Enfermedad Renal, Genotipo Y La Patogenesia De La Vasculopatía

Current Opinion in Nephrology and Hypertension. Jan, 2003  |  Pubmed ID: 12496669

Las dos principales causas de insuficiencia renal en los Estados Unidos son la diabetes mellitus y Nefroesclerosis hipertensiva, son responsables de más de dos tercios de todos los casos. En muchos pacientes de ambas enfermedades están asociadas con la enfermedad de vasos pequeños y grandes, comúnmente atribuidos a hipertensión o acelerada aterosclerosis. Sin embargo, investigaciones recientes, han sugerido que grandes vasos renales y enfermedad microvascular pueden ser colaboradores independientes a la insuficiencia renal progresiva.

Análisis De La Expresión Del ADN: Análisis Serial De Gene Expresión, Microarrays Y Riñón

Current Opinion in Nephrology and Hypertension. Jul, 2003  |  Pubmed ID: 12815337

Perfil de expresión utilizando el análisis de serie de tecnologías genéticas de expresión y microarrays permite una descripción global de genes expresados en sistemas biológicos. Aunque relativamente nuevas tecnologías, cada uno ha desarrollado en los mid-1990s, ambos han convertido en herramientas establecidas y ampliamente utilizados para la identificación de redes de genes y funciones de los genes.

Análisis Del Acoplamiento De Loci De Candidato Para La Insuficiencia Renal Por Nefropatía Diabética

Journal of the American Society of Nephrology : JASN. Jul, 2003  |  Pubmed ID: 12819328

Nefropatía diabética (DN), una de las principales causas de la ERT, es sin duda multifactorial y es causada por factores ambientales y genéticos. Para identificar una base genética para la susceptibilidad de la DN, estamos recogiendo familias múltiplexes de DN en las poblaciones de afroamericanos (AA) para el genoma entero exploración y análisis de genes candidatos y caucásico (CA). Una búsqueda del gen candidato de hermanos diabéticos discordantemente afectado, unanimidad afectado y unanimidad inafectado por DN fue realizada con los marcadores del microsatellite en regiones genómicas sospecha que albergan los loci de susceptibilidad de nefropatía. Regiones examinadas fueron en el cromosoma humano 10P, 10q (orthologous al lugar geométrico rata renal susceptibilidad Rf-1) y en NPHS1 (nephrin), CD2AP, tumor de Wilms (WT1) y NPHS2 lugares geométricos (podocin). Se realizaron análisis de ligamiento utilizando métodos modelo-libres (SIBPAL, S.A.G.E.) para AA, CA y la muestra combinada. Frecuencias alélicas y la identidad por descendencia compartir estimaron por separado para AA y CA, y raza se incluyó como covariable en el análisis del acoplamiento final. Hasta la fecha, hemos recogido 212 pares de hermanos de 46 CA y 50 familias de AA. La edad promedio de inicio de diabetes fue yr 46.8 frente a 36,2 años para CA y 39.5 yr contra 40.2 yr para AA, en machos y hembras respectivamente. Hubo datos de genotipificación para 106 pares de hermanos (43 CA, 63 AA) de 27 CA (44% masculino probands) y 38 familias de AA (43% probands hombre). Tamaño de sibship AA promedio y CA fue 2,73. Singlepoint y multipunto acoplamiento análisis indican que el marcador D10S1654 en el cromosoma 10p es potencialmente vinculados a DN (CA sólo multipunto P = 4 x 10(-3)). Curiosamente, la mayoría de las pruebas de la vinculación se deriva de los pares de hermanos de CA. Ahora estamos agregando pares de hermanos y aumentar la densidad del marcador en el cromosoma 10. Nos hemos excluido vinculación con regiones de candidato para nefrina, CD2AP, WT1 y podocin en esta muestra. Junto con los informes anteriores, nuestros datos apoyan la evidencia para un locus de susceptibilidad de DN en el cromosoma 10.

Perfil De Expresión Génica De Tejido Diseñado Sometida a Alteración Aguda De La Barrera De La Piel

The Journal of Investigative Dermatology. Aug, 2003  |  Pubmed ID: 12880430

La función principal de la piel es proteger el cuerpo contra la infección, deshidratación y otros insultos ambientales mediante la creación de una barrera impermeable de cornificado capas, la capa córnea. En contraste con las células en cultivo, equivalentes de piel por ingeniería de tejidos contienen capas de célula basal, espinoso, granuloso y cornificado bien desarrollado, proporcionando un excelente modelo para estudiar la respuesta del tejido a la interrupción de la barrera. Después de 7 días de la cultura en la interfase aire-líquido la barrera de los tejidos se interrumpió por corto de la exposición a la acetona y el perfil de expresión génica global de los tejidos se evaluó utilizando microarrays de ADN. Encontramos que piel tejido-dirigida responde a la interrupción de la barrera por una respuesta dinámica de dos ondas. Temprano en la transducción de señal de alza de las células, estrés, proliferación y genes de la inflamación para proteger el tejido y posiblemente para comunicar el daño al sistema inmune y los vecinos de los tejidos. En tiempos posteriores, citoquinas proinflamatorias y algunos genes relacionados con el crecimiento se redujeron significativamente pero las enzimas que participan en el aumento de síntesis de lípidos, sugiriendo que las células epidérmicas intentan restaurar la barrera perdida. Immunostaining cuantitativo para el antígeno de proliferación Ki67 reveló que la interrupción de la barrera por la acetona aumentó proliferación por 4 veces de acuerdo con los datos de microarrays y anteriores estudios in vivo. Nuestro trabajo sugiere que la genómica funcional puede utilizarse en ingeniería tisular para entender el desarrollo de tejido, herida de regeneración y respuesta a estímulos ambientales. Una mejor comprensión de los tejidos de ingeniería a nivel molecular puede facilitar su aplicación en la clínica y como biosensores para la prueba toxicológica.

