Wirkungen Von Interferon Beta Auf Transcobalamin II-Rezeptor-Expression Und Antitumor-Aktivität Von Nitrosylcobalamin

Journal of the National Cancer Institute. Jul, 2002  |  Pubmed ID: 12096086

Thrombomodulin RNA Wird Durch Die 3'-untranslatierte Element in Zellen, Die IFN-gamma Destabilisiert

Journal of Interferon & Cytokine Research : the Official Journal of the International Society for Interferon and Cytokine Research. Dec, 2003  |  Pubmed ID: 14769148

Die Inaktivierung Von Stat3 in Tumorzellen: Lösen Einer Bremse Auf Immunantworten Gegen Krebs?

Cancer Cell. Feb, 2004  |  Pubmed ID: 14998485

Identifizierung Einer Neuen Konserviertes Motiv in Der STAT-Familie, Die Für Die Tyrosinphosphorylierung Erforderlich Ist

The Journal of Biological Chemistry. Mar, 2004  |  Pubmed ID: 14722125

Calcium-abhängige Aktivierung Von Interleukin-21 Genexpression in T-Zellen

The Journal of Biological Chemistry. Jul, 2005  |  Pubmed ID: 15879595

Typ I Interferone Apoptosis in Einer Jurkat-Zellen-Variante Durch Caspase-abhängigen Und Unabhängigen Mechanismen Zu Aktivieren

Cellular Signalling. Aug, 2006  |  Pubmed ID: 16337360

Obwohl die antiviralen Maßnahmen von Interferonen (IFNs) in den meisten Arten von Zellen beobachtet werden, sind die Antiproliferative Effekte der IFNalpha/Beta Variable wie die Mechanismen des Wachstums-Hemmung, die möglicherweise oder möglicherweise nicht durch die Induktion von Apoptose. Um mehr über die Mechanismen zu verstehen, die für IFNalpha/Beta-stimuliert Apoptose sind, haben wir eine neue menschliche Jurkat T Zelle Variante namens H123 wo IFNalpha programmierten Zelltod (PCD) aktiviert gekennzeichnet. Keine Unterschiede in der IFNalpha-stimuliert, Stat-abhängigen Genexpression wurden entdeckt, zwischen H123 und die elterlichen Jurkat-Zellen, die Wachstum gehemmt, aber nicht durchmachen Apoptosis mit IFNalpha. Obwohl IFNalpha die Aktivität der beiden Caspase 3 und 9 in H123 Zellen stimuliert, kehrt der allgemeine Caspase-Hemmer Z-VAD nur teilweise die Apoptotic Aktionen der IFNalpha. Induktion von Apoptose durch IFNalpha erfolgt durch eine mitochondriale-abhängigen Stoffwechselweg in H123 Zellen, wie gezeigt durch die Freisetzung von Cytochrom C aus Mitochondrien. Darüber hinaus stimuliert IFNalpha Behandlung der H123 Zellen die Freisetzung von der Serin-Protease HtrA2/Omi aus den Mitochondrien, die darauf hindeutet, dass er eine Rolle in den Apoptotic Handlungen dieses Zytokin spielt. Diese Ergebnisse liefern Belege für einen neuartigen Typ 1 IFN-vermittelte Weg, der Apoptose von T-Zellen durch eine mitochondriale-abhängige und Caspase-abhängigen und unabhängigen Weg regelt.

Il-1 Kann Als Nummer Eins Fungieren

Immunity. Jan, 2006  |  Pubmed ID: 16413919

Interleukin-1-Rezeptor (IL-1R) und Toll-Like-Rezeptor 2 (TLR2) signal über das Adapter-Molekül MyD88. Jedoch in Erwiderung auf eine kutane Infektion-Herausforderung, die nachgeschalteten Signalling Ereignisse abweichen und IL-1R, aber nicht TLR2, erweist sich für Host Verteidigung.

Aktivierung Von Tyk2 Und Stat3 Ist Die Apoptotic Aktionen Interferon-Beta in Primären Pro-B-Zellen Erforderlich

The Journal of Biological Chemistry. Jun, 2006  |  Pubmed ID: 16601124

Die Wachstums-hemmende Wirkung von Typ-1-Interferonen (IFNs) (IFNalpha/Beta) sind komplex, und die Rolle von Apoptosis in ihrer antigrowth Wirkung ist variabel und nicht gut verstanden. Wir haben geprüft, primäre murine Interleukin-7-abhängigen Knochenmark gewonnenen Pro-B Zellen, wo IFNbeta, aber nicht IFNalpha, induziert programmierter Zelltod (PCD). IFNbeta-stimuliert Apoptose ist dasselbe in Pro-B Zellen aus Wildtyp und Stat1(-/-) Mäuse. Jedoch in den Pro-B Zellen Tyk2(-/-) Mäuse, wo es normale Aktivierung von Stat1 und Stat2, IFNbeta-stimuliert PCD ist nicht eingehalten. Verlust von B-Zellen lymphozytäre Choriomeningitis-Virus infizierten Mäusen hat sich gezeigt, durch den Ausdruck der IFNalpha/Beta (1) vermittelt zu werden. Wildtyp-Mäusen mit lymphozytäre Choriomeningitis-Virus infiziert gibt es ein noch größerer Verlust von B-Zellen im Knochenmark und Milz als in Tyk2(-/-) Mäusen mit dem Virus, was darauf hindeutet, dass den Ausdruck dieser Kinase infiziert eine Rolle in-vivo in IFNalpha/Beta-vermittelte PCD. Im Gegensatz zu IFNbeta-stimuliert Tyrosin-Phosphorylierung von Stat1 und Stat2 ist Stat3-Tyrosin-Phosphorylierung Defekt in Tyk2(-/-)-Pro-B-Zellen, darauf hindeutet, dass diese Stat Familienmitglied für Apoptose benötigt. Zur Unterstützung dieser Hypothese kehrt Hemmung des Stat3 Aktivierung in Wild-Typ B-Zellen die Apoptotic Effekte der IFNbeta. Darüber hinaus wird die IFNbeta stimuliert PCD Ausdruck einer konstitutiv aktive Form des Stat3 in Tyk2(-/-) B-Zellen teilweise wiederhergestellt. Diese Ergebnisse zeigen eine wichtige Rolle der Tyk2-vermittelte Tyrosin-Phosphorylierung des Stat3 in die Fähigkeit der IFNbeta, Apoptosis von primären Pro-B-Zellen zu stimulieren.

Eine Mutation in Der SH2-Domäne Des STAT2 Verlängert Tyrosin-Phosphorylierung Von STAT1 Und Fördert Typ I IFN-induzierten Apoptose

Molecular Biology of the Cell. Jul, 2007  |  Pubmed ID: 17442890

Typ I Interferone (IFN-Alpha/Beta) induzieren Apoptose bei bestimmten Tumor-Zelllinien und andere nicht. Hier beschreiben wir eine Mutation in STAT2, die einen Apoptotic Effekt in Tumorzellen als Reaktion auf Typ I IFNs verleiht. Diese Mutation wurde eingeführt, in einem konservierten Motiv, PYTK, gelegen in der STAT SH2-Domäne, die von STAT1, STAT2 und STAT3 geteilt wird. Testen ob die Tyrosin in dieses Motiv phosphoryliert werden könnte und Signaltechnik, Y631 STAT2 mutiert zum Phenylalanin (Y631F) beeinflussen. Obwohl es festgestellt wurde, dass Y631 nicht phosphoryliert wurde, verlieh die Y631F-Mutation nachhaltiges Signalisierung und Induktion von Genen, IFN-stimuliert. Diese verlängerte IFN Antwort war nachhaltig Tyrosin-Phosphorylierung von STAT1 und STAT2 und deren gegenseitige Assoziation als Heterodimere, geführt von Widerstand gegen die von der nuklearen Tyrosin-Phosphatase TcPTP dephosphorylation zugeordnet. Schließlich erfuhr Zellen, wobei die Y631F-Mutation STAT2 Apoptosis nach IFN-Alpha-Stimulation, die im Vergleich zu Wildtyp STAT2. Daher zeigt dieser Mutation, dass eine längere Antwort auf IFN-Alpha ein Unterschied zwischen Tumor-Zelllinien berücksichtigen könnte, die IFN-Alpha-induzierte Apoptose im Vergleich zu denen, die eine Antiproliferative Antwort anzuzeigen, aber sterben nicht zu unterziehen.

IFNalpha Und IFNlambda Unterscheiden Sich in Ihrer Antiproliferative Effekte Und Dauer Der JAK/STAT-Signalling-Aktivität

Cancer Biology & Therapy. Jul, 2008  |  Pubmed ID: 18698163

Interferon (IFN) Lambda, auch bekannt als IL-28A, IL-28B oder IL-29, ist eine neue Typ III IFN, die wie ich IFN(alpha/beta) Art, aktiviert der gemeinsame Elementen der JAK/STAT-Signalweg und Exponate Antiproliferative Aktivität signalisiert. Derzeit IFNalpha dient zur Behandlung bestimmter Formen von Krebs, aber seine antitumor-Wirkung begrenzt und hohe Toxizität zugeordnet sind. In dieser Studie haben wir festgestellt, ob die IFNlambda die gleiche Zelle Wachstum Hemmung relativ IFNalpha induziert. Zu diesem Zweck wurde HaCaT-Zellen, die in der Regel Wachstum durch IFNalpha gehemmt werden, Apoptose als Reaktion auf IFNlambda. Als nächstes im Gegensatz zur Stimulierung der IFNalpha verlängert IFNlambda die Dauer der aktivierten STAT1 und STAT2. Darüber hinaus war die Kinetik der IFN-stimuliert Gene anders als IFNlambda eine verzögerte aber stärkere Induktion IFN-responsive Gene induziert. Komponenten der JAK/STAT-Signalweg blieb für die Antiproliferative Effekte von IFNalpha und IFNlambda. IFNlambda-induzierte Persistenz der STAT Aktivierung benötigt, de-Novo-Protein-Synthese und wurde zum Teil durch Verzögerungen in STAT2 Inaktivierung. So zeigen unsere Daten, dass die Dauer der IFNlambda Signalisierung des IFNalpha unterscheidet und IFNlambda eine geeignete Cytokine Krebstherapie zu bewerten sein könnte.

Widerstand, IFN-Alpha-induzierte Apoptose Ist Mit Einem Verlust Von STAT2 Verknüpft

Molecular Cancer Research : MCR. Jan, 2010  |  Pubmed ID: 20068068

Art I IFNs (IFN-Alpha/Beta) sind Pleitropic Zytokine, die weit verbreitet in der Behandlung von bestimmten Krebserkrankungen, Hepatitis B und C und Multiple Sklerose. IFN-Widerstand ist eine klinische Herausforderung zu überwinden. Daher ist das Verständnis der molekularen Mechanismen, durch welche, die IFN Immuntherapie aufhört, wirksam zu sein, von translational Bedeutung. In dieser Studie berichten wir, dass kontinuierliche IFN-Alpha-Stimulation des menschlichen Jurkat Variante H123 zu Widerstand, IFN-induzierten Apoptose durch einen Verlust von Signal-Wandler und Aktivatoren der Transkription, Typ I 2 (STAT2) Ausdruck geführt. Die Apoptotic Effekte von IFN-Alpha wurden behindert, wie STAT2-defizienten Zellen aktivieren die mitochondriale-abhängige Tod Weg und ISGF3-vermittelte Genaktivierung defekt waren. Rekonstitution des STAT2 restauriert die Apoptotic Effekte von IFN-Alpha gemessen an den Verlust der möglichen mitochondriale Membran, Cytochrom-C-Freisetzung aus Mitochondrien, Caspase Aktivierung und letztlich Zelltod. Nukleare Lokalisierung von STAT2 war ein kritisches Ereignis wie Aufbewahrung von Tyrosin-phosphoryliert STAT2 in das Zytosol nicht ausreichen, um Apoptosis zu aktivieren. Darüber hinaus reduziert Unterdrückender STAT2 Genexpression in Saos2 und A375S.2 Tumor-Zelllinien deutlich die Kapazität der Apoptotic IFN-alpha. Insgesamt zeigen wir, dass STAT2 kritischen Vermittler bei der Aktivierung des Typs ist ich IFN-induzierten Apoptose. Noch wichtiger ist, Mängel im Ausdruck oder nukleare Lokalisierung von STAT2 konnte vermindern die Wirksamkeit von Typ I IFN-Immuntherapie.

STAT2 Trägt Zur Förderung Der Darm- Und Hauterkrankungen Karzinogenese

Cancer Prevention Research (Philadelphia, Pa.). Apr, 2010  |  Pubmed ID: 20233899

Signal-Wandler und Aktivator der Transkription 2 (STAT2) ist eine wesentliche Übertragung-Faktor in den Typ I Interferon (IFN-Alpha/Beta) Signaltransduktion Weg und bekannt für seine Rolle bei der Vermittlung von antiviralen Immunität und Zelle Wachstum Hemmung. Anders als andere Mitglieder der Familie der STAT sind IFNs die einzige Zytokine, die bekannten, die STAT2 aktivieren kann. Wir angesichts die Entzündungs- und Antiproliferative Doppelnatur des IFNs, die Hypothese, dass STAT2 Entzündung induziert Darm- und Hauterkrankungen Karzinogenese verhindert durch die Veränderung der entzündlichen Immunantwort. Im Gegensatz zu unserer Hypothese gehemmt Löschung STAT2 Azoxymethane/Dextran Natriumsulfat-induzierten Dickdarmkrebs Karzinogenese gemessen von längeren überleben, weniger verbreitet ist Adenom, kleinere Polypen und weniger chronische Entzündung. STAT2 Mangel hemmte auch 7,12-Dimethylbenz (a) anthracene/12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate-induced Haut-Karzinogenese wie reduzierte Papilloma Multiplizität angegeben. Ein möglicher Mechanismus mit dem STAT2 Karzinogenese fördert ist durch Aktivierung von Proinflammatory Vermittler. Löschen von STAT2 Azoxymethane/Dextran Natriumsulfat-induzierte Expression und Freigabe der Proinflammatory Vermittler, wie Interleukin-6 und CCL2, sank und sank von Interleukin-6-Freisetzung aus Haut-Karzinom-Zellen, die dann STAT3 Aktivierung gesunken. Unsere Erkenntnisse identifizieren STAT2 als neuartige Beitrag zur Darm- und Hauterkrankungen Karzinogenese, die fungieren kann, um die Genexpression und die Sekretion der Proinflammatory Vermittler, die wiederum die Onkogene STAT3-Signalweg aktivieren zu erhöhen.

Interferon-Lambda Als Potenzielle Therapeutikum in Der Krebsbehandlung

Journal of Interferon & Cytokine Research : the Official Journal of the International Society for Interferon and Cytokine Research. Aug, 2010  |  Pubmed ID: 20645876

Die Entdeckung, die ich geben Sie Interferon (IFN-Alpha/Beta) gehemmt Zelle Tumorwachstum wurde anfänglich mit großer Spannung begrüßt, wie es schnell wurde ein US Food and Drug Administration genehmigt Droge, verschiedene Formen von Krebs zu behandeln. Mit der Zeit vermindert diese Begeisterung wie schwere Toxizität verbunden mit IFN-Alpha-Administration, Widerstand gegen die Therapie oder suboptimal Antworten offensichtlich bei Krebspatienten, also Einschränkung seiner klinische Verwendung und sein Potenzial als Anti-Krebs-Medikament verringert wurde. Die jüngste Entdeckung von einer dritten Art von IFN [IFN-Lambda/Interleukin (IL)-29/IL-28], die teilt der gleichen biologischen Eigenschaftendes des Typ I IFNs, öffnet die Tür für das therapeutische Potenzial von IFN-Lambda auswerten, da er einen unterschiedlichen Rezeptor-Komplex verwendet deren Ausdruck, im Gegensatz zu Typ I IFN-Rezeptoren auf Zellen bestimmten Linie beschränkt ist. Es ist unklar, ob der Mechanismus durch die Typ III IFNs beschränken Tumor-Zell-Proliferationen ist anders oder gleich von der genutzt vom Typ ich IFN. Trotzdem legen sammeln Beweise wie in diesem Bericht beschrieben, dass im Gegensatz zu IFN-Alpha-Therapie, IFN-Lambda-Therapie könnte weniger giftig und eignen sich für bestimmte Arten von malignen Erkrankungen wie nicht alle Zellen auf diese Cytokine reagieren können.

Kontrolle Der Typ I Interferon-induzierte Zelltod Durch Orai1-vermittelte Calcium-Eintrag in T-Zellen

The Journal of Biological Chemistry. Jan, 2012  |  Pubmed ID: 22144678

Speicher zu betätigende Ca(2+) Eintrag (SOCE) ist ein wesentlicher Prozess im T-ZELLAKTIVIERUNG. SOCE Auswahlteam der Ca(2+) Freigabe aktiviert Ca(2+) (CRAC) Kanal kodiert durch das Gen Orai1, das auf der Plasmamembran ausgedrückt und durch STIM1 aktiviert werden, wenn ER Ca(2+) Speicher aufgebraucht sind. Unsere früheren Arbeiten, die zeigten, dass somatische T-Zell-Linie Jurkat Mutanten H123 tragen einen Defekt im Ca(2+) Signalisierung anfällig für die Apoptotic Effekte von Typ I Interferone (IFN-α/β). Die Art der Mutation und ob diese Mutation mit IFN-α/β Apoptotic Anfälligkeit verbunden war, war unbekannt. Hier zeigen wir, dass H123 Zellen Orai1 fehlten und Ausstellung STIM1 Protein reduziert. Rekonstitution von Orai1 und STIM1 in H123 Zellen gerettet SOCE als Reaktion auf Thapsigargin und Ionomycin und aufgehobene IFN-α/β-induzierten Apoptose. Gegenseitig, eine Überexpression von der dominierenden negativen Orai1-E106A im elterlichen Jurkat-Zellen oder einem unabhängigen menschlichen T-Zell-Linie (CEM391) SOCE gehemmt und führte zur Sensibilisierung für IFN-α/β-induzierten Apoptose. Darüber hinaus wir gezeigt, dass die Ca(2+) Reaktion Pathway gegen sich, die IFN-α/β aufgebracht-induzierte transkriptionelle Antworten; in Ermangelung SOCE verlor diese regulatorischen negativ. Jedoch die hemmende Wirkung des Ca(2+) auf Typ ich Gen IFN-induzierte Transkription durch pharmakologische Hemmung von NF-κB in Zellen mit intakten SOCE vermindert wurde. Unsere Ergebnisse zeigen einen unerwartete und neue regulatorische Übersprechen-Mechanismus zwischen Art I IFNs und Speicher zu betätigende Ca(2+) Signalisierung Wege zumindest teilweise von NF-κB-Aktivität mit signifikanten klinischen Auswirkungen auf beide viral vermittelt und Tumorimmunologie.

Die Rolle Des Signal-Wandler Und Aktivator Der Transkription-2 in Der Interferon-Antwort

Journal of Interferon & Cytokine Research : the Official Journal of the International Society for Interferon and Cytokine Research. Jan, 2012  |  Pubmed ID: 22280068

Die Signal-Wandler und Aktivator der Transkription-2 (STAT2) wurde entdeckt, als zellulären Bestandteil der DNA-Bindung-Komplex bekannt als Interferon (IFN) Gen Faktor-3 stimuliert. Zahlreiche Studien haben bestätigt, dass STAT2 als positive Regulator in der transcriptional Aktivierung Antwort hervorgerufen durch IFNs betreibt. In diesem Artikel beleuchten wir die Fortschritte in der elucidating der zentralen Rolle der STAT2 in Fahrt den Ausdruck der IFN-induzierten Genen, angeborenen antiviralen Immunität, Apoptosis und Krebs. Ein besseres Verständnis für die funktionale Rolle der STAT2 in die IFN Antwort und wie STAT2 geregelt ist, werden neue Anhaltspunkte für ihre Rolle bei Krankheiten aufdecken.