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JoVE General
La combinación de injerto de nervio periférico y la matriz de modulación para la Reparación de médula espinal de ratas lesionados
Department of Neurobiology and Anatomy, Drexel University College of Medicine
La lesión traumática de la médula espinal interrumpe la comunicación con el cerebro. Para restaurar la pérdida de conectividad que utilizan un injerto de nervio periférico para proporcionar un sustrato para la regeneración de las fibras en combinación con factores neurotróficos y las enzimas de la matriz de modulación, para eliminar las moléculas inhibidoras para promover el crecimiento de larga distancia.
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La Combinación De Injertos De Nervios Periféricos Y Condroitinasa Promueve La Regeneración Axonal Funcional En La Médula Espinal Lesionada Crónica
Debido a que actualmente no hay tratamiento para la lesión de la médula espinal, la mayoría de los pacientes que viven con lesiones de larga data. Por lo tanto, las estrategias destinadas a promover la restauración de la función de la médula espinal lesionada crónicos tienen alto valor terapéutico. Para la regeneración exitosa a largo axones lesionados deben superar su escaso potencial de crecimiento intrínseco, así como el medio ambiente inhibidor de la cicatriz glial establecida alrededor del sitio de la lesión. Axones con lesiones agudas que regenerar el crecimiento permisivas-injertos de nervios periféricos (PNG) vuelva a introducir los tejidos de acogida para mediar en la recuperación funcional, si la porción distal del injerto-huésped interfaz se trata con condroitinasa ABC (ChABC) para escindir inhibitoria proteoglicanos de sulfato de condroitina en la matriz de la cicatriz. Para determinar si una estrategia similar es efectivo para una lesión crónica, se combinaron el injerto de un nervio periférico en una gran relevancia, sitio crónica, contusión cervical con tratamiento ChABC de la cicatriz glial y la línea celular glial factor neurotrófico derivado (GDNF) la estimulación de la los axones lesionados de larga. Hemos probado esta combinación en dos paradigmas de injerto: (1) un nervio periférico que se injertó para abarcar un sitio de la lesión crónica o (2) PNG un puente que un sitio contusión crónica con un segundo sitio, lesión más distal. A diferencia de GDNF-PBS tratamiento, GDNF ChABC el tratamiento facilitado los axones para salir del PNG en el tejido de acogida y promover una recuperación funcional. La estimulación eléctrica de los axones en el puente de los nervios periféricos inducida por c-Fos en las neuronas de acogida, indicativo de contacto sináptico con fibras en regeneración. Así, nuestros datos demuestran, por primera vez, que la administración de ChABC a una interfaz de injerto distal permite la regeneración axonal funcional por las neuronas crónicamente lesionadas.
Beta-interferón Pegilado Modula La Respuesta Inflamatoria Aguda Y Recuperación Cuando Se Combina Con Ejercicio Forzoso Tras Lesión Contusión Espinal Cervical
Degeneración secundaria conduce a una extensión de los daños del tejido inicial sufridos durante una lesión de la médula espinal (SCI). Amortiguación de la respuesta inflamatoria celular que contribuye a este daño progresivo del tejido es una posible estrategia para neuroprotección después aguda SCI. Inicialmente, examinamos si el tratamiento con una forma de pegilado de rata interferón-beta (IFN-beta) modular la expresión de varios marcadores de inflamación y neuroprotección en el sitio de una lesión de la contusión de nivel cervical unilateral 5. Ratas Sprague-Dawley mujeres adultas resultaron heridas con el impactador de horizonte infinito en una fuerza de 200 kdyn (equivalente a una lesión grave) y un desplazamiento medio de mamá de 1600-1800. Una dosis única (5x10(6) unidades) de pegilado IFN-beta o vehículo se administró 30 min después de SCI. Aquí demostramos cambios temporales en los niveles de citoquinas pro - y antiinflamatoria y la expresión de proteínas de choque térmico e iNOS (involucrados en la neuroprotección) en el epicentro de la lesión y un segmento caudalmente después del tratamiento del SCI y PEG IFN-beta. Los resultados sugirieron una estrategia de tratamiento terapéutico potencial para modulación de daño secundario después de SCI aguda. Por lo tanto, examinamos si el tratamiento agudo con PEG IFN-beta mejoraría la función miembro anterior sola o en combinación con ejercicio forzoso (Ex). Animales comenzaron el paradigma Ex 5 días post SCI y continuó durante 5 días a la semana durante 8 semanas. Locomoción (miembro anterior locomotor escala [FLS], trasera BBB y TreadScan) y función sensoriomotora (red caminando) fue probado semanalmente. Medidas de resultado adicional incluyen el tamaño de la lesión y reactividad de células gliales. Mejoras significativas de FLS ocurrieron en post de la semana 1 SCI en el grupo tratado pegilado IFN-beta pero no en cualquier otro punto del tiempo o con cualquier otros enfoques de tratamiento. Estos resultados sugieren que esta estrategia de tratamiento neuroprotector aguda no se traduce en el largo plazo comportamiento recuperación incluso cuando se combina con ejercicio forzoso.