Serie Análisis De Expresión Génica

Methods in Molecular Medicine. 2003  |  Pubmed ID: 12886774

La Hernia Diafragmática Congénita, Agenesia Renal Y Defectos Cardiacos Asociados Con La Deficiencia De Slit3 En Ratones

Mechanisms of Development. Sep, 2003  |  Pubmed ID: 14550534

Slit3 junto con Slit1 y Slit2 constituyen la familia de raja de proteínas. Las últimas dos proteínas son conocidas por participar en la orientación del axón y migración celular durante el desarrollo del animal. Sin embargo, poco es saber sobre las funciones de Slit3. Hemos creado un modelo con ratones deficientes en Slit3 de una línea de celular ES OmniBank con un alelo Slit3 atrapado mediante mutagénesis insertional para analizar las funciones en vivo de esta proteína. En este modelo, la hernia diafragmática congénita es el fenotipo más obvio. Hernia fue encontrado para ser causado por un tendón central defectuoso (CT) del diafragma que quedaron fusionado con el hígado. Análisis microscópicos de electrón de la CT defectuoso revelaron las fibrillas de colágeno desorganizado que se ha podido formar paquetes del colágeno apretado. Los corazones de ratones deficientes en Slit3 tienen un ventrículo derecho agrandado. Además, 20% de los ratones homocigóticos demostró también una gama de defectos renales que incluyen agenesia unilateral o bilateral del riñón y uréter o diversos grados de hipoplasia renal. Así, concluimos que la Slit3 está implicada en el desarrollo de los sistemas de órganos múltiples que incluyen el diafragma y el riñón. Ratones Slit3-deficientes representan un modelo genético de animal para estudios fisiológicos y patológicos de la hernia diafragmática congénita.

Un Co-regulator De WT1 Controla Podocito Fenotipo Por Realizar La Transición Entre El Núcleo Y Las Estructuras De La Adherencia

The Journal of Biological Chemistry. Apr, 2004  |  Pubmed ID: 14736876

Estado de diferenciación Podocito glomerular es crítico para la función de la barrera de filtración y está regulado por WT1, un factor de transcripción de dedo de cinc. Un ensayo de dos híbridos de levadura identificaron una proteína de novela, interacción WT1 (WTIP) que se asigna al cromosoma humano geomtrico, una región con genes vinculados a familiar glomeruloesclerosis segmentaria focal. La estructura de dominios de WTIP es similar a la subfamilia de zyxin de proteínas de dominio que contienen de LIM citosólicas, que contienen tres dominios de la interacción de proteínas del carboxilo-terminal LIM y un ricos en prolina, región pre-LIM con una señal de las exportaciones nucleares. Otras proteínas que contiene el dominio de la LIM (zyxin y ratón LIM proteína muscular) no relacionan con WT1 en ensayos de dos híbridos, y WTIP no con un factor de transcripción sin relación, LMX1B. WTIP mRNA fue detectada en podocitos cultivadas y desarrollo fue reglamentada, con expresión enarbolando en riñón de ratón en día embrionario 15-16 (E15-E16) en el riñón pero que persiste en la edad adulta. Hibridación in situ demostró la expresión de WTIP en el desarrollo de glomérulos E15 y en podocitos cultivadas. El clon WTIP parcial, que interactuaron con WTIP en el análisis de dos híbridos, co-localized con WT1 en núcleos, había coprecipitado con WT1 e inhibe la activación transcripcional de WT1-dependiente del promotor amphiregulin. En cambio, WTIP de larga duración fue excluido de los núcleos de célula, pero después de la adición de leptomycin B, un inhibidor de las exportaciones nucleares Crm1-mediada, acumulado en el núcleo y coprecipitado con WT1 en lisados celulares todo. Etiquetado del epítopo WTIP co-localized con la proteína adaptadora CD2AP (CMS) en puntos de actina Podocito y Mena en uniones célula-célula. Proponemos que WTIP supervisa la abertura diafragma proteína Asamblea como parte de una complejo, múltiple de la proteína enlazan a este cruce de adherencia especializados para el citoesqueleto de actina y lleva en el núcleo después de lesión del Podocito, proporcionando un mecanismo por el que cambios en la estructura del diafragma de hendidura modulan la expresión génica.

Superdense Codificación De Estados Cuánticos

Physical Review Letters. May, 2004  |  Pubmed ID: 15169533

Se describe un método para comunicarse nonobliviously un estado cuántico de l 2-qubit físicamente transmitiendo l+o(l) qubits y por consumo l ebits de enredo más algunos bits al azar compartidas. En el escenario nonoblivious, el remitente tiene una descripción clásica del estado para ser comunicada. Nuestro método puede utilizarse para comunicar a los Estados que son pura o enredados con el sistema del remitente; l+o(l) y 3l+o(l) compartidos bits al azar son suficientes, respectivamente.

Entrega Intranasal De Recombinante Humana Hormona Paratiroidea [hPTH (1-34)], Teriparatida En Ratas

Endocrine Research. Aug, 2004  |  Pubmed ID: 15554361

El objetivo de este estudio fue explorar la vía nasal como alternativa a las inyecciones subcutáneas diarias de hPTH (1-34). Ratas anestesiadas fueron quirúrgico preparadas y dosificadas por vía nasal con soluciones acuosas de hPTH (1-34). Se ensayaron las muestras de plasma por radioinmunoanálisis y datos generados cupo para two-(intravenous) y one-(intranasal) modelos farmacocinéticos del compartimiento utilizando WinNonlin. Se evaluó la toxicidad de la solución hPTH (1-34) administrado a las ratas por su efecto sobre la resistencia eléctrica transepitelial, diferencia de potencial, impregnación del marcador paracelular, viabilidad del tejido y fuga de proteínas mediante el modelo de tejido EpiAirway de detección. La absorción intranasal de hPTH (1-34) fue rápida; las constantes de velocidad de absorción (alfa) fueron 33.2 +/-24 h [sin albúmina sérica bovina (BSA)] y 9.8+/-5.1 h (con 1% BSA). La concentración plasmática máxima (Cmax): 151 +/-24 pg/mL (sin BSA) y 176 + /-37 (con 1% BSA) fueron logrados dentro de unos 15 minutos. Los bioavailabilities intranasales (FAB) fueron 12.1+/-3.4% (sin BSA) y 17.6+/-1.5% (con 1% BSA). La formulación de hPTH (1-34) administrada a las ratas no tenía ningún efecto perjudicial sobre los parámetros eléctricos epiteliales del tejido de la EpiAirway y la integridad funcional. Basándose en los resultados de este estudio, la vía nasal parece ser una prospectiva alternativa a las inyecciones subcutáneas de hPTH (1-34).

