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Articles by Mary L. Lan in JoVE
JoVE Clinical and Translational Medicine
Strategie di trapianto di cellule staminali per il Restauro di disfunzione cognitiva causata da radioterapia craniale
Department of Radiation Oncology, University of California Irvine
Pazienti con tumore al cervello sottoposti a radioterapia cranica di routine, e per quanto utili, questo trattamento si traduce spesso in debilitanti disfunzione cognitiva. Questo grave problema irrisolto รจ allo stato attuale, alcun ricorso clinica, e ha spinto i nostri sforzi per ideare terapie con cellule staminali base per il recupero della radiazione indotta decrementa cognitive.
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Salvataggio Di Deterioramento Cognitivo Indotta Da Radiazioni Attraverso Il Cranio Trapianto Di Cellule Staminali Embrionali Umane
Irradiazione cranica rimane un trattamento di prima linea per il controllo della crescita tumorale, e gli individui sopravvissuti spesso tali trattamenti manifestano vari gradi di disfunzione cognitiva. Indotta da radiazioni deplezione del pool delle cellule staminali/precursore nel cervello, specialmente quelli che risiedono nella regione neurogena dell'ippocampo, si ritiene che, in parte, essere responsabile di questi deficit cognitivi spesso inevitabile. Per esplorare le possibilità di miglioramento cognitivo indotta da radiazioni, atimico nudo ratti sottoposti ad irradiazione solo testa (10 Gy) sono stati trapiantati 2 giorni dopo con cellule staminali embrionali umane (hESC) alla formazione ippocampale e analizzati per la sopravvivenza delle cellule staminali, la differenziazione e la funzione cognitiva. Gli animali ricevono trapianto hESC esibito prestazioni superiori su un postirradiation di 4 mesi di attività cognitiva dell'ippocampo-dipendente, rispetto ai loro omologhi irradiati chirurgiche che non avevano ricevuto hESC. Sopravvivenza significativo delle cellule staminali è stata trovata a postirradiation mesi 1 e 4 e trapiantato le cellule hanno mostrate robusta migrazione verso la SGZ durante il giro dentato, esibendo segni della morfologia del neurone all'interno di questa nicchia neurogena. Questi risultati dimostrano la capacità di migliorare la lesione indotta da radiazioni normale tessuto utilizzando hESCs e suggeriscono che tali strategie possono fornire utili interventi per ridurre gli effetti negativi dell'irradiazione sulla cognizione.
Conseguenze Di Danni Indotti Da Radiazioni Ionizzanti in Cellule Staminali Neurali Umane
Irradiazione cranica rimane un prima linea trattamento per cancro al cervello, ma porta anche a danni ai tessuti normali. Anche se la bassa dose di irradiazione (≤ 10 Gy) provoca cambiamenti minimi istopatologica, esso può suscitare gradi variabili di disfunzioni cognitive che sono associati con l'esaurimento delle cellule staminali neurali. Per decifrare i meccanismi sottostanti la disfunzione indotta da radiazioni sulle cellule staminali, cellule staminali neurali umane (hNSCs) sottoposti a irradiazione clinicamente rilevanti (0-5 Gy) sono stati analizzati per i parametri di sopravvivenza, alterazioni del ciclo cellulare, danni del DNA e riparazione e stress ossidativo. hNSCs ha mostrato una marcata sensibilità a bassa dose di irradiazione che era in parte a causa della elevata apoptosi e l'inibizione della progressione del ciclo cellulare che si manifesta come un ritardo di checkpoint G2/M. Efficiente rimozione di interruzioni di DNA double-strand è stato indicato dalla scomparsa di γ-H2AX foci nucleari. A dose-sensibile e persistente aumento ossidativo e stress Aβ è stato trovato irradiati hNSCs, forse il risultato di una maggiore attività metabolica nella frazione di sopravvivenza delle cellule. Questi dati evidenziano la marcata sensibilità di hNSCs a bassa dose di irradiazione e suggeriscono che le perturbazioni di lunga durata nel microambiente CNS a causa dello stress ossidativo indotto da radiazioni possono compromettere la funzionalità delle cellule staminali neurali.
Trapianto Di Cellule Staminali Neurali Umane Migliora La Disfunzione Cognitiva Indotta Da Radiazioni
Radioterapia cranica induce la progressiva e debilitante declina in cognizione che forse, in parte, essere causato dalla deplezione delle cellule staminali neurali. Il potenziale uso di sostituzione delle cellule staminali come una strategia di combattimento declino cognitivo indotta da radiazioni è stata indirizzata irradiando atimico nudo ratti seguita 2 giorni più tardi da intrahippocampal il trapianto con cellule staminali neurali umane (hNSC). Misure di performance cognitiva, hNSC sopravvivenza e fenotipica destino sono stati valutati a 1 e 4 mesi dopo irradiazione. Irradiati animali trapiantati con hNSCs ha dimostrato significativamente meno declino nella funzione cognitiva che irradiati, animali sham-trapiantati e agito indistinguibile da controlli irradiati. Ansia imparziale ha rivelato che 23% e il 12% delle cellule engrafted sopravvissuto 1 e 4 mesi dopo il trapianto, rispettivamente. Engrafted cellule migrarono estesamente, differenziano lungo lignaggi gliali e neuronali ed espresse le attività regolamentate citoscheletro-associated protein (Arc), suggerendo la loro capacità di integrare funzionalmente l'ippocampo. Questi dati mostrano che hNSCs permettersi una promettente strategia per il ripristino funzionale di cognizione negli animali irradiati.
