に変更します。
[Injection]をクリックして、150ナノメートルの粒子を鼻孔に放出します。ネブライザーカテーテルを嗅覚領域の真下に挿入することにより、深い挿管を進めます。ネブライザーから150ナノメートルの粒子を放出します。
流体およびシミュレーションソフトウェアを使用して、前庭挿管の場合と同様の手順に従って、総ベースと局所ベースの両方で鼻内の粒子沈着率を計算します。最後に、息止めと呼気をそれぞれ運動させながら、深い挿管を繰り返します。「定義」をクリックし、「境界条件」をクリックして「境界条件」パネルを開きます。
息止めのために2つの鼻孔でゼロ速度を指定します。鼻孔の真空圧を200パスカル、呼気の出口の圧力をゼロに指定します。まず、磁性粒子追跡ソフトウェアを開きます。
「ジオメトリ」をクリックし、「長方形」をクリックして 2 つのプレート チャネルを作成します。「長方形」をクリックして、2 つのプレート チャネルの周囲に磁石を作成します。粒子の軌跡と堆積速度を計算するには、[Model 1]、[Laminar Flow]、および [Inlet 1] をクリックします。
次に、流入口速度を 0.5 メートル/秒に指定します。「Model 1」、「磁場」、および「磁束保存」をクリックし、3つの磁石の強度を指定します。[モデル 1]、[流体の流れの粒子追跡]、および [粒子プロパティ] をクリックします。
粒子の直径と密度を指定し、[入口]をクリックして3,000個の粒子を解放し、粒子の相対透過性を指定するには、[磁気泳動力と計算]をクリックします。選択した領域に堆積している粒子の数を調べるには、[結果]、[1D プロット グループ]、[プロット]の順にクリックします。堆積速度は、特定の領域に堆積する粒子の量と、ジオメトリに入る粒子の量の比として計算します。
次に、磁石の強度を調整するには、Model 1をクリックし、次に「磁場」をクリックします。「磁束保存」を選択し、「磁化」で磁石の強度を変更します。磁石の強度を 1 メートルあたり 10 アンペアの 1 倍から 4 アンペアずつ増やし、[コンピューティング] をクリックします。
まず、最近取得した磁気強度を2Dノーズモデルに適用し、3つの磁石をノーズの1mm上に置きます。「モデル 1」、「ジオメトリ 1」をクリックして、マグネットのサイズと位置を指定します。次に、モデル1、流体の流れの粒子追跡、および入口をクリックして、3, 000個の粒子を左の鼻孔に放出します。
[パーティクル プロパティ]をクリックして、パーティクル サイズを 15 マイクロメートルに指定します。粒子の軌跡とその後の嗅覚伝達効率をシミュレートするには、[Model 1]、[Laminar Flow]、および [Inlet 1] をクリックします。流入口速度を 0.5 メートル/秒に指定します。
「Model 1」、「磁場」、および「磁束保存」をクリックし、3つの磁石の強度を指定します。最後に、磁石のレイアウトと強度を調整して、嗅覚の送達効率を向上させます。磁石のサイズと位置を調整するには、[Model 1]、[Geometry 1]の順にクリックし、目的の磁石を選択して、幅、深さ、高さ、またはX、Y、Zの値を変更します。[Model 1]、[Magnetic Fields]の順にクリックして磁石の強度を調整します。
「磁束保存」を選択し、「磁化」で磁石の強度を変更します。磁石の強度を 1 メートルあたり 10 アンペアの 1 倍から 4 アンペアずつ増やし、[コンピューティング] をクリックします。2Dモデルでのテストが完了したら、3D鼻気道モデルを磁性粒子追跡ソフトウェアにインポートします。
2Dノーズモデルの場合と同様に、4つの磁石をノーズの1ミリメートル上に置き、選択した1点から直径15マイクロメートルの粒子を3, 000個放出します。磁性粒子追跡ソフトウェアを使用して、粒子の軌跡を追跡し、前述の同様の手順に従って嗅覚伝達効率を計算します。先ほどと同じ手順で、3Dモデルで磁石のレイアウトや強度を調整し、嗅覚領域へのターゲット配信を改善します。
最後に、1〜30マイクロメートルの範囲の粒子サイズをテストして、嗅覚領域への最適な磁気泳動ガイダンスに適した粒子サイズを見つけます。従来の鼻腔デバイスは、鼻の構造が複雑なため、非常に低用量の薬物を嗅覚領域に送達することがよくあります。前庭挿管の場合、鼻のすぐ下流に粒子が放出されるという強いジェディファクトがあります。
予想通り、150ナノメートルと1マイクロメートルの粒子の両方で、フロント挿管では後方挿管よりも多くの薬物粒子が嗅覚領域に送達されます。磁気泳動誘導の性能を評価するために、2 プレート チャネルを使用して作動磁石の強度を求め、続いて理想化された 2D ノーズ モデルを使用してベースライン磁石レイアウトを見つけ、次に画像ベースの 3D ノーズ モデルを使用して性能をテストしました。最適な嗅覚投与量は、13〜17マイクロメートルの範囲のエアロゾルから得られます。
一度習得すると、このテクニックは適切に実施されれば、2日でうまく行うことができます。この手順を試行する際は、複雑な形状の場合、手順に時間がかかる可能性があることを覚えておくことが重要です。この手順に続いて、荷電粒子の電気誘導などの他の方法もテストして、荷電粒子が効果的な嗅覚薬物送達に使用できるかどうかに答えることができます。
この開発後、この技術は、標的薬物送達の分野の研究者が肺や他の臓器での磁場の使用を探求する道を開きました。このビデオを見れば、FluentとComsolを使用して薬物送達を改善し、シミュレーションを行う方法について十分に理解できるはずです。
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概要
この原稿は、画像ベースの鼻腔モデルを用いて嗅覚領域に薬物を送達するための異なるプロトコルのモデリングとシミュレーションについて検討しています。この方法論は、神経学的薬物送達に関する重要な問題に対処することを目的としています。
主要な研究要素
科学の分野
- 神経科学
- 薬理学
- バイオメディカルエンジニアリング
背景
- 嗅覚薬物送達の理解は神経学的治療にとって重要です。
- 既存の方法は嗅覚領域を適切にターゲットにしていない可能性があります。
- 増強された薬物投与は治療効果を改善できます。
- 画像ベースのモデルは、鼻の解剖学的構造をより正確に表現します。
研究目的
- 嗅覚領域への効果的な薬物送達のためのプロトコル開発。
- 適切な薬物投与の可能性を探ること。
- 鼻腔内の粒子の動きの制御を調査すること。
使用方法
- 解剖学的に正確な鼻のモデルの開発。
- シミュレーションのための計算メッシュの生成。
- 鼻の気流のシミュレーション。
- 嗅覚領域での粒子の堆積の予測。
主要な結果
- 嗅覚への薬物投与を大幅に強化することができます。
- 嗅覚領域への適切な薬物投与の実現可能性が確認されました。
- 鼻腔内の粒子の動きの制御が可能であることがわかりました。
- 嗅覚ターゲティングのためのベストプラクティスが特定されました。
結論
- この方法論は、鼻から脳への薬物送達にとって重要なステップです。
- 改善されたプロトコルは、神経学的状態の治療効果を高めることができます。
- 将来の研究は、これらの発見に基づいて薬物送達システムを最適化することができます。
よくある質問
Executive Industry Relevance
Modeling olfactory drug delivery addresses the critical challenge of low targeting efficiency (<1%) in nose-to-brain therapeutics, a key barrier for neurological drug development. By simulating particle deposition under controlled magnetic and breathing conditions, the method enables predictive assessment of delivery strategies before costly experimental iteration. This supports early de-risking of olfactory targeting approaches and informs formulation and device design for improved brain exposure.
Strategic Applications in Biopharma R&D
Early Discovery & Target Validation
- Scientific Value: Evaluates feasibility of achieving therapeutically relevant olfactory deposition through simulated magnetophoretic guidance.
- Operational Value: Identifies optimal particle size range (13–17 μm) and release positioning for maximal olfactory targeting.
Screening & Assay Development
- Scientific Value: Provides a quantitative framework to compare delivery protocols (frontal vs. posterior intubation, breath-holding vs. exhalation) under standardized airflow conditions.
- Operational Value: Enables rapid in silico screening of magnetic field configurations and particle properties to prioritize experimental validation.
Translational & Preclinical Research
- Scientific Value: Simulates clinically relevant olfactory dosage (up to 45%) using combined magnet layout and selective drug release, supporting dose prediction for preclinical studies.
- Operational Value: Highlights sensitivity to patient-, device-, and particle-related factors, informing variability considerations in translational modeling.
Pipeline & Workflow Integration
The method integrates into early discovery workflows by enabling hypothesis testing of olfactory targeting strategies prior to lead identification, with outputs informing assay design and preclinical continuity.
- Discovery Biology: Supports mechanistic interrogation of particle transport and deposition in anatomically accurate nasal models.
- Screening: Enables reproducibility testing of delivery efficiency across magnetic field strengths and particle sizes.
- Analytics: Generates deposition rate metrics as ratios of olfactory to inhaled particles, enabling quantitative comparison across conditions.
- Translational Research: Connects simulation outputs to preclinical advancement by predicting achievable brain-targeted dosing under controlled variables.
- Enterprise Reuse: Establishes a reusable computational platform for evaluating nasal delivery systems across multiple drug candidates and device designs.
Operational & Enterprise Impact
- Scientific Value: Predictive confidence in olfactory targeting through physics-based simulation of particle dynamics.
- Operational Value: Standardized workflow for mesh generation, fluid simulation, and particle tracking across model iterations.
- Strategic Value: Informs go/no-go decisions by quantifying potential delivery enhancement (e.g., 64-fold increase with magnetophoretic guidance).
- Portfolio Impact: Enables risk-adjusted prioritization of nasal delivery technologies based on simulated bioavailability to the olfactory region.
Implementation Considerations
- Expertise in computational fluid dynamics, magnetic particle tracking, and image-based modeling (e.g., MRI segmentation, meshing).
- Access to simulation software capable of coupled fluid-particle-magnetic field modeling (e.g., COMSOL, ANSYS Fluent).
- Need for standardized protocols to define particle properties (size, density, permeability) and boundary conditions (breathing maneuvers, magnet layout).
- Adaptation required when extending to different particle types (e.g., charged particles for electroguidance) or disease-altered anatomies.
- Limitation: High sensitivity of olfactory deposition to small variations in particle size, release point, and magnetic field stability may affect reproducibility.
Biopharma FAQs
Chapters in this video
0:05
Title
1:06
Image-Based Nasal Airway Preparation
4:32
Passive Control of Particles: Intubation
7:37
Active Control of Particles: Magnetophoretic Guidance
9:57
Testing of 2D/3D Nose Models
12:57
Results: Alternative Nasal Devices Through Intubation and Magnetophoretic Guidance Prove Superior to Conventional Methods
14:01
Conclusion