Comparación De La Célula Epitelial Bronquial O Traqueal Humano Cultura Y Bovinos Nasales Respiratorios Explantes Para Estudios De Transporte De Droga Nasal

Journal of Pharmaceutical Sciences. Sep, 2005  |  Pubmed ID: 16052562

Diez compuestos con diferentes propiedades fisicoquímicas de la droga y las especificidades de sustrato de transportador fueron investigadas para comparar sus permeabilidades in vitro a través de explantes respiratorios nasales bovinos y el sistema de EpiAirway, ambos establecidos modelos para la evaluación de la absorción de la droga nasal. Permeabilidad a través de los explantes bovinos y EpiAirway se correlacionaron bien con el comportamiento de particionado de compuestos cuyos valores de clogDC fueron mayores que 0. Las permeabilidades de todos los diez compuestos fueron well-correlated entre los modelos de dos tejidos, con los valores de permeabilidad a través de los tejidos EpiAirway es aproximadamente diez veces mayor que a través de los explantes bovinos debido a las diferencias de grosor entre los modelos. Para más lipófilas, las permeabilidades in vitro medidos con ambos sistemas de tejido también eran proféticos de las bioavailabilities nasales in vivo divulgados. Las desviaciones de estas correlaciones se observaron compuestos divulgados para ser sustratos de la p-glicoproteína o transportistas de OCT, y también se observaron diferencias entre las permeabilidades medidos en los modelos de tejido de estos compuestos. Ambos modelos pueden utilizarse para estimar la biodisponibilidad sistémica de sustancias lipófilas moderadamente administrada intranasal, mientras que cada uno puede tener particulares ventajas o desventajas en la estimación de que la biodisponibilidad de medicamentos compuestos que están sujetas a metabolismo mucosa local mediada por portador absorción o emanación.

Información Cuántica: Poner La Certeza En El Banco

Nature. Aug, 2005  |  Pubmed ID: 16079826

El Valor De Autofluorescencia Como Una Función De Diagnóstica De La Leucemia Promielocítica Aguda

Haematologica. Mar, 2006  |  Pubmed ID: 16531269

Autofluorescencia es una característica de immunophenotypic de blastos leucémicos en la leucemia promielocítica aguda (APL). Examinamos la intensidad fluorescente de controles de isotipo en 25 casos de APML y 25 controles con leucemia mieloide aguda. La fluorescencia de los controles de conjugado FITC y PE fue consistentemente más alta en APML. Autofluorescencia por lo tanto puede representar un marcador de diagnóstico útil en APML.

Impregnación De WIN 55.212-2, Un Agonista Del Receptor De Cannabinoides Potentes, a Través De Tejido Traqueobronquial Humano in Vitro Y El Epitelio Nasal De Rata in Vivo

The Journal of Pharmacy and Pharmacology. Nov, 2006  |  Pubmed ID: 17132208

El objetivo de este estudio fue investigar la absorción intranasal de R-(+)-WIN 55.212-2 mesilato in vivo e in vitro. Experimentos de impregnación de R-(+)-WIN 55.212-2 formulaciones con dimetil-beta-ciclodextrina (DMbetaCD) de 2%, 2% trimetil-beta-ciclodextrina (TMbetaCD) o el 2% al azar metilado-beta-ciclodextrina (RAMbetaCD) en 1:1 glicol de propileno glicol de propileno/solución salina y 1,5% + 3% Tween 80 en solución salina se realizaron usando tejido de EpiAirway y un modelo de absorción nasal rata anestesiados, respectivamente. Las muestras se analizaron por cromatografía líquida-espectrometría. Tolerancia mucosa se proyectó con impregnación de marcador paracelular y viabilidad de tejido como índices. Absorción nasal de WIN 55.212-2 fue rápida, con una t (tiempo de concentración pico) de 0,17 a 0,35 h in vivo. Comparado con propilenglicol 1,5% + 3% Tween 80 (control), glicol de propileno/salina de 1:1, RAMbetaCD, DMbetaCD y TMbetaCD dieron lugar a 24-, 20-, 17 y 10 veces ganar 55.212-2 aumentos de permeación in vitro, respectivamente. Los bioavailabilities absolutos en vivo también aumentaron con propilenglicol 1:1 / solución salina, RAMbetaCD, DMbetaCD y TMbetaCD en comparación con el 1,5% de propilenglicol + 3% Tween 80 (0.15 vs 0,66-0.77). La viabilidad de los tejidos de EpiAirway se redujo significativamente con formulaciones de DMbetaCD y TMbetaCD. Este estudio demostrada que ganar mesilato de 55.212-2 puede ser entregado vía nasal. Absorción de R-(+)-WIN 55.212-2 fue rápida y biodisponibilidad mejoró significativamente con ciclodextrinas metiladas y cosolvent base de glicol de propileno.

Seguridad De Quantum Bit Cadena Compromiso Depende De La Medida De La Información

Physical Review Letters. Dec, 2006  |  Pubmed ID: 17280334

Compromiso de bit no relativista incondicionalmente seguro es conocido por ser imposible en el mundo cuántico y el clásico. ¿Sin embargo, al confiar en una cadena de n bits a la vez, hasta qué punto podemos estiramos los límites cuántica? En esta carta, presentamos un marco de sistemas cuánticos donde Alice comete una cadena de bits n a Bob, de tal manera que ella sólo puede engañar a un bits y Bob puede aprender a más bits b de información antes de la fase de revelar. Nuestros resultados son dos: mostramos una construcción explícita que en el enfoque tradicional, donde las probabilidades de revelar y supongo que forman los criterios de seguridad, no pueden existir ninguna buenos esquemas: a + b es al menos n. Si, sin embargo, utilizamos un criterio más liberal de la seguridad, la información accesible, construimos esquemas donde un = 4log2(n) + o (1) y b = 4, que es imposible clásico. Nuestros resultados extienden significativamente resultados conocidos prohibidas por compromiso de bit cuántico.

Respuestas De Células Epiteliales Diferenciadas Pulmón Humano Primario a La Exposición a Gases De Combustible Diesel En Una Interfase Aire-líquido

Experimental Lung Research. Jan-Feb, 2007  |  Pubmed ID: 17364910

In vitro respuestas posibles tipos de células de destino a los contaminantes bajo condiciones fisiológicas del aire pueden ser útiles en la comprensión de los efectos de salud de la exposición de contaminación del aire. El estudio evaluó las respuestas de las células epiteliales de la vía aérea principal humano a escape de diesel (DE). Cultivos de células de 3 donantes, distinguidos por la cultura en las membranas con las apicales superficies expuestas a la atmósfera, fueron expuestos a aire filtrado o DE. Algunos efectos relacionados con la exposición fueron similares entre los donantes, mientras que otros fueron afectados por el donante, consistente con la heterogeneidad de la población humana. Este modelo puede ser útil para estudios de Toxicología mecanicista y comparativo.

Sobreexpresión De BCL-2 En Células De Carcinoma De Tiroides Aumenta La Sensibilidad a La Inhibición De 3 Dominio De Homología Bcl-2

The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. Dec, 2007  |  Pubmed ID: 17848408

La familia de Bcl-2 de proteínas regula la apoptosis en varios modelos y puede representar una diana terapéutica prometedora en neoplasias humanas.

Nuevas Terapias En El Mieloma

Current Opinion in Hematology. Nov, 2007  |  Pubmed ID: 17898564

Varias nuevas terapias han sido autorizadas para el tratamiento del mieloma en los últimos años. Resumimos algunos de los ensayos de su aprobación y las pruebas actuales para su uso clínico. Un número de agentes prometedores en fase I / II ensayo son también discutidas.

Variación En Los Genes De La Reparación De ADN XRCC3, XRCC4, XRCC5 Y Susceptibilidad a Mieloma

Human Molecular Genetics. Dec, 2007  |  Pubmed ID: 17901044

El análisis citogenético en mieloma revela había marcada inestabilidad cromosómica. Alteraciones genómicas generalizadas tanto evidencia de recombinación de interruptor aberrante de la clase, el proceso fisiológico que regula la maduración de la respuesta de anticuerpos, implican la vía de reparación del ADN en la patogénesis de la enfermedad. Por lo tanto, determinamos 27 SNPs en centrales de tres genes (XRCC3, XRCC4 y XRCC5) para la reparación del ADN en pacientes con mieloma y controles desde el estudio de EpiLymph y de un registro de hospital irlandés (n = 306 casos, 263 controles). Para el etiquetado haplotipo SNP (htSNP) rs963248 en XRCC4, el alelo A fue significativamente más frecuente en los casos que en los controles (86,4 frente al 80,8%; odds-ratio 1.51; intervalo de confianza de 95% 1.10-2.08; P = de 0.0133), como fue el genotipo AA (74 frente al 65%) (P = 0,026). El análisis del haplotipo se realizó utilizando Unphased para rs963248 en combinación con SNP adicional en XRCC4. La más fuerte evidencia de asociación provino el haplotipo A-t de rs963248-rs2891980 (P = 0,008). Para XRCC5, el genotipo GG de rs1051685 fue detectado en 10 casos de diferentes poblaciones nacionales pero en sólo un control (P = 0.015). Este SNP se encuentra en el 3'-UTR de XRCC5. En general, estos datos respaldan la hipótesis de que una variación común en los genes que codifican proteínas de reparación de ADN contribuye a la susceptibilidad a mieloma.

Desde El Banquillo a La Cabecera Del Paciente: Emergentes Nuevos Tratamientos En El Mieloma Múltiple

Best Practice & Research. Clinical Haematology. Dec, 2007  |  Pubmed ID: 18070720

En la última década, varias clases de novela de la terapéutica anti-myeloma han estado disponibles. Los éxitos clínicos alcanzaron por la talidomida, lenalidomida y el bortezomib de inhibidor de la proteasoma, y en particular la capacidad de estos agentes para llevar a grandes respuestas clínicas en los pacientes resistentes a la quimioterapia convencional o altas dosis, han destacado la importancia de ampliar aún más el espectro de clases de agentes utilizados para el tratamiento del mieloma. En este documento, se revisa el estado actual para el desarrollo de nuevos fármacos anti-myeloma, con énfasis en las clases de la terapéutica que se han traducido ya en ensayos clínicos o en etapas avanzadas de desarrollo preclínico. Estos incluyen inhibidores de histona deacetilasa (HDAC) (SAHA y LBH589), 2-citoquinas, segunda generación inhibidores (NPI-0052 y PR-171), calor choque proteína 90 (hsp90) inhibidores del proteosoma, receptor del factor de crecimiento de fibroblasto 3 (FGF-R3) inhibidores, inhibidores de insulin-like growth factor 1 (IGF-1R) del receptor, inhibidores de mTOR, anticuerpos monoclonales y agentes dirigidos específicamente contra el microambiente tumoral, como defibrotide.

PKC Segmentación: Un Papel Nuevo Para Beta-catenina En ER Estrés Y Señalización Apoptótica

Blood. Feb, 2009  |  Pubmed ID: 19018094

Dirigidos a la proteína quinasa C (PKC) isoformas por la pequeña molécula inhibidor enzastaurina ha mostrado actividad preclínico prometedor en una amplia gama de las células tumorales. Además nos delineó su mecanismo de acción en las células de mieloma múltiple (MM) y encontró un nuevo papel de beta-catenina en la regulación del crecimiento y supervivencia de las células tumorales. Específicamente, inhibición de PKC conduce a la rápida acumulación de beta-catenina previniendo la fosforilación requerida para su degradación proteasomal. Microarray análisis y pequeñas interferencias ARN (siRNA)-silenciamiento génico mediado en células MM reveló que beta-catenina acumulada activa temprana estrés del retículo endoplasmático señalización vía eIF2alpha, proteína C/EBP-homóloga (TAJADA) y p21, conduce a la inhibición de crecimiento inmediato. Además, acumulación de beta-catenina contribuye a la muerte celular inducida por enzastaurina. Caída secuencial de beta-catenina, c-Jun y p73, así como la sobreexpresión de beta-catenina o p73 confirmó beta-catenina acumulada provoca inducción de c-Jun-dependiente de p73, de tal modo que confieren MM apoptosis de las células. Nuestros datos revelan una nueva función de beta-catenina en la inhibición del crecimiento mediada por estrés del retículo endoplásmico (ER) y un nuevo mecanismo de proapoptóticas provocados por beta-catenina en la inhibición de las isoformas PKC. Además, identificamos p73 como una potencial diana terapéutica novela en mm con base en estos y los datos anteriores, enzastaurina está actualmente bajo investigación clínica en una variedad de neoplasias hematológicas, incluyendo MM.

Actividad De Fármacos De La Oral Biodisponible Dual Fosfatidilinositol 3-quinasa/mamíferos Objetivo Inhibidor De La Rapamicina NVP-BEZ235

Cancer Research. Jul, 2009  |  Pubmed ID: 19584292

El fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K) - Akt - blanco mamífero de rapamicina (mTOR) vía media proliferación, supervivencia y resistencia a los medicamentos en las células de mieloma múltiple (MM). Aquí, hemos probado la actividad anti-MM de NVP-BEZ235 (BEZ235), que inhibe la señalización PI3K/Akt/mTOR en los niveles de PI3K y mTOR. Análisis de supervivencia colorimétrico de bromuro de 3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium demostrados que las líneas celulares MM exhibieron dependientes de la dosis y tiempo disminuyeron la viabilidad después de la exposición a BEZ235 (IC(50), 25-800 nmol/L durante 48 horas). Células MM altamente sensibles (IC(50), < 25 nmol/L) a BEZ235 (p. ej., MM.1S, MM.1R, Dox40 y KMS-12-PE) incluyen ambas líneas sensibles y resistentes a la convencional (dexametasona, quimioterapia citotóxica) agentes. BEZ235 Farmacológicamente importantes concentraciones (25-400 nmol/L) inducida por compromiso rápido e inducción de MM.1S y OPM-2 célula muerte. Además, células mononucleares de sangre periférica normal donantes fueron menos sensibles (IC(50), > 800 nmol/L) de que la mayoría de MM células probado, lo que sugiere un índice terapéutico favorable. Además, BEZ235 fue capaz de dirigirse a las células en presencia de exógeno interleukin-6, insulina-como factor de crecimiento-1 MM, células del estroma o los osteoclastos, que son conocidos para proteger contra varios agentes anti-MM. Perfiles moleculares revelaron que BEZ235 tratamiento redujo la amplitud de las firmas transcripcionales previamente asociados con la función de myc, ribosoma y proteasoma, así como alto riesgo MM y células madre embrionarias humanas indiferenciadas. Estudios in vivo de xenoinjerto revelaron una reducción significativa en la carga tumoral (P = 0.011) y supervivencia (P = 0.028) en ratones de tumor-cojinete de tratados BEZ235 humanos MM. Combinaciones de BEZ235 con convencionales (por ejemplo, dexametasona y doxorrubicina) o agentes anti-MM de novela (por ejemplo, bortezomib) demostraron falta de antagonismo. Estos resultados indican que BEZ235 merece los ensayos clínicos, sola y en combinación con otros agentes, en MM.

Microvesicating Efectos De La Mostaza De Azufre En Un Modelo De Piel Humana in Vitro

Toxicology in Vitro : an International Journal Published in Association with BIBRA. Oct, 2009  |  Pubmed ID: 19619636

Sulfuro de bis-(beta-chloroethyl) (SM) es un vesicante potente piel utilizado anteriormente para la guerra química. Avances en la determinación de la base mecanicista de la patología de la SM y el desarrollo de medidas profilácticas y terapéuticas exposición SM ha sido obstaculizado por la falta de modelos fisiológicamente relevantes de la piel humana. El presente trabajo evaluó un modelo de piel humana Ingeniería de espesor total de tejido desarrollado recientemente en un enfoque completamente in vitro para la investigación de la patología cutánea inducida por SM. El modelo se caracterizó en primer lugar con respecto a la morfología general, composición lipídica, composición de la membrana basal (BM) y las características ultraestructurales que son objetivos importantes de la actividad patológica SM. Bien desarrolladas características ultraestructurales del BM se observaron en la unión dermo-epidérmica (DEJ), demostrando así la resolución acertada de una deficiencia primaria de modelos evaluados previamente para estudios de SM. Luego se realizaron estudios para evaluar efectos histopatológicos de SM en el modelo. Se observó buena reproducción de efectos en vivo, incluyendo la apoptosis de keratinocytes básicos (KC) y formación de microblister en la Unión Dermoepidérmica. Modelos de piel de ingeniería tisular con las estructuras de la membrana del sótano bien desarrollado así parecen ser herramientas útiles para estudios mecanísticos in vitro de la actividad vesicante SM y el desarrollo de enfoques preventivos/terapéutica para la patología de SM.

Dinámica Y Física De Expresión Génica Durante La Formación De La Barrera Epidérmica En El Distinción De Queratinocitos

PloS One. 2009  |  Pubmed ID: 19888454

La epidermis mamífera es una estructura continuamente renovadora que proporciona la interfaz entre el organismo y un ambiente naturalmente hostil. El queratinocito es su célula principal. Keratinocyte proteínas forman una barrera física epitelial, protegen contra el daño microbiano y preparan respuestas inmunes al peligro. Inmunidad epitelial es desordenada en muchas enfermedades comunes y diferenciación desordenada epitelial subyace en muchos tipos de cáncer. Con el fin de identificar los genes que median desarrollo epitelial se utilizó un modelo de tejido de la piel derivado de queratinocitos humanos primario. Medimos la expresión génica global por triplicado en cinco veces durante los diez días que los queratinocitos llevaron a diferenciar completamente. Identificamos las transcripciones del gene 1282 que cambió significativamente durante la diferenciación (tasa de falso descubrimiento < 0.01%). Sólidamente agrupamos estas transcripciones por K-means clustering en módulos con patrones de expresión temporal distinto, compartidos motivos reglamentarios y funciones biológicas. Encontramos que un clúster llamativo últimamente expresa genes que forman las defensas inmunes innatas y estructurales de la barrera epitelial. Gene Ontology análisis mostraron que keratinocytes indiferenciados se caracterizaron por genes para la motilidad y la respuesta inmune adaptativa. Sistemáticamente se identificaron genes de calcio, que pueden funcionar con el gradiente de calcio epidérmico a control keratinocyte división durante la reparación de la piel. Los resultados proporcionan múltiples penetraciones novela en queratinocitos biología, en particular proporcionando una lista completa de componentes principales conocidos y previamente desconocidas de la barrera epidérmica. Los resultados proporcionan una referencia para la posterior comprensión del funcionamiento de la barrera en salud y enfermedad.

Las Interacciones De Las Vías Hdm2/p53 Y Proteasoma Pueden Aumentar La Actividad Antitumoral De Bortezomib

Clinical Cancer Research : an Official Journal of the American Association for Cancer Research. Dec, 2009  |  Pubmed ID: 19934289

p53 es inactivado en muchos tumores malignos humanos a través de mutaciones sin sentido o sobreexpresión del homólogo humano de Mdm2 (Hdm2), una ligasa de ubiquitina E3 que p53 ubiquitinates, promoviendo su degradación proteasomal. El cis-imidazolina nutlina-3 puede alterar la interacción de p53-Hdm2 y activar el p53, induciendo apoptosis in vitro en muchos tumores malignos, incluyendo el mieloma múltiple (MM).

Ensayo in Vitro Irritación De La Piel: Mejorar La Sensibilidad De La Piel En El Protocolo De Ensayo De Irritación EpiDerm

Alternatives to Laboratory Animals : ATLA. Dec, 2009  |  Pubmed ID: 20105002

Una prueba de irritación de la piel (SIT) con un protocolo común para dos in vitro reconstruido epidérmico humano (RHE) modelos, EPISKIN y la epidermis, se ha desarrollado, optimizado y evaluado como un reemplazo para el ensayo in vivo de conejo en una irritación de la piel de validación del CEVMA patrocinado por estudio. En 2007, ambos modelos RHE fueron reconocidos por una organización independiente de revisión por pares y el panel de CEVMA del Comité Científico Asesor (ESAC) como validado para su uso con el protocolo SIT común. El SIT EPISKIN fue aprobado como un reemplazo completo de la prueba del conejo en vivo. Desde la epidermis SIT demostró ser menos sensible que el ensayo in vivo y el SIT EPISKIN, la prueba fue reconocida como un componente de validación de una estrategia de pruebas por etapas, en la que se aceptan los resultados positivos y los resultados negativos requieren confirmación posterior. El ESAC, en su informe de abril de 2007 Declaración, también se recomienda aumentar la sensibilidad de la TIE EpiDerm, a fin de obtener la plena aceptación. El análisis de los datos y EpiDerm EPISKIN del estudio de validación del CEVMA indicó que la menor sensibilidad de la TIE EpiDerm podría estar relacionada con las propiedades de barrera más sólidas del modelo EpiDerm. Esta hipótesis también fue en línea con los resultados publicados anteriormente. Para superar la sensibilidad relativamente baja del protocolo EpiDerm como un obstáculo para la aceptación regulador completo, una modificación de las condiciones de exposición se introdujo en el protocolo para lograr un mejor acuerdo con la datos en conejos in vivo. En el protocolo de actualización EpiDerm SIT, la sustancia de ensayo se aumentó el tiempo de exposición de 15 minutos a 60 minutos. Además, parte de la exposición se realizó a 37 grados C. Cuando la 3 - [4,5-dimetiltiazol-2-il] -2,5-difeniltetrazolio (MTT) extremo ensayo de viabilidad se utilizó para la clasificación, un aumento significativo de sensibilidad se obtuvo (86,1%), manteniendo la alta especificidad del método (76,3%). Con el cambio al sistema de clasificación de la UE, que ahora utiliza más alta de corte para la clasificación de sustancias irritantes, la sensibilidad de la epidermis Modificado SIT aumentó a más del 90%. La medición de la interleucina (IL)-1 alfa liberación no seguir contribuyendo a la mejora del método. Los resultados demuestran que la modificación EpiDerm SIT protocolo tiene la sensibilidad y la especificidad requerida para ser aceptado como un solo método para la sustitución completa de la prueba en conejos in vivo.

Actividad Anti-myeloma in Vitro Del Inhibidor De La Cinasa Aurora View-465

British Journal of Haematology. Dec, 2009  |  Pubmed ID: 19751238

Este estudio caracteriza la actividad anti-myeloma preclínica de VE465, un inhibidor de la cinasa de bajo peso molecular pan-Aurora. Después de la exposición de la droga de 96 horas, varias líneas celulares de mieloma múltiple (MM) fueron más sensibles a VE465 en comparación con las células no malignas. La actividad anti-MM de VE465 era mantenida en presencia de interleucina-6 y, curiosamente, intensificada por cocultivo con células estromales. Sin embargo, las células primarias de MM fueron menos sensibles que líneas celulares. Combinadas con dexametasona (Dex), doxorrubicina (Doxo) y bortezomib mostraron un antagonismo. Nuestro estudio pone de relieve el papel potencial del microambiente tumoral en la modulación de la actividad de esta clase de droga.

Clofarabina En El Tratamiento De La Leucemia Mieloide Aguda De Riesgo Pobre

Hematological Oncology. Sep, 2010  |  Pubmed ID: 19768694

La clofarabina es un segundo análogo de nucleósido de generación. Inhibe la reparación del ADN y activa la vía apoptótica mitocondrial conduce a la muerte celular. La clofarabina in vitro ha demostrado sinergia con daunorrubicina y ara-c y en ensayos clínicos de fase II ha demostrado actividad prometedor en pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA) riesgo pobre. En nuestra institución durante un mes 24 trataron a pacientes AML período 22 (11 M, 11 F) con características de riesgo pobre, considera como no aptos para la terapia estándar con clofarabina, sola (8 pacientes) o en combinación (14 pacientes) para hasta tres ciclos de tratamiento. La edad promedio fue de 67,5 años (24-76) con 16 pacientes > 60 años. En el momento del tratamiento 18 pacientes tenían AML activo. Cuatro pacientes intolerantes de inducción estándar recibieron clofarabina como consolidación. La tasa de respuesta global (TRG) para los 18 pacientes con AML activo fue de 61%, nueve pacientes (50%) una respuesta completa (CR). Inducción y consolidación se toleraron bien con ninguna toxicidad inesperada. Como era de esperar, los pacientes desarrollaron neutropenia de grado 4, pero la duración promedio fue de sólo 20 días (17-120). Inducción de la mortalidad fue aceptable en 17%. En conclusión, clofarabina (solos o en combinación) es activa en riesgo pobre AML con un perfil de seguridad aceptable y debe ser considerada una opción potencial en pacientes de riesgo pobre AML.

Inicio De La Administración De Bortezomib: Hacer Una Diferencia En La Vida De Los Pacientes Con Mieloma

European Journal of Oncology Nursing : the Official Journal of European Oncology Nursing Society. Apr, 2010  |  Pubmed ID: 19818684

Expresión De Marcadores Inflamatorios Y Proliferativos En Una Exposición Siguiente Equivalente De Espesor Total De Piel Humana a La Sulfuro De Etilo 2-cloroetil Vesicante, Modelo Mostaza De Azufre

Toxicology and Applied Pharmacology. Dec, 2010  |  Pubmed ID: 20840853

Mostaza de azufre es un vesicante potente que induce la inflamación, edema y ampollas siguiente exposición dérmica. Evaluar mecanismos moleculares mediar estas respuestas, hemos analizado los efectos del modelo mostaza de azufre vesicante, 2-cloroetil etilo sulfuro, EpiDerm-FT ™, un equivalente de piel humana de grosor total disponible en el mercado. CEES (100-1000 μM) causaron un aumento dependiente de la concentración en núcleos picnóticos y vacuolización en keratinocytes básicos; en altas concentraciones (300-1000 μM), CEES interrumpen también arquitectura de filamento de queratina en la capa córnea. Esto se asoció con time-dependent aumentos en la expresión del antígeno nuclear de proliferación celular, un marcador de proliferación celular y ribosa polimerasa (PARP) y fosforilada histona H2AX, marcadores de daño en el ADN. Y tiempo dependiente de la concentración aumenta en la expresión de mRNA y proteína de eicosanoides biosintético incluyendo COX-2, 5-lipoxigenasa, microsomales PGE₂ Sintasas de enzimas, leucotrienos (LT) A₄ hidrolasa y LTC₄ synthase fueron observados en equivalentes de piel tratada con CEES, así como en las enzimas antioxidantes, glutatión S-transferasas A1-2 (GSTA1-2), GSTA3 y GSTA4. Estos datos demuestran que CEES induce daño celular rápido, la citotoxicidad y la inflamación en equivalentes de piel de grosor total. Estos efectos son similares a las respuestas humanas a vesicantes in vivo y sugieren que el equivalente de piel de espesor total es un modelo in vitro útil para caracterizar los efectos biológicos de mostazas y desarrollar terapias potenciales.

Tecnología Para El Cultivo Celular Tridimensional Avanzado Filtro Bien: Perspectivas Para La Investigación Respiratoria

Alternatives to Laboratory Animals : ATLA. Dec, 2010  |  Pubmed ID: 21275484

Cultivo celular ha sido una herramienta valiosa para estudiar el comportamiento celular. Sustratos de plásticos clásicos son bidimensionales y generalmente promueven la proliferación celular e inhiben la diferenciación. Entender el comportamiento de células dentro de tejidos multicelulares complejos requiere el estudio sistemático de las células dentro del contexto de microambientes modelo específico. Un modelo de sistema debe imitar, hasta cierto punto, la situación in vivo, pero, al mismo tiempo, puede reducir significativamente su complejidad. Existe cada vez mayor acuerdo que mover hasta la tercera dimensión proporciona un sistema de modelo más fisiológicamente relevantes y predictivo. Además, muchos procesos celulares (morfogénesis, organogénesis y patogenesia) han sido confirmados para ocurrir exclusivamente cuando las células se ordenan en forma tridimensional (3D). Para lograr el deseado fenotipo in vivo, los investigadores pueden utilizar membranas microporosas para experimentos de cultivo celular in vitro mejorada. En la presente revisión, discutimos las aplicaciones de la tecnología de filtro bien para cultivo celular 3D avanzadas de células pulmonares humanas.

Evaluación De EpiDerm Completo Grueso-300 (EFT-300) Como Un Modelo in Vitro Para La Irritación De La Piel: Estudios Sobre Hidrocarburos Alifáticos

Toxicology in Vitro : an International Journal Published in Association with BIBRA. Mar, 2010  |  Pubmed ID: 19720135

El objetivo de este estudio fue conocer los efectos de irritación de la piel de hidrocarburos alifáticos saturados (HCs), C9-C16, encontraron combustibles de jet usando in vitro tridimensional EpiDerm completo grueso-300 (EFT-300) culturas de la piel. Las culturas de EFT-300 fueron tratadas con 2.5microl de HCs y el medio de cultivo y se colectaron muestras de piel a las 24 y 48 h para medir la liberación de varios marcadores inflamatorios (IL-1 alfa, IL-6 e IL-8). Para validar los resultados in vitro, se llevaron a cabo estudios de irritación de la piel in vivo en ratas sin pelo midiendo la pérdida de agua epidérmico de trans (TEWL) y eritema después de la exposición cutánea un-occlusive de HCs durante 72 h. Los resultados del ensayo MTT tejido viabilidad con el tejido de EFT-300 Mostrar eso 2.5microl / tejido (aproximadamente 4.1microl/cm(2)) de las HCs no indujo ningún cambio significativo en la viabilidad del tejido para tiempos de exposición hasta 48 h de exposición. Observación microscópica de las secciones de EFT-300 indicó que no había cambios obvios en la morfología del tejido de las muestras a las 24 h, pero después de 48 h de exposición, Tridecano, tetradecane y hexadecano produjeron un leve engrosamiento y alteración del estrato córneo. Exposiciones cutáneas de C12-C16 HCs para 24 h aumentaron significativamente la expresión de IL-1 alfa en la piel, así como en el medio de cultivo. Asimismo, la exposición dérmica de HCs todos por 24 h aumentó significativamente la expresión de interleucina-6 (IL-6) y IL-8 en la piel, así como en el medio de cultivo en proporción a la longitud de la cadena HC. El tiempo de exposición mayor a las 48 h, concentraciones de IL-6 aumentadas 2 frente a los valores de IL-6 en 24 h. También los datos de irritación de la piel in vivo demostraron que tanto PTEA y eritema aumentó con mayor longitud de cadena de HCs (C9-C16). En conclusión, el EFT-300 demostró que el perfil de irritación de la piel de HCs fue en el orden C9C10C11C12 < C13 C14 aproximadamente aproximadamente C16 y que el tejido era un excelente modelo in vitro para predecir la irritación en vivo y a entender la relación de la actividad estructural de HCs.

Una Novela E8a2 BCR-ABL1 Fusión Con La Inserción Del Exón 8 De La RALGPS1 En Un Paciente Con Recidiva Philadelphia Cromosoma-positiva Leucemia Linfoblástica Aguda

Leukemia & Lymphoma. May, 2011  |  Pubmed ID: 21338279

Regulación De La Expresión Hsp27 Y Hsp70 En Humanos Y Piel De Ratón Para Construir Modelos Caveolae Después De La Exposición a La Sulfuro De Etilo 2-cloroetil Vesicante, Modelo Mostaza De Azufre

Toxicology and Applied Pharmacology. Jun, 2011  |  Pubmed ID: 21457723

Exposición dérmica a la mostaza de azufre vesicante causa marcada inflamación y daño tisular. Keratinocytes básicos parecen ser un objetivo importante de la mostaza de azufre. En los estudios actuales, mecanismos de mediación de la toxicidad de la piel fueron examinados usando un modelo de construcción de piel de ratón y un equivalente de piel de grosor total humana (EpiDerm-FT ™). En ambos sistemas, administración de la vesicante modelo de mostaza de azufre, sulfuro de etilo 2-cloroetil (CEES, 100-1000μM) en la superficie de aire había inducido expresión de mRNA y proteína de heat shock proteins 27 y 70 (Hsp27 y Hsp70). CEES tratamiento también dio lugar a aumento de la expresión de caveolina-1, el principal componente estructural de caveolas. Immunohistochemistry reveló que Hsp27, Hsp70 y caveolina-1 fueron localizados en basal y las capas de la epidermis suprabasal. Caveolina-1 también fue detectado en fibroblastos en el componente dérmico del equivalente de piel humana de espesor total. Análisis de Western blot de fracciones de membrana de caveolar aislado por centrifugación de densidad de sacarosa demostró que Hsp27 y Hsp70 fueron localizados en caveolas. Tratamiento de los queratinocitos de ratón con Filipina III o metil-β-ciclodextrina, que afecten la estructura caveolar, marcadamente suprimido inducida por CEES Hsp27 y Hsp70 expresión de mRNA y proteína. Tratamiento de CEES es conocido para activar JNK y p38 MAP quinasas; en ratón keratinocytes, inhibición de estas enzimas había reprimida expresión inducida por CEES Hsp27 y Hsp70. Estos datos sugieren que el MAP quinasas regulan Hsp 27 y Hsp70; Además, mediada por caveolas regulación de expresión de proteínas de choque térmico puede ser importante en la fisiopatología de la toxicidad de la piel inducido por el vesicante.

Información Cuántica: Enredo Como Codo Grasa

Nature. Jun, 2011  |  Pubmed ID: 21637248

Diferencias Fenotípicas Intrínsecas Del Epitelio Asmático Y Sus Respuestas Inflamatorias a Contaminación De Aire Y Virus Sincitial Respiratoria

American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. Nov, 2011  |  Pubmed ID: 21642587

Una proporción considerable de los costos de salud asociada con el asma es atribuible a las exacerbaciones de la enfermedad. Dentro de las vías respiratorias, el epitelio forma la mucosa barrera inmunológica, la primera defensa de la célula estructural contra insultos ambientales comunes tales como el virus sincitial respiratorio (VSR) y partículas. Intentamos caracterizar el fenotipo de culturas epiteliales de las vías respiratorias diferenciados derivados de asmáticos y sus respuestas inflamatorias intrínsecas a problemas ambientales. Las culturas de la interfaz aire-líquido (ALI) fueron generadas de asmáticos (n = 6) y nonasthmatic (n = 6) las células epiteliales de las vías respiratorias. Tejido de las vías respiratorias y las culturas de ALI se analizaron mediante inmunohistoquímica para citoqueratina-5 E-cadherina, Ki67, Muc5AC, NF-κB, la activación de p38 y apoptosis. Culturas ALI fueron expuestas a RSV (4 × 10 (6) placa formando unidades/ml), partículas importa recogidos por Canadá de salud ambiental (EHC-93, 100 μg/ml), o mecánicamente herido por 24, 48 y 96 horas y sobrenadantes basolateral analizados por citoquinas inflamatorias, usando Luminex y ELISA. El epitelio de las vías respiratorias en las secciones de las vías respiratorias de los pacientes con asma, así como cultivos in vitro de ALI demostró un epitelio menos diferenciado, caracterizado por un elevado número de células basales, marcadas por la expresión de citoqueratina-5, aumