Factor De Crecimiento Epidérmico Reduce El Desarrollo De Un Modelo De Rata Neonatal De La Enterocolitis Necrosante

American Journal of Physiology. Gastrointestinal and Liver Physiology. Jan, 2002  |  Pubmed ID: 11751169

(NEC) de la enterocolitis necrosante es la enfermedad gastrointestinal más común de los bebés nacidos prematuramente. La leche materna juega un importante papel protector contra el desarrollo de NEC y es la fuente principal de factor de crecimiento epidérmico (EGF) para los recién nacidos. El objetivo de este estudio fue analizar el efecto de EGF administrado por vía oral sobre la incidencia de ECN en un modelo de rata neonatal. Ratas recién nacidas fueron alimentadas artificialmente ya sea con sustituto de leche libre de factor de crecimiento de la rata (RMS) o RMS 500 ng/ml de EGF (RMS + EGF). NEC experimental fue inducido por la exposición a la asfixia y el estrés frío. Desarrollo de NEC fue evaluada por bruto e histológicos puntuación de daño en el íleo. Receptor de EGF ileal (EGF-R), EGF y transformar la expresión del mRNA de factor de crecimiento-alfa se evaluó por RT-PCR competitivo y el EGF-R fue localizado por inmunohistoquímica. EGF suplementación de fórmula redujo la incidencia y severidad de NEC en ratas (13/16 RMS vs 4/13 RMS + EGF). Expresión del mRNA de EGF-R ileal aumentó marcadamente en el grupo de RMS en comparación con RMS + EGF. Mayor expresión de EGF-R en el grupo de RMS fue localizado predominantemente en las células epiteliales del íleon lesionado. Estos datos sugieren un nuevo enfoque terapéutico potencial para la prevención y tratamiento de NEC.

El Papel De Los Complejos Mitocondriales I Y II, Especies Reactivas De Oxígeno Y El Metabolismo Del ácido Araquidónico En La Apoptosis Inducida Por Desoxicolato

Cancer Letters. Mar, 2002  |  Pubmed ID: 11825660

Los ácidos biliares son promotores de cáncer de colon, sin embargo, el mecanismo (s) de acción de este promotor de tumores son desconocidas. Los ácidos biliares inducen la apoptosis en las células epiteliales del colon y es probable que la modulación de la apoptosis contribuye, en parte, a la carcinogénesis de colon. Hemos probado la hipótesis de que el daño a la mitocondria es un hecho previo en el desoxicolato de sodio (NaDOC) inducida por la apoptosis y que un estado pro-oxidante de la célula favorece la supervivencia. NaDOC daño inducido a las mitocondrias se evaluó mediante una disminución en el potencial de membrana mitocondrial mediante citometría de flujo y un aumento de la formación megamitocondria mediante microscopía electrónica de transmisión. Hemos encontrado que la inhibición de I mitocondrial complejos y II con rotenona y thenoyltrifluoroacetone, respectivamente, dramáticamente protegido células HT-29 contra NaDOC apoptosis inducida. Los antioxidantes (por ejemplo lazaroides U-74389G y U 8389G-), sin embargo, las células sensibilizadas a NaDOC apoptosis inducida, a pesar de una reducción en reactivos de oxígeno / nitrógeno especies. Lazaroid pre-tratamiento provocó una marcada disminución en NaDOC inducida por la activación del factor de transcripción anti-apoptótica, NF-kappaB, que puede servir de base para la sensibilización a la apoptosis causada por estos antioxidantes. Inhibidores de metabolismo de los ácidos araquidónico (por ejemplo, esculetina, sulfuro de sulindac, NS-398) también sensibilizados células HT-29 a NaDOC inducida por apoptosis. Estos resultados indican que la decisión de la vida / la muerte es el resultado de un cambio en el equilibrio entre los factores específicos anti-apoptóticos y pro-apoptóticos, respectivamente, que pueden tener importancia para la carcinogénesis de colon.

Desintoxicación De La Analogía De La Poliamina N1-etil - N11-[(cycloheptyl) Methy] - 4,8 - Diazaundecane (CHENSpm) Por La Oxidasa De Poliamina

Clinical Cancer Research : an Official Journal of the American Association for Cancer Research. May, 2002  |  Pubmed ID: 12006544

Análogos de las poliaminas naturales, alquilados en ambos terminales aminas, se están desarrollando como fármacos antineoplásicos. Porque los derivados bisalkylated de putrescina (1, 4-diaminobutano) son potentes inhibidores de la oxidasa de poliamina flavin-adenin-dinucleótido-dependiente (PAO), preguntamos si PAO podría desintoxicar las poliaminas sintético bisalkylated con longitudes de cadena más largas que la putrescina.

Para Arriba-regulación De IL-18 E IL-12 En El íleo De Ratas Neonatales Con Enterocolitis Necrosante

Pediatric Research. Jun, 2002  |  Pubmed ID: 12032269

(NEC) de la enterocolitis necrosante es una enfermedad gastrointestinal común y devastador de los recién nacidos prematuros. Porque las citoquinas proinflamatorias IL-18, IL-12 y el interferón (IFN)-gamma han sido implicados en otras enfermedades del intestino delgado, la hipótesis de que estas citoquinas jugaría un papel importante en la patogénesis de NEC. NEC fue inducida en ratas recién nacidas a través de la alimentación enteral con rata leche sustituto y asfixia y frío el estrés (RMS). Presa-alimentados, hermanos de camada de asfixia y frío-tensionado fueron utilizados como controles (DF). Después de 96 h, el íleo distal fue retirado de todos los animales y procesado para determinar la expresión y localización de IL-18, IL-12 y el uso de IFN-gamma en tiempo real reverso transcriptasa PCR y immunohistology. IL-18 y la IL-12 mRNA del grupo RMS fueron mayores (p < o = 0. 05) en comparación con los controles del DF, y se observó una correlación entre el aumento de IL-18 y los niveles de mRNA de IL-12 y la progresión del daño tisular (r = 0.629 y 0.588, respectivamente; p < o = 0.05). Immunohistology reveló IL-18 en el citoplasma de las vellosidades y cripta enterocitos y monocitos/macrófagos de IL-12-positivos fueron mayores con la progresión de la enfermedad (r = 0.503, p < o = 0.05). Se observaron diferencias en el número de células de IFN-gamma-positivo entre los grupos. Estos datos demuestran para arriba-regulación de IL-18 e IL-12 en NEC experimental y una correlación entre la producción de estas citoquinas proinflamatorias y progresión del daño tisular.

Reparación Del ADN / Pro-apoptóticos De Doble Función Proteínas En Cinco Vías Principales De Reparación De ADN: a Prueba De Fallos De Protección Contra La Carcinogénesis

Mutation Research. Jun, 2002  |  Pubmed ID: 12052432

Dos sistemas son esenciales en los seres humanos para la integridad del genoma, la reparación del ADN y la apoptosis. Las células que se encuentran defectos en la reparación del ADN tienden a acumular el exceso de daño en el ADN. Las células defectuosas en la apoptosis tienden a sobrevivir con el exceso de daño en el ADN y así permitir la replicación del ADN daños al ADN del pasado, causando mutaciones que conducen a la carcinogénesis. Recientemente se ha puesto de manifiesto que las proteínas clave que contribuyen a la supervivencia celular, actuando en la reparación del ADN convertido en verdugos de la faz de daño en el ADN en exceso. Cinco principales vías de reparación del ADN son la reparación de recombinación homóloga (HRR), de extremos no homólogos (NHEJ), reparación por escisión de nucleótidos (NER), la reparación por escisión de base (BER) y la reparación de apareamientos erróneos (MMR). En cada una de estas vías de reparación del ADN, las proteínas clave ocurrir con la doble función de detección de daño en el ADN / reparación y la apoptosis. Las proteínas con estos dos roles se producen en: (1) HRR (BRCA1, ATM, ATR, WRN, BLM, Tip60 y p53), (2) NHEJ (la subunidad catalítica de la DNA-PK), (3) NER (XPB, XPD , p53 y p33 (ING1b)), (4) REC (Ref-1/Ape, poli (ADP-ribosa) polimerasa-1 (PARP-1) y p53), (5) MMR (MSH2, MSH6, MLH1 y PMS2 ). Para un número de estas proteínas de doble función, las mutaciones de la línea germinal haciendo que sea defectuoso también predisponer a los individuos con el cáncer. Estas proteínas incluyen el BRCA1, ATM, WRN, BLM, p53, XPB, XPD, MSH2, MSH6, MLH1 y PMS2.

Los Defectos Irregulares De Campo De Resistencia a La Apoptosis Y La Desdiferenciación En Mucosa Plana De La Resección Del Colon De Pacientes Con Cáncer De Colon

Annals of Surgical Oncology. Jun, 2002  |  Pubmed ID: 12052764

Las áreas anormales en mucosa de aspecto normal plana de colon (defectos en el campo) puede predisponer a los individuos al cáncer de colon. Los marcadores de defectos en el campo que indique el riesgo de cáncer.

Efectos a Largo Plazo De Agotamiento Folicular Ovárico En Ratas Por 4-vinylcyclohexene Diepoxide

Reproductive Toxicology (Elmsford, N.Y.). Nov-Dec, 2002  |  Pubmed ID: 12401505

4-Vinylcyclohexene diepoxide (VCD) destruye los folículos ováricos preantral en ratas. Hembras de Fisher 344 (F344) de 28 días fueron dosificados (30 días) con VCD (80 mg/kg / día, i.p.) o vehículo y los animales se evaluaron para la función reproductora en momentos posteriores hasta 360 días. En cada momento animales murieron, y los ovarios y plasma recogieron. VCD reducido (P < 0.05) el número de folículos preantral por 30 días en relación con el control. No hubo diferencias ultraestructurales en morfología entre tratados con VCD y controlar los ovarios. Niveles circulantes de FSH en animales tratados con VCD fueron mayores (días 120, 240 y 360, P < 0.05) que en controles. Ciclicidad se interrumpió en el grupo tratado VCD por día 360. Estos resultados muestran que la destrucción folicular VCD-inducida en ratas se asocia con una secuencia de eventos (pérdida de folículos preantral creciente del plasma FSH e interrupción cíclica) antes de senescencia ovárica prematura que es similar a los eventos que se producen durante el inicio de la menopausia en las mujeres.

Imexon Activa Una Vía Intrínseca De La Apoptosis En Células De Mieloma RPMI8226

Anti-cancer Drugs. Nov, 2002  |  Pubmed ID: 12439337

Imexon es un nuevo agente antitumoral con alta actividad en mieloma múltiple. Este fármaco induce apoptosis, estrés oxidativo y alteraciones mitocondriales. Sin embargo, desconocía si imexon activa una vía apoptótica intrínseco que se asocia con la activación de la caspasa-9 o una vía extrínseca que es inducida por señales mediada por receptor como ligando de Fas, caracterizado por la activación de la caspasa-8. Además, hemos querido investigar el efecto de imexon en proteínas familias Bcl-2. En RPMI8226 las células de mieloma, imexon había activada caspase-9 y -3 en una forma dependiente del tiempo y concentración. En cambio, ruptura de componentes-8 observó finales y sólo después de la exposición a concentraciones muy altas de imexon. Microscopía confocal confirmó que caspase-3 también se activa después del tratamiento con imexon. Imexon alta concentración activa la caspasa-3 y -9 a las 12 h, mientras que la activación de la caspasa-8 ocurrió solamente en 48 h. Imexon citotoxicidad era sin cambios en tres líneas celulares de RPMI8226 con diferentes niveles (bajos, medianas y altos) de la expresión de FAS. Asimismo, los niveles de Bcl-2 y Bax, Bcl-xL se sin cambios en células tratadas con imexon. Sin embargo, Bcl-xL se transloca a la mitocondria. Estos datos sugieren que oxidación inducida por imexon activa la vía intrínseca o mitocondrial de la apoptosis, que implica la liberación del citocromo y la activación de la caspasa-9 y -3.

Caracterización Molecular Y Celular De RPMI8226 Imexon-resistente / Células Del Mieloma

Molecular Cancer Therapeutics. Jan, 2002  |  Pubmed ID: 12467213

Imexon es un iminopyrrolidone que contienen aziridine con potencia de crecimiento-inhibidor selectivo para el mieloma múltiple. Nuestros estudios anteriores indican que imexon induce alteraciones mitocondriales, estrés oxidativo y apoptosis. Esta droga representa una droga interesante del modelo con un perfil de nonmyelosuppressive para el estudio de los mecanismos básicos que conducen a la resistencia y la actividad antitumoral. El propósito principal de este estudio fue caracterizar un RPMI8226 resistente a la imexon / células que se desarrolló a partir de células de RPMI8226 por la exposición continua a imexon. Se observaron diferencias significativas en la sensibilidad a varios fármacos citotóxicos, incluyendo la mitoxantrona, mitomicina C, melfalán, metotrexato, citarabina, cisplatino, vincristina y paclitaxel, en las células imexon-resistentes. Sin embargo, RPMI8226 / células eran resistencia cruzada a trióxido de arsénico, doxorrubicina, fluorouracilo, etoposide, irinotecan y especialmente de IFN-alfa. Los datos de microarrays de ADN y análisis de Western blot indican que los niveles de proteínas de antiapoptóticos Bcl-2 y tiorredoxina-2, que residen principalmente en las mitocondrias, se aumentan en RPMI8226 / células. Además, los niveles elevados de proteína de la resistencia del pulmón fueron detectados en las células imexon-resistentes. Expresión de la P-glicoproteína no fue detectado en RPMI8226 / células. Pérdida de potencial de membrana mitocondrial o aumento en los niveles de especies reactivas del oxígeno no se observó en RPMI8226 / las células después de la exposición a imexon; sin embargo, se aumentan los niveles de glutatión en el RPMI8226 / células. Microscopía electrónica de transmisión reveló cambios significativos en la morfología mitocondrial de RPMI8226 / células, mientras que no hay cambios ultraestructurales fueron observados en otros compartimentos celulares. RPMI8226 Imexon-resistente / células del mieloma parecen tener un exclusivo mecanismo de resistencia que se asocia con alteraciones morfológicas de las mitocondrias, mayor protección contra el estrés oxidativo, niveles elevados de glutatión y mejorado la expresión de proteínas mitocondriales antiapoptótico.

Desarrollo Y Caracterización Molecular De HCT-116 Líneas Celulares Resistentes a La Promotora Del Tumor Y Múltiple Estrés Inductor, Desoxicolato

Carcinogenesis. Dec, 2002  |  Pubmed ID: 12507930

La evidencia de los bioensayos celulares y shows en vivo que la mucosa plana de los pacientes con cáncer de colon muestra resistencia a sales biliares inducida por apoptosis. Tres líneas de células independientes derivados de la línea celular epitelial colónica HCT-116 fueron seleccionados para resistencia a sales biliares inducida por apoptosis. Estas líneas celulares se desarrollaron como modelos de cultivo de tejidos de resistencia a la apoptosis. La selección se llevó a cabo para la resistencia a la apoptosis inducida por el desoxicolato de sodio (NaDOC), la sal biliar se encuentra en mayores concentraciones en el agua fecal humana. Los cultivos de células HCT-116 se pasaron en serie en la presencia de concentraciones crecientes de NaDOC. Las células resultantes resistentes a la apoptosis fueron capaces de crecer en concentraciones de NaDOC (0,5 mm) que conducen a la apoptosis en unas pocas horas en la no seleccionados células HCT-116. Estas células se analizaron luego por cambios en la expresión génica. Las observaciones de cDNA microarray, 2-D electroforesis en gel / espectroscopia de masas MALDI-, y la microscopía confocal de immunofluorescently preparaciones teñidas se indica disminución en la expresión o sobreexpresión de genes múltiples, ya sea en el nivel de proteína o ARNm. Los genes que pueden desempeñar un papel en la apoptosis y la etapa de la carcinogénesis principios han sido identificados como upregulated en estas líneas celulares, incluyendo grp78, Bcl-2, NF-kappaB (p50), NF-kappaB (p65), peroxidasa tiorredoxina (peroxirredoxina) 2, peroxirredoxina 4, maspin, guanilato ciclasa activación de la proteína-1, PKCzeta, EGFR, los miembros de la familia Ras, PKA, PI (4,5) K, TRAF2 y BIRC1 (proteína IAP). ARNm sub-expresados ​​incluyen BNIP3, la caspasa-6, la caspasa-3 y la serina proteasa 11. NF-kappaB fue activada constitutivamente en las tres líneas celulares resistentes, y fue responsable, en parte, para la resistencia a la apoptosis observada, determinó a través de las estrategias antisentido de oligonucleótidos. Los análisis moleculares y celulares de estas líneas celulares resistentes ha sugerido posibles mecanismos por los cuales la resistencia a la apoptosis se pueden desarrollar en el epitelio del colon en respuesta a las altas concentraciones de ácidos biliares hidrofóbicos que están asociados con una dieta de estilo occidental. Estos análisis proporcionan el fundamento para el desarrollo de biomarcadores basados ​​en hipótesis intermedias para evaluar el riesgo de cáncer de colon en forma individual.

La Nicotina Aumenta El Estrés Oxidativo, Se Activa NF-kappaB Y GRP78, Induce La Apoptosis Y Sensibiliza a Las Células a Estrés Genotóxico / Xenobiótico Por Un Inductor De Estrés Múltiple, Desoxicolato: Relevancia a Colón Carcinogénesis

Chemico-biological Interactions. Mar, 2003  |  Pubmed ID: 12606154

Los estudios epidemiológicos indican que los factores ambientales (fumar) y la dieta (rica en grasas) contribuir a la carcinogénesis en muchos sistemas orgánicos. El objetivo de nuestro estudio fue probar la hipótesis de que la nicotina desoxicolato, un componente del humo del cigarrillo, y el sodio (NaDOC), una sal biliar que aumenta citotóxica en la concentración en el tracto gastrointestinal después de una comida rica en grasas, inducir a los estreses celulares similares y que nicotina puede mejorar algunas de las tensiones inducidas por NaDOC. Hemos encontrado que la nicotina, a 0,8 mM, la muy baja sub-micromolar nivel ocurren en los tejidos de los fumadores: (1). aumenta el estrés oxidativo, (2). activa NF-kappaB, un factor de transcripción redox-sensibles, (3). activa el 78 kD glucosa regulado promotor de la proteína, una indicación de estrés del retículo endoplásmico, (4). induce la apoptosis, (5). aumenta la capacidad de NaDOC para activar la detención del crecimiento 153 kD y promotor daño en el DNA, una indicación de estrés genotóxico mayor, y (6). aumenta la capacidad de NaDOC para activar el elemento de respuesta a xenobióticos. Nuestros hallazgos tienen aplicación al cáncer gastrointestinal, en general, ya que fumar es un factor de riesgo en el desarrollo de esófago, páncreas, estómago y cáncer de colon, y estos tipos de cáncer también son promovidos por los ácidos biliares.

Los Peligros De La Inmunohistoquímica: La Variabilidad En La Tinción De La Especificidad De Los Disponibles Comercialmente De La COX-2 Anticuerpos En El Tejido Del Colon Humano

Digestive Diseases and Sciences. Jan, 2003  |  Pubmed ID: 12645811

Se evaluaron los inmunohistoquímica (IHC) patrones de tinción de los tres disponibles en el mercado de la COX-2 anticuerpos en los tejidos humanos. La ubicación de tinción positiva en la serie secuenciales 4-MU secciones fijas de formol, tejidos embebidos en parafina diferían considerablemente. Los patrones de tinción varió de difusa citoplásmica de tinción perinuclear ocasional. Por lo tanto, una marcada variabilidad en la tinción de los resultados de la utilización de anticuerpos diferentes, por lo que es importante tener en cuenta que el anticuerpo utilizado al comparar los informes de la COX-2 manchas de diferentes investigadores.

Desoxicolato, Un Promotor Tumoral Endógeno Y El Agente Que Daña El ADN, BRCA-1 Modula La Expresión De La Apoptosis Sensibles a Las Células Epiteliales: La Pérdida De Los Genes BRCA-1 De Expresión En Los Adenocarcinomas De Colon

Nutrition and Cancer. 2003  |  Pubmed ID: 12925308

Desoxicolato, una sal biliar presente en altos niveles en la luz del colon de los individuos con una dieta alta en grasas, es un promotor de cáncer de colon. Desoxicolato también causa daño en el ADN. BRCA-1 funciona en la reparación del ADN y en la inducción de la apoptosis. Se demuestra que, cuando las células cultivadas de origen colónico están expuestas a desoxicolato a diferentes concentraciones, BRCA-1 de expresión se induce a una concentración baja citotóxico (10 microM), pero se inhibió a altas concentraciones citotóxicas (&gt; o = 100 microM). Indicación de la fosforilación de BRCA-1 por el desoxicolato (100 microM) en una dosis más baja se observó por Western blot, mientras que, en una dosis más alta, desoxicolato (200 y 300 microM) causó una pérdida completa de los genes BRCA-1 y la expresión. Se demuestra que los genes BRCA-1 es mucho menor en los adenocarcinomas de colon de cinco pacientes en comparación con el tejido del colon asociado no neoplásica de los mismos pacientes, lo que sugiere que la pérdida de BRCA-1 contribuye a la expresión del fenotipo maligno. En el tejido del colon no neoplásico, BRCA-1 se localizó en las células nongoblet. Nuestros resultados implican que la expresión reducida de BRCA-1 puede estar asociada con el carcinoma de colon.

Un Estudio Proteómico De La Resistencia a La Apoptosis Inducida Por Desoxicolato

Carcinogenesis. May, 2004  |  Pubmed ID: 14729586

El desarrollo de resistencia a la apoptosis parece ser un factor importante en la carcinogénesis de colon. Para tener una idea de las vías moleculares alteradas durante el desarrollo de resistencia a la apoptosis, se seleccionaron tres líneas celulares de resistencia a la inducción de apoptosis por desoxicolato, un importante agente etiológico en el cáncer de colon. A continuación, evaluaron los niveles de expresión génica de 825 proteínas en estas líneas resistentes, en comparación con una línea de control en paralelo no están sujetos a la selección. El ochenta y dos proteínas fueron identificadas como sea sobreexpresado o bajo-expresó en al menos dos de las líneas resistentes, en comparación con el control. Treinta y cinco de las 82 proteínas (43%) ha demostrado tener un papel conocido en la apoptosis. De estas 35 proteínas, 21 fueron sobre-expresado y 14 eran menores de expresarse. De aquellos que se sobreexpresa 18 de 21 (86%) son anti-apoptóticos en algunas circunstancias, de los que estaban bajo-expresó 11 de 14 (79%) son pro-apoptóticos en algunas circunstancias. Este hallazgo sugiere que la resistencia a la apoptosis durante la selección de entre las células cultivadas, y, posiblemente, en el colon durante la progresión del cáncer, puede surgir por el constituyente sobre-expresión de múltiples proteínas anti-apoptóticas y en la expresión de múltiples proteínas pro-apoptóticas. Los principales grupos funcionales en los que los niveles alterados de expresión se encuentran son modificaciones post-traduccionales (19 proteínas), la estructura celular (citoesqueleto, los microtúbulos, la actina, etc) (17 proteínas), procesos de regulación (11 proteínas) y la reparación del ADN y del ciclo celular mecanismos de control (10 proteínas). Nuestros resultados, en general, llevar sobre los mecanismos por los cuales surge resistencia a la apoptosis durante la progresión al cáncer de colon y sugerir posibles objetivos para el tratamiento del cáncer. Además, los ensayos de la mucosa de aspecto normal de los pacientes con cáncer de colon, por exceso o por defecto de expresión de genes que se encuentran alterados en nuestras líneas celulares resistentes, podrían permitir la identificación de biomarcadores tempranos de riesgo de cáncer de colon.

Succinato De D-alfa-tocoferol Sensibiliza Tumores Establecidos a La Vacunación Con Células Dendríticas Nonmatured

Cancer Immunology, Immunotherapy : CII. Jul, 2004  |  Pubmed ID: 14991239

Las células dendríticas (DCs) se consideran candidatos para inmunoterapia del cáncer debido a su capacidad para procesar y presentar antígenos a las células T y estimular la respuesta inmune. Sin embargo, las vacunas basadas en DC han exhibido mínima efectividad contra tumores establecidos en pacientes de cáncer en humanos y ratones. El uso de adyuvantes apropiados puede mejorar la eficacia de las vacunas contra el cáncer basadas en DC en el tratamiento de tumores establecidos.

El Aumento De La Expresión Y Secreción De Interleucina-6 En Pacientes Con Esófago De Barrett

Clinical Cancer Research : an Official Journal of the American Association for Cancer Research. Mar, 2004  |  Pubmed ID: 15041721

El esófago de Barrett (EB) es una lesión premaligna común de la parte distal del esófago que surge como consecuencia del reflujo duodenogastroesofágico crónica. La interleucina (IL) -6 es una citocina pleiotrópica que regula los mecanismos inmunológicos de defensa y la hematopoyesis. Además, la IL-6 también puede estar implicada en la transformación maligna y la progresión del tumor. La IL-6 se ha demostrado que inhibe la apoptosis. El objetivo principal de este estudio fue evaluar la expresión de IL-6 en estar en los niveles de proteína y el ARNm. Además, hemos probado si las proteínas que están asociadas con la señalización de la IL-6, el transductor de la señal fosforilado y activador de la transcripción 3 y dos proteínas antiapoptóticas, Bcl-x (L) y MCL-1, también se expresan en los mismos tejidos.

Factor De Crecimiento Epidérmico Reduce Intestinal Apoptosis En Un Modelo Experimental De Enterocolitis Necrosante

American Journal of Physiology. Gastrointestinal and Liver Physiology. Apr, 2005  |  Pubmed ID: 15528252

Enterocolitis necrosante (NEC) es una enfermedad devastadora intestinal de los recién nacidos prematuros. Aunque NEC de la fase final se caracteriza histopatológicamente como necrosis extensa, apoptosis puede explicar la pérdida inicial de epitelio antes el pleno desarrollo de la enfermedad. Previamente hemos demostrado que ese factor de crecimiento epidérmico (EGF) reduce la incidencia de ECN en un modelo de rata. Aunque EGF ha demostrado proteger enterocitos de apoptosis, se desconoce el mecanismo de protección mediada por EGF contra NEC. El objetivo de este estudio fue investigar si el tratamiento de EGF provoca cambios en la expresión de marcadores apoptóticos en el íleo durante el desarrollo de ECN. Con el uso de un modelo de rata neonatal bien establecida de NEC, las ratas se dividieron en los siguientes tres grupos experimentales: presa alimentado (DF), leche de fórmula alimentado (NEC), o alimentados con fórmula complementada con EGF (NEC + EGF) de 500 ng/ml. Se evaluaron los cambios en la morfología ileal, gene y expresión de la proteína y localización histológica de los reguladores de la apoptosis. Los niveles de ARNm de Bcl-2 anti-apoptotic se redujeron notablemente y pro-apoptótica Bax mRNA niveles fueron elevados marcado en el grupo de NEC en comparación con controles del DF. Suplementación de EGF en fórmula aumentó significativamente el mRNA de anti-apoptótica Bcl-2, mientras que pro-apoptótica Bax disminuyó significativamente. La relación Bax a Bcl-2 de mRNA y proteína disminuyó marcadamente en animales de NEC + EGF en comparación con el grupo NEC. La presencia de células epiteliales de la caspasa-3-positivo se redujo notablemente en ratas tratadas con EGF. Estos datos sugieren que la alteración del equilibrio entre pro- y anti-apoptotic proteínas en el sitio de la lesión es un mecanismo posible por el cual EGF mantiene la integridad intestinal y protege el epitelio intestinal contra lesiones de NEC.

La Apoptosis De Resistencia En El Esófago De Barrett: Bioensayo Ex Vivo De Tejidos De Plantas Estresadas En Vivo

The American Journal of Gastroenterology. Feb, 2005  |  Pubmed ID: 15667503

El esófago de Barrett (EB) es una lesión premaligna del esófago distal en el que las células epiteliales escamosas son reemplazadas por metaplasia intestinal de tipo epitelio cilíndrico que contiene células caliciformes. Los factores que contribuyen a la progresión de la mucosa escamosa normal estar, la displasia de Barrett y adenocarcinoma no se conocen bien en el nivel molecular. Desde el reflujo de los ácidos biliares se asocia con ser el desarrollo, se especula que las células con un fenotipo resistente a la apoptosis se seleccionan después de largo plazo de la exposición repetida a los pulsos de los ácidos biliares. Esto resultará en la supervivencia de las células con daño en el ADN no reparados, y un consiguiente aumento en la inestabilidad genómica que conduce a la progresión del cáncer. El objetivo principal de este estudio es comparar la sensibilidad a la apoptosis inducida por el ácido biliar, desoxicolato (DOC), un conocido inductor de la apoptosis en el epitelio normal del esófago escamoso, epitelio normal del colon, y BE.

Evaluación De La Apoptosis De Marcadores Inmunohistoquímicos En Comparación Con La Morfología Celular En El Ex-vivo Estresado Mucosa Colónica

The Journal of Histochemistry and Cytochemistry : Official Journal of the Histochemistry Society. Feb, 2005  |  Pubmed ID: 15684335

Competencia de la apoptosis es fundamental para la prevención del cáncer. La frecuencia de las células apoptóticas, después de una muestra de tejido del colon se hace hincapié, se puede utilizar para medir la competencia apoptosis y, por tanto, posible susceptibilidad al cáncer de colon. El estándar de oro para la evaluación de la apoptosis es la evaluación morfológica, pero esto requiere un microscopista experimentado. Más fácil de usar marcadores inmunohistoquímicos de la apoptosis, aplicables en archivan tejido incluido en parafina, han sido desarrolladas comercialmente. Marcadores de apoptosis potencialmente útiles son citoqueratina-18 escindido (c-CK18), exfoliados caspasa-3 (C-CAS-3), se escindió la lamina A (C-lam-A), la histona fosforilada H2AX (gammaH2AX), poli troceados (ADP ribosa ) polimerasa (PARP-c), y translocación del factor inductor de apoptosis (AIF). Cuando las muestras de tejido a partir de segmentos de colon resecados recientemente fueron impugnados ex vivo con el desoxicolato de ácidos biliares, aproximadamente el 50% de las células caliciformes se convirtió en la apoptosis por criterios morfológicos. Este alto nivel de la apoptosis morfológica permite la comparación cuantitativa con la utilidad y la especificidad de los marcadores inmunohistoquímicos de la apoptosis. El anticuerpo a c-CK18 era casi tan útil y tan específica como la morfología para identificar apoptóticas células epiteliales del colon. Los anticuerpos contra c-CAS-3, C-LAM-A, y gammaH2AX, aunque específico para las células apoptóticas, eran menos útiles. El anticuerpo de PARP-c, aunque específica para las células apoptóticas, tenía utilidad baja, y el anticuerpo a la FIA era relativamente no específico, en nuestras condiciones.

Cripta Con Restricción De La Pérdida Y La Disminución De La Expresión De Proteínas Del Citocromo C Oxidasa Subunidad I Como Potenciales Basados ​​en Hipótesis Biomarcadores De Riesgo De Cáncer De Colon

Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention : a Publication of the American Association for Cancer Research, Cosponsored by the American Society of Preventive Oncology. Sep, 2005  |  Pubmed ID: 16172211

Hay una demanda creciente para el desarrollo de biomarcadores intermedios para evaluar el riesgo de cáncer de colon. Hemos determinado que un bioensayo de células vivas, que evalúa la resistencia a la apoptosis en la mucosa del colon no neoplásico, detecta aproximadamente el 50% de los pacientes con cáncer de colon. Un biomarcador guiadas por hipótesis que refleja resistencia a la apoptosis en la rutina fijado en formol e incluido en parafina de tejidos sería más fácil de usar. Citocromo c oxidasa es una enzima esencial que controla la respiración mitocondrial y es central a la apoptosis. Hicimos un estudio inmunohistoquímico de la citocromo c oxidasa subunidad I de expresión en 46 muestras de mucosa colónica de 16 pacientes que habían sido sometidos a una resección de colon. Estos incluyen cinco pacientes sin evidencia de neoplasia de colon (normal de tres y dos diverticulitis), tres pacientes con adenomas túbulo, y ocho pacientes con adenocarcinomas de colon. Análisis de las aberraciones en la expresión de la subunidad citocromo c oxidasa I mostró que, en comparación con nonneoplasia, los pacientes con neoplasias tuvieron una mayor incidencia media de las criptas que tienen disminución de la expresión (1,7 frente a 22,8, p = 0,03) y una mayor incidencia media de la cripta que tiene restringida la pérdida (0,6 versus 3,2, P = 0,06). El porcentaje con pérdida segmentado era baja y fue similar en los dos grupos. La combinación de estos resultados, el% promedio normal (es decir, con ninguno de los tres tipos de anormalidad) fue de 96,7 en comparación con sólo el 73,2 nonneoplasia en pacientes con neoplasias (P = 0,02). Cabe señalar que un defecto en el citocromo c oxidasa subunidad I inmunotinción no se detectó en todas las muestras de biopsia de cada paciente a la que se encontró alguna anormalidad, lo que indica un &quot;parches&quot; en la subunidad citocromo c oxidasa I defecto en el campo. Como resultado de esta &quot;agregación&quot;, el aumento de la variabilidad en la incidencia de la cripta-restringido pérdida de citocromo c oxidasa subunidad I de expresión era una característica estadísticamente significativa del grupo de neoplasia. Cripta con restricción de la pérdida de la citocromo c oxidasa subunidad I no ha sido previamente reportados en la mucosa del colon y es probablemente el resultado de una mutación del tallo cripta con restricción de la célula. Disminución de la citocromo c oxidasa subunidad I de expresión también se correlacionó significativamente con la resistencia a la apoptosis, un factor conocido para contribuir a la carcinogénesis. Los resultados sugieren, sin embargo, que aberrantes citocromo oxidasa subunidad c I de expresión puede ser un biomarcador mejor que la pérdida de competencia de la apoptosis de mayor riesgo de cáncer de colon.

Docetaxel Induce Muerte Celular a Través De Catástrofe Mitótica De Las Células De Cáncer De Mama Humano

Molecular Cancer Therapeutics. Oct, 2005  |  Pubmed ID: 16227398

Apoptosis ha sido considerado como el mecanismo predominante de muerte celular en respuesta a la quimioterapia. Actualmente, se reconoce un modelo más heterogéneo de la respuesta del tumor a la terapia en donde múltiples modos de muerte se combinan para generar la respuesta total del tumor. Los resultantes mecanismos de muerte celular, probablemente están determinados por el mecanismo de acción de la droga, el régimen de dosificación utilizado y el fondo genético de las células dentro del tumor. Este estudio describe una nonapoptotic respuesta a la terapia de docetaxel en células de cáncer de mama humanas de aumentar la progresión del cáncer (MCF-10A, MCF-7 y MDA-mb-231). Docetaxel es un taxano estabilizador de microtúbulos que se utiliza en la clínica para el tratamiento de los cánceres de mama y de próstata y carcinoma de células pequeñas del pulmón. Los antecedentes genéticos de estas células se caracterizaron por el estado de las vías claves y productos del gen involucrados en drogas respuesta y muerte celular. Se evaluaron las respuestas celulares a docetaxel por caracterizar la viabilidad celular, detención de puesto de control del ciclo celular y los mecanismos de muerte celular. Mecanismos de muerte celular se determinaron por anexina V vinculante y puntuación de las células manchadas de citología por microscopia electrónica de transmisión y morfología. El mecanismo primario de la muerte fue determinado para ser catástrofe mitótica marcando de células micronucleadas y células en mitosis aberrante. Otro, nonapoptotic modos de muerte también se determinaron. Se observaron sin cambios significativos en los niveles de apoptosis en respuesta a docetaxel.

El Papel De NO Sintasas En Carcinogénesis Intestinal Y Colónica Pequeña De Arginina-dependiente

Molecular Carcinogenesis. Feb, 2006  |  Pubmed ID: 16329147

Arginina se catabolizan por NOS2 y otros óxido nítrico Sintasas de óxido nítrico de forma. Evaluamos el papel de la dieta arginina y Nos2 en tumorigenesis intestinal dependiente de la Apc en ratones Min con y sin un gene funcional de Nos2. La proteína de NOS2 fue expresada sólo en tejidos intestinales de Nos2 Apc(Min/+) + / + ratones. NOS3 expresión fue mayor en los tejidos intestinales de los ratones que carecen de Nos2, principalmente en el intestino. Cuando la dieta se complementó con arginina (0.2% y 2% en agua potable), falta de resultados de Nos2 en tumorigenesis disminuida en el intestino delgado y el colon. En ratones knockout de Nos2, arginina suplementario (hasta el 2%) produce una disminución en el número pequeño tumor intestinal y tamaño. La disminución de la arginina-dependiente se asoció con un aumento en la formación de nitrotirosina y apoptosis en la región de células intestinales. Los ratones que expresaban Nos2 no mostraron estos cambios. Estos ratones, sin embargo, mostró un aumento de arginina-dependiente en número de tumor de colon y de incidencia, mientras que se observó ningún efecto sobre la apoptosis. Estos cambios se asociaron con formación de nitrotirosina mayor en las células epiteliales. Ratones que carecen de Nos2 no mostró cambios en la formación de tumorigénesis o nitrotirosina, mientras que demuestra un aumento de arginina-dependiente en la apoptosis. Estos datos sugieren que Nos2 y arginina dieta tienen efectos significativos en la tumorigénesis intestinal y colónicos en ratones Min. En ambos tejidos, pérdida de Nos2 se asocia con la tumorigénesis disminuida cuando los ratones se complementan con dieta arginina. En el intestino, Nos2 previene la disminución inducida por arginina en tumor número y tamaño, que se asocia con expresión NOS3 y aumentada de la apoptosis. En el colon, Nos2 se requiere para el aumento inducido por arginina en número de tumor y la incidencia.

Identificación De Proteínas S-nitrosiladas Después De La Exposición Crónica De Células Epiteliales Del Colon De Desoxicolato

Proteomics. Mar, 2006  |  Pubmed ID: 16404723

Resistencia a la apoptosis, una condición a favor de la inestabilidad genómica, se asocia con mayor riesgo de cáncer colorrectal. Desoxicolato (DOC) es una sal biliar hidrofóbica encuentra en altas concentraciones en pacientes con cáncer de colon, e induce la apoptosis en cultivos de células de colon y ex vivo de las biopsias de colon. Hemos demostrado anteriormente que la exposición crónica de las células de cáncer de colon al aumento de las concentraciones de DOC conduce a la resistencia a la apoptosis, y el mecanismo propuesto implica estrés oxidativo / nitrosativo. El óxido nítrico (NO) es una molécula de señalización clave que regula la función celular en una variedad de estados fisiológicos y fisiopatológicos. En parte, no ejerce sus acciones por S-nitrosilación de tioles de destino, y varias proteínas están reguladas a través de esta polilla, incluyendo las caspasas, los principales efectores de la apoptosis. En este sentido, se realizó un estudio proteómica en el Departamento de Comercio la apoptosis inducida por la línea celular resistente a dos puntos, HCT-116RC. Su perfil de S-nitrosiladas proteínas se comparó con una línea de células de control no expuesto a DOC. Dieciocho proteínas diferencialmente S-nitrosylated fueron identificados en la línea de células HCT-116RC, 14 de ellos son nuevos objetivos de S-nitrosilación no se informó previamente. Estas proteínas incluyen las proteínas del citoesqueleto y la señalización, las enzimas metabólicas, chaperones, y proteínas redox y relacionados con la diferenciación. Estos resultados amplían nuestro conocimiento sobre las posibles vías de transducción de señales que pueden conducir al desarrollo de nuevos biomarcadores y dianas terapéuticas.

Papel De Poliaminas En La Carcinogénesis Del Colon De Arginina-dependiente En Apc(Min) (/ +) Ratones

Molecular Carcinogenesis. Oct, 2006  |  Pubmed ID: 16705737

Evaluamos el papel de poliaminas en tumorigenesis intestinal dependiente de arginina en Apc(Min) (/ +) ratones. Arginina es un sustrato para la síntesis de la ornitina y así puede influir en la producción de la poliamina. Complementando la dieta con arginina aumenta los niveles de poliaminas intestinal y colónico y carcinogénesis colónica. Inhibir la síntesis de poliamina con D, L-alfa-diflouromethylornithine (DFMO) disminuyó piscinas pequeñas poliamina intestinal y colónicos. En ratones siempre dieta basal, pero no cuando suplementada con arginina, DFMO disminuyó carga y número de pequeño tumor intestinal y aumentó la apoptosis intestinal. En ratones proporcionados arginina suplementaria en la dieta, DFMO indujo apoptosis finales y disminuyó la tumorigénesis en el colon. DFMO reduce ligeramente la incidencia de tumor, número y tamaño disminuyendo significativamente el grado y la carga del tumor. Estos cambios en la tumorigénesis colon no ocurrió en ratones no proporcionadas arginina suplementario. Nuestro estudio indica que las poliaminas papel único en la carcinogénesis intestinal y colónica en Apc(Min) (/ +) ratones. Inhibición de la síntesis de poliamina suprime el riesgo de arginina-dependiente de la tumorigénesis del colon, dando por resultado la inducción de apoptosis y tumorigenesis disminuida, en este modelo murino.

Reducción PMS2 Expresión En No Neoplásicas Mucosa Plana De Pacientes Con Cáncer De Colon Se Correlaciona Con La Disminución De La Apoptosis De Competencia

Applied Immunohistochemistry & Molecular Morphology : AIMM / Official Publication of the Society for Applied Immunohistochemistry. Jun, 2006  |  Pubmed ID: 16785784

PMS2 proteína es un componente de la reparación de genes de ADN complejo responsable tanto de corrección posterior a la replicación de ADN mispairs nucleótidos y de los primeros pasos en la apoptosis. Mutaciones germinales en los genes de reparación del ADN desajuste dar lugar a cáncer de colon hereditario no asociado a poliposis, que representa alrededor del 4% de los cánceres de colon. Sin embargo, poco se sabe acerca de la expresión de las proteínas de reparación del ADN en relación con el cáncer de colon esporádicos, lo que explica la gran mayoría de los cánceres de colon. Múltiples muestras fueron tomadas de la mucosa plana no neoplásica de las resecciones de colon de pacientes con neoplasia de colon no, un adenoma túbulo, o adenocarcinoma una. Expresión de PMS2 se evaluó mediante inmunohistoquímica semicuantitativo. La apoptosis se evaluó en secciones teñidas con epoxi policromada utilizando criterios morfológicos. Las muestras de los pacientes sin neoplasia de colon tenían moderada a fuerte tinción de PMS2 en el núcleo celular en la base de las criptas, mientras que las muestras de 2 de los 3 signos de dos puntos con un adenoma túbulo, y de 6 de los 10 colones con adenocarcinomas, demostraron una reducción de PMS2 expresión. Las muestras de los pacientes con un adenocarcinoma que habían reducido PMS2 expresión también exhibió la capacidad de reducir la apoptosis en las muestras de tejidos cercanos, se evidencia cuando el tejido se destacó emparejado ex vivo con ácidos biliares. Reducción PMS2 expresión en la mucosa del colon puede ser un primer paso en la progresión del cáncer de colon. Esta reducción puede provocar disminución de reparación desajuste, el aumento de la inestabilidad genética y / o la capacidad apoptótica reducida. La determinación inmunohistoquímica de la expresión PMS2 reducido, a más pruebas, puede llegar a ser un prometedor biomarcador precoz de riesgo de progresión a la malignidad.

Patogenia De La Diarrea En Los Adultos: Los Retos Diagnósticos Y Condiciones Que Amenazan La Vida

European Journal of Gastroenterology & Hepatology. Oct, 2006  |  Pubmed ID: 16957509

Los mecanismos que regulan el equilibrio iónico, absorción de líquidos y la secreción en el tracto gastrointestinal son complejas. La alteración de este estado homeostático por los ácidos biliares, enterotoxinas bacterianas y secretagogos de neoplasia derivados, por ejemplo, puede conducir a la diarrea. La determinación de las causas de la diarrea crónica en pacientes individuales puede, por tanto, representan un desafío diagnóstico. El tracto gastrointestinal se ha afinado los mecanismos para mantener el equilibrio iónico, absorción de líquidos y secreciones. Para lograr esta homeostasis, varias proteínas de transporte iónicos o complejos se dirigen a la membrana apical, basal o basolateral de las células epiteliales. Na, K y Cl proteínas de transporte de iones están regulados por activadores endógenos (AMPc por ejemplo, PGE2, Ca), factores de la dieta relacionados (por ejemplo, ácidos biliares) ya través de modificaciones post-traduccionales (fosforilación por ejemplo). En ciertos estados fisiopatológicos, la homeostasis iónica / fluido de intercambio se vuelve disfuncional como resultado del fracaso de los mecanismos compensatorios pro-absorptive/anti-secretory. La secreción excesiva de iones Na y Cl seguido por la liberación de una gran cantidad de H2O en los resultados luz del colon en la diarrea, que puede ser aguda o crónica, y puede ser mortal si no se mejoró. Diversos organismos infecciosos (como por ejemplo bacterias, protozoos, virus) utilizan diferentes mecanismos para causar la enfermedad intestinal y diarrea. Estos mecanismos fisiopatológicos incluyen alteraciones en el transporte de iones, la interrupción de uniones estrechas y elicitación de las respuestas inflamatorias. Los estudios de pacientes infectados con ciertos patógenos, las personas con colitis ulcerosa y los tumores que albergan extra-colon o del colon han aclarado algunos de estos mecanismos fisiopatológicos de la diarrea. La determinación de la etiología de la diarrea crónica en casos específicos puede ser un reto diagnóstico para los dos gastroenterólogos y médicos de atención primaria.

La Expresión Anormal De Los Biomarcadores En Ablación Incompleto De Barrett

Annals of Surgery. Dec, 2006  |  Pubmed ID: 17122630

El objetivo de este estudio fue evaluar la expresión de cáncer biomarcadores de riesgo-asociado en epitelio cilíndrico en las confluencias de Unión producidas por una ablación procedimiento y protón inhibidores de la bomba en pacientes con esófago (BE) de Barrett incompleto por ablación fueron nondysplastic antes de la ablación.

Los ácidos Biliares En Combinación Con Un PH Bajo Inducir Estrés Oxidativo Y El Daño Oxidativo Del ADN: Relevancia En La Patogénesis De Esófago De Barrett

Gut. Jun, 2007  |  Pubmed ID: 17145738

El esófago de Barrett es una condición premaligna asociada con un mayor riesgo para el desarrollo de adenocarcinoma de esófago (ADCA). Estudios previos indicaron que el daño oxidativo contribuye al desarrollo de ADCA.

Desoxicolato Colitis Inducida Es Marcadamente Atenuada En Ratones Con NOS2 En Asociación Con La Modulación De Perfiles De Expresión Genética

Digestive Diseases and Sciences. Mar, 2007  |  Pubmed ID: 17253130

NOS2 ratones fueron comparados con los ratones de tipo salvaje de la susceptibilidad a la colitis en respuesta a una dieta suplementada con desoxicolato, un aumento de los ácidos biliares en el colon de las personas que siguen una dieta alta en grasas. De tipo salvaje ratones alimentados con una dieta rica en grasas relacionada, complementado con un 0,2% DOC, desarrollan una inflamación del colon asociado con aumentos en el estrés nitrosativo, la proliferación, el daño oxidativo del ADN / ARN, y la angiogénesis, así como alteraciones en la expresión de numerosos genes. Sin embargo, NOS2 ratones alimentados con una dieta suplementada con deoxicolato fueron resistentes a estas alteraciones. En particular, se identificaron 35 genes cuya expresión se alteró de manera significativa en el nivel de ARNm en desoxicolato alimentado NOS2 (+ / +), pero no en los ratones alimentados con desoxicolato NOS2 (- / -) ratones. Algunas de estas alteraciones en la expresión génica NOS2 dependiente corresponden a los descritos en la enfermedad inflamatoria del intestino humano. En general, nuestros resultados indican que NOS2 expresión es necesaria para el desarrollo de desoxicolato colitis inducida en ratones, un único dietética relacionada modelo de colitis.

Aumenta La Movilidad De Agua MRI-medido En Respuesta a La Quimioterapia a Través De Múltiples Mecanismos De Muerte Celular

NMR in Biomedicine. Oct, 2007  |  Pubmed ID: 17265424

Numerosos informes preclínicos y clínicos han demostrado que el coeficiente de difusión aparente MRI-medido de agua (ADC) aumenta en la respuesta a una amplia variedad de terapias contra el cáncer. Se ha propuesto que este aumento en ADC generalmente resulta de un aumento en la fracción de volumen extracelular del tumor hacia un mayor grado de movimiento sin restricciones de agua. Además, un aumento en el volumen extracelular se ha atribuido a la contracción de la célula que ocurre temprano en el proceso de muerte celular programada. Sin embargo, otros modos de muerte pueden iniciarse pronto después de comenzar la terapia. Estos otros modos de muerte incluyen necrosis y catástrofe mitótica y pueden también implicar cambios en la fracción de agua con movimiento sin restricciones. Este trabajo examina si MRI-medido ADC se altera en respuesta a las terapias que inducir la muerte celular a través de mecanismos no-apoptotic y correlaciona ADC cambios con modalidades de muerte celular regionalmente dentro del tumor. Respuesta apoptótica se limitaron a la periferia del tumor en los tumores de la apoptosis-dominio. No se observó apoptosis en los tumores deficientes. Catástrofe mitótica fue observada después del tratamiento en la periferia y profunda dentro del tumor. Necrosis fue la respuesta predominante en el centro del tumor. ADC cambios fueron moderadas en la periferia y más grande en el centro. Los resultados indican que pueden producirse tempranos y significativos cambios en ADC en concierto con la catástrofe mitótica y necrosis lítica en la ausencia de la apoptosis. Por lo tanto, cambios en el ADC pueden ser una medida generalizada de respuesta citotóxica a la quimioterapia.

La Activación De La Vía Antiapoptótica Interleukin-6/STAT3 En Las Células Del Esófago Por Los ácidos Biliares Y PH Bajo: Importancia Para El Esófago De Barrett

Clinical Cancer Research : an Official Journal of the American Association for Cancer Research. Sep, 2007  |  Pubmed ID: 17875759

Los factores moleculares que contribuyen al desarrollo de esófago de Barrett (EB) no están claros. Nuestros estudios anteriores mostraron que ser tejidos secretan interleuquina-6 (IL-6) y las proteínas asociadas a expresar IL-6, incluyendo la señalización de IL-6 receptor, transductor de la señal activa y activadores de la transcripción 3 (STAT3), y las proteínas antiapoptóticas Bcl-x (L) y MCL-1. En este sentido, la hipótesis de que los ácidos biliares y los ácidos gástricos, dos componentes de refluxate asociados con la enfermedad por reflujo gastresophageal, activan la vía IL-6/STAT3.

Una Novela Dietética Relacionada Con El Modelo De Esófago De Barrett Esofagitis Y, Una Lesión Premaligna

Nutrition and Cancer. 2007  |  Pubmed ID: 18001217

El esófago de Barrett (EB) es una lesión premaligna en el que el epitelio cilíndrico (que contiene células caliciformes) reemplaza las células escamosas del esófago. La investigación previa sugiere que los ácidos biliares hidrofóbicos y la deficiencia de zinc cada uno juega un papel en la SER el desarrollo. Se alimenta de tipo salvaje ratones C57BL / 6 con una dieta deficiente en cinc que contiene el ácido biliar hidrófobo, ácido desoxicólico para diferentes tiempos hasta 152 días. Todos los ratones alimentados con esta dieta desarrollaron esofagitis por 69 días en la dieta y el 63% de los ratones con esta dieta durante 88 a 152 días, también desarrolló una lesión BE-gusta. Los tejidos del esófago mostró engrosamiento de la mucosa, aumento de la proliferación y el aumento de expresión de marcadores de estrés oxidativo y nitrosativo. Los nuevos formarse lesiones similares expresadas mucina-2, un marcador de diferenciación columnar. También mostraron la translocación de la subunidad p65 del factor nuclear-kappa B y beta-catenina en el núcleo y los típicos cambios histológicos asociados a haber lesiones. Este modelo de ratón de la esofagitis y la SER se espera que contribuya a una comprensión más profunda de la SER patogénesis y estrategias para la prevención de la SER progresión del cáncer.

Defectos En El Campo En La Progresión De Cánceres Del Tracto Gastrointestinal

Cancer Letters. Feb, 2008  |  Pubmed ID: 18164807

Un campo de los tejidos defectuosos pueden representar una etapa pre-maligna en la progresión de muchos tipos de cáncer. Sin embargo, los defectos del campo a menudo se pasa por alto en los estudios de la progresión del cáncer mediante suponiendo tejido a cierta distancia desde el cáncer es normal. Nos indican, sin embargo, la generalidad de los defectos de los campos en los cánceres gastrointestinales, incluyendo los cánceres de la orofaringe, esófago, estómago, vías biliares, páncreas, intestino delgado y colon / recto. Las características comunes de estos defectos en el campo se reduce la apoptosis de la competencia, la proliferación aberrante y la inestabilidad genómica. Estas características se asocian a menudo con la exposición alta de ácidos biliares y pueden explicar la asociación de los factores relacionados con la dieta con la progresión del cáncer.

Los ácidos Biliares Hidrofóbicos, Inestabilidad Genómica, La Selección Darwiniana, Y Carcinogénesis Cólica

Clinical and Experimental Gastroenterology. 2008  |  Pubmed ID: 21677822

Cáncer de colon esporádico es causada principalmente por factores dietéticos. Hemos seleccionado los ácidos biliares como un objetivo de esta revisión ya que los niveles elevados de ácidos biliares hidrofóbicos acompañar a una dieta de estilo occidental, y desempeñan un papel clave en la carcinogénesis de colon. Se describe la forma de ácidos biliares inducida por estrés causa la muerte celular en las células susceptibles, contribuir a la inestabilidad genómica en células supervivientes, imponiendo la selección darwiniana de los sobrevivientes y mejorar la iniciación y progresión del cáncer de colon. Los principales mecanismos más probables por los que los ácidos biliares hidrofóbicos inducen estrés en las células (daño en el ADN, el estrés del retículo endoplásmico, el daño mitocondrial) se describen. La exposición continua de las células epiteliales del colon a los ácidos biliares hidrofóbicos puede resultar en la activación de pro-supervivencia de respuesta al estrés vías, y la modulación de numerosos genes y proteínas asociados con el mantenimiento cromosoma y la mitosis. Los múltiples mecanismos por los cuales los ácidos biliares hidrofóbicos contribuyen a la inestabilidad genómica se discuten, e incluyen el daño oxidativo del ADN, p53 y otras mutaciones, la formación de micronúcleos y aneuploidía. Dado que los ácidos biliares y de estrés oxidativo disminuyen las proteínas de reparación del ADN, un aumento en el daño del ADN y el aumento de la inestabilidad genómica a través de este mecanismo también se ha descrito. Esta revisión ofrece una explicación mecanicista de la importancia del vínculo entre una dieta de estilo occidental y niveles de aumento de cáncer de colon.

Expresión De Proteínas Transportadoras De ácidos Biliares En El Esófago De Barrett Y Adenocarcinoma De Esófago

The American Journal of Gastroenterology. Feb, 2009  |  Pubmed ID: 19174784

El esófago de Barrett (EB) es una lesión caracterizada por la sustitución de metaplasia del epitelio escamoso normal por epitelio columnar intestinal con células caliciformes. Se especula que este proceso es una adaptación para proteger a las células a partir de componentes de refluxate, tales como el ácido gástrico y los ácidos biliares. En contraste con el epitelio escamoso normal, enterocitos del íleon distal están adaptados para transportar ácidos biliares desde el lumen intestinal. Varios transportadores de ácidos biliares se utilizaron para la eliminación eficaz de los ácidos biliares, incluyendo la apical dependiente del sodio transportador de ácidos biliares (ASBT), la bilis ileal ácido-proteína de unión (IBABP), y la proteína multirresistente 3 (MRP3). La hipótesis de que una de las posibles funciones de las que vayan surgiendo en epitelio metaplásico, en el esófago, es para el transporte de ácidos biliares. Nuestro objetivo principal fue evaluar la expresión de los transportadores de ácidos biliares en el epitelio escamoso normal, estar con diferentes grados de displasia y adenocarcinoma esofágico (ACE).

Ácidos Biliares Endógenos Agentes Etiológicos En Cáncer Gastrointestinal

World Journal of Gastroenterology : WJG. Jul, 2009  |  Pubmed ID: 19610133

Los ácidos biliares son implicados como agentes etiológicos en el cáncer del tracto gastrointestinal (GI), incluyendo el cáncer del esófago, estómago, intestino delgado, hígado, vías biliares, páncreas y colon / recto. Efectos nocivos de la exposición a los ácidos biliares, probablemente relacionado con la carcinogénesis, incluyen: la inducción de oxígeno reactivo y especies reactivas de nitrógeno, la inducción de daño en el ADN, la estimulación de la mutación, la inducción de la apoptosis en el corto plazo, y la selección de resistencia a la apoptosis en el largo plazo. Estos efectos deletéreos, hasta ahora, se ha informado más consistentemente en relación con el cáncer de esófago y de colon, pero también en cierta medida en relación con el cáncer de otros órganos. Además, se revisa la evidencia de una asociación de aumento de la exposición de ácidos biliares, con el riesgo de cáncer en las poblaciones humanas, en determinadas condiciones genéticas humanas, y en experimentos con animales. Un modelo para el papel de los ácidos biliares en el GI carcinogénesis se presenta desde una perspectiva darwiniana, que ofrece una explicación de cómo los efectos observados de los ácidos biliares en las células contribuyen al desarrollo del cáncer.

Desoxicolato, Una Citotoxina Endógeno / Genotoxina, Induce La Autofagia Estrés De Supervivencia Camino: Implicaciones Para La Carcinogénesis De Colon

Journal of Toxicology. 2009  |  Pubmed ID: 20130808

Nos informan de que desoxicolato (DOC), un ácido biliar hidrofóbica asociado con una dieta alta en grasa, activa la vía de la autofagia en las células del colon no cáncer epitelial (NCM-460), y que esta activación contribuye a la supervivencia celular. El aumento DOC inducida en la autofagia fue documentado por un aumento en vacuolas autofágicas (detectado mediante microscopía electrónica de transmisión, el aumento de los niveles de LC3-I y LC3-II (Western Blot), un aumento en vesículas ácidas (espectroscopia de fluorescencia de monodansycadaverine y rojo LysoTracker sondas), y el aumento de expresión de la proteína de la autofagia, BECLIN-1 (inmunohistoquímica / Western Blot). El aumento de la DOC-inducida en BECLIN-1 de expresión era dependiente de ROS. La rapamicina (activador de la autofagia) pre-tratamiento de la NCM-460 células significativamente (P &lt;0,05) se redujo, y 3-MA (inhibidor de la autofagia) significativamente (P &lt;0,05) se incrementó la pérdida de células causados ​​por el tratamiento DOC, por sí solo. La rapamicina pre-tratamiento de la línea celular resistente a la apoptosis de cáncer de colon, HCT-116RC (desarrollado en nuestro laboratorio), se tradujo en una disminución significativa en la muerte celular inducida por el Departamento de Comercio. bafilomicina Un (1) e hidroxicloroquina (inhibidores del proceso de autofagia) aumentó el porcentaje DOC-inducida de células apoptóticas en las células HCT-116RC . Se concluyó que la activación de la autofagia por el DOC tiene implicaciones importantes para la carcinogénesis de colon y para el tratamiento de cáncer de colon en conjunción con comúnmente utilizados agentes quimioterapéuticos.

La Exposición De Colón Del Ratón Para Suplemento Dietario De ácido Biliar Induce Adenomas Sésiles

Inflammatory Bowel Diseases. May, 2010  |  Pubmed ID: 20135625

La Bilis Hidrofóbico Inducida Por El ácido De Micronúcleos Formación, Perturbaciones Mitóticas, Y Disminuciones En Proteínas De Control Del Husillo: Relevancia a La Inestabilidad Genómica En Colón Carcinogénesis

Nutrition and Cancer. 2010  |  Pubmed ID: 20661832

Se demuestra, por primera vez, que los ácidos biliares hidrofóbicos causar aberraciones de la maquinaria mitótica de las células del colon que puede dar lugar a aneuploidía, las perturbaciones cromosómicas comunes en los tumores de colon. En primer lugar, nos muestran que el DOC induce un aumento de cuatro veces estadísticamente significativa en el número de micronúcleos en las células del NCM-460 (una línea celular de colon no cancerosos) y un triple aumento en el número de micronúcleos en binucleadas células HT-29 de cáncer de colon con el bloque de la citocinesis micronúcleos ensayo. En segundo lugar, hemos observado aberraciones mitóticas después del tratamiento con DOC, incluyendo la alineación incorrecta de los cromosomas en la placa de la metafase, quedando los cromosomas durante la anafase, anafase / telofase puentes de cromatina, divisiones multipolares, y la formación de las células polinucleadas. Se determinó que hubo una diferencia estadísticamente significativa en el aumento de tres veces el número de metafases aberrantes después de la exposición a corto plazo y largo plazo de la TH-29 y las células HCT-116, respectivamente. En tercer lugar, hemos demostrado con Western blot e inmunohistoquímica que una base probable para estas perturbaciones relacionadas con la mitosis incluyen disminución de la expresión de las proteínas del husillo puesto de control, Mad2, BubR1 y securin. En cuarto lugar, los resultados del tratamiento en las células nocodazole DOC-desafió indicó, además, deficiencias en la activación del puesto de control conjunto del eje. Este estudio proporciona mecanismos mediante los cuales los ácidos biliares hidrofóbicos pueden inducir inestabilidad genómica en las células epiteliales del colon.

Carcinogenicidad De Desoxicolato, Un ácido Biliar Secundario

Archives of Toxicology. Aug, 2011  |  Pubmed ID: 21267546

Altas causas grasa en la dieta aumento de la secreción de ácidos biliares en el tracto gastrointestinal y se asocia con el cáncer de colon. Dado que el ácido biliar ácido desoxicólico (DOC) se sugiere que es importante en la etiología del cáncer de colon, este estudio se investigó si el DOC, en un nivel fisiológico de alta, podría ser un carcinógeno cólico. La adición de 0,2% DOC durante 8-10 meses a la dieta de los 18 ratones de tipo salvaje inducida por tumores de colon en 17 ratones, 10 de ellas con el cáncer. La adición del ácido clorogénico antioxidante en 0,007% a la dieta suplementada con DOC reduce significativamente la formación de tumores. Estos resultados indican que una dieta alta en grasas en humanos, asociados con un mayor riesgo de cáncer de colon, puede tener su potencial carcinogénico mediada por la acción de los ácidos biliares, y que algunos de los antioxidantes dietéticos pueden mejorar esta carcinogenicidad.

Vías Moleculares Y Celulares Asociados Con Deleciones Del Cromosoma 1p Durante Colón Carcinogénesis

Clinical and Experimental Gastroenterology. 2011  |  Pubmed ID: 21753893

La inestabilidad cromosómica es una vía importante de la carcinogénesis de colon esporádicos. Cromosoma 1p brazo parece ser uno de los &quot;puntos calientes&quot; en la mucosa no neoplásica que, cuando se elimina, se asocia con la iniciación de la carcinogénesis. Cromosoma 1p brazo contiene los genes asociados con la reparación del ADN, la función de punto de control del husillo, la apoptosis, los microARNs múltiples, la vía de señalización Wnt, la supresión de tumores, actividad antioxidante, y la defensa contra las toxinas ambientales. La pérdida de 1p es peligroso, ya que probablemente contribuiría a la inestabilidad genómica que conduce a la tumorigénesis. Los asociados eliminación 1p-vías carcinogénesis de colon son revisados ​​en los niveles molecular y celular. Cáncer de colon esporádico está fuertemente ligada a una high-fat/low-vegetable/low-micronutrient, dieta de estilo occidental. También cuenta cómo seleccionadas relacionadas con la dieta compuestos (por ejemplo, el exceso de ácidos biliares hidrofóbicos, y bajos niveles de ácido fólico, niacina, derivado de las plantas antioxidantes y otros compuestos moduladores) pueden afectar los procesos que conducen a deleciones cromosómicas, y al celular y molecular específicamente las vías alteradas por la pérdida del cromosoma 1p.

Maspin Es Una Proteína Desoxicolato Inducible, Anti-apoptóticos De Respuesta Al Estrés Expresados ​​diferencialmente Durante La Carcinogénesis De Colon

Clinical and Experimental Gastroenterology. 2011  |  Pubmed ID: 22162927

Incremento en la expresión maspin en el colon está relacionada con el riesgo de cáncer de colon y la supervivencia del paciente. Maspin es inducida por el ácido biliar hidrófobo, desoxicolato (DOC), que es un carcinógeno endógeno y un inductor de estrés oxidativo y daño en el DNA en el colon. La exposición continua de las células epiteliales del colon, in vitro, a los altos niveles fisiológicos de los resultados del Departamento de Comercio en el aumento de los niveles constitutivos de la expresión de la proteína maspin asociado con el desarrollo de la resistencia a la apoptosis. Cuando una línea de colon la apoptosis de las células epiteliales resistente (HCT-116RC) desarrollado en el laboratorio de los autores fue tratado con una sonda específica de siRNA maspin, hubo un aumento estadísticamente significativo de la apoptosis en comparación con el tratamiento con una sonda de control de siRNA. Estos resultados indican, por primera vez, que maspin es una proteína anti-apoptótica en el colon. Evaluación inmunohistoquímica de la expresión maspin en humanos células epiteliales del colon en la carcinogénesis de colon esporádico (131 tejidos humanos evaluado) indicó un aumento estadísticamente significativo en el comienzo maspin expresión de la proteína en la fase de pólipo de la carcinogénesis. No hubo diferencia estadísticamente significativa en la expresión maspin entre los pólipos hiperplásicos / adenomatosa de colon y adenocarcinomas. La ausencia de &quot;defectos en el campo&quot; en la mucosa del colon no neoplásica de pacientes con neoplasia de colon indica que maspin puede hacer que el crecimiento de los tumores, en parte, a través de su función anti-apoptótica.