Injertos De Nervio Periférico Después De Lesión De La Médula Espinal Cervical En Gatos Adultos
Injertos de nervio periférico (PNG) en la médula espinal de rata apoyan la regeneración del axón después de lesión aguda o crónica, con reconexión sináptica a través del sitio de la lesión y cierto nivel de recuperación de comportamiento. Aquí, nos injertado un nervio periférico en el lesionado medular de gatos como un enfoque de tratamiento preclínicos para promover la regeneración para eventual uso traslacional. Gatos hembras adultos recibieron una lesión parcial Hemisección a nivel cervical (C7) y aposición inmediata de un segmento de nervio tibial autólogo para el sitio de la lesión. Cinco semanas más tarde, una lesión dorsal cuadrante realizó caudalmente (T1), el sitio de la lesión tratada con Condroitinasa ABC 2 días más adelante a digerir las moléculas de la matriz extracelular de la inhibición del crecimiento, y el extremo distal de la PNG apposed al sitio de la lesión. Después de semanas de 4-20, los injertos sobrevivieron en 10/12 animales con varios axones mielinizados mil presentes en cada injerto. El extremo distal de los injertos de 9/10 fue bien apposed a la médula espinal y numerosos axones que se extendió más allá del sitio de la lesión. Estimulación intraspinal compuestos acción potenciales evocados en el injerto con una latencia apropiado que ilustran la conducción axonal normal de los axones regenerados. Aunque la estimulación de la PNG ha podido suscitar respuestas en la médula espinal distal al sitio de lesión, la presencia de c-Fos inmunorreactivas neuronas cerca el sitio distal aposición indica que los axones regenerados forman funcionales sinapsis con las neuronas del anfitrión. Este estudio demuestra la aplicación exitosa de un nervio injerto enfoque para promover la regeneración después de lesión de la médula espinal en un modelo animal no roedor, grande.
Estimulación Eléctrica Del Nervio Cutáneo Sural Aferente Controla La Amplitud Y El Inicio De La Fase De Oscilación De La Locomoción En El Gato Espinal
Regeneración sensorial juega un papel crucial en el control de la locomoción y en la recuperación de la función después de lesión de la médula espinal. Las investigaciones en preparaciones reducidas han demostrado que el ciclo locomotor puede modificarse mediante la activación de retroalimentación aferente en distintas fases del ciclo de la marcha. Investigamos el efecto de la estimulación eléctrica de fase dependiente de un nervio cutáneo aferente en el patrón locomotor de gatos entrenados de lesión de la médula espinal. Animales primero fueron implantados con puños de crónica del nervio en los nervios surales y ciáticos y electromiográficos electrodos en los músculos del miembro posterior diferentes. Gatos luego transversalmente en T12 y entrenó diariamente a locomote en una cinta rodante. Encontramos que la estimulación eléctrica del nervio sural puede mejorar la fase de flexión continua, produciendo mayor (+129%) y largo (+17.4%) oscilación de las fases de la marcha incluso en un umbral muy bajo de estimulación. Estímulo del nervio sural también puede terminar una extensión continua e iniciar una fase de flexión. Se observó una mayor prevalencia de conmutación temprano a la fase de flexión en mayores niveles de estimulación y si la estimulación se aplicó en la última fase de postura. Todos los músculos de flexor fueron activados por el estímulo. Estos resultados sugieren que la estimulación eléctrica del nervio sural puede usarse para aumentar la magnitud de la fase de oscilación y controlar el momento de su aparición después de lesión de la médula espinal y entrenamiento locomotor.
Ejercicio Modula MicroRNAs Que Afectan La Vía PTEN/mTOR En Ratas Después De Lesión De La Médula Espinal
Investigamos microRNAs (miRs) asociados con la señalización de PTEN/mTOR después de lesión de la médula espinal (SCI) y después miembro de hind ejercicio (Ex), una terapia implicada en la promoción de la plasticidad de la médula espinal. Después de spinalization, las ratas recibieron ciclismo Ex 5 días/semana. La expresión de miRs, sus genes diana y efectores descendentes probadas en el tejido de la médula espinal en 10 y 31 días post lesión. Ex elevada expresión de miR21 y disminuyó la expresión de miR 199a - 3P correlacionar con cambio significativo en la expresión de sus genes diana respectivos: PTEN mRNA disminuyó y aumentó de mRNA de mTOR. Western Blot confirmó comparables cambios en los niveles de proteína. Un aumento en fosforila-S6 (un efector downstream de mTOR) dentro de las neuronas gris intermedias en Ex ratas fue bloqueado por tratamiento de rapamicina. Por lo tanto parece posible que la plasticidad dependiente de la actividad en el lesionado medular es modulada en parte a través de miRs que regulan PTEN y señalización mTOR y pueden indicar un incremento en el potencial regenerativo de las neuronas afectadas por una médula espinal.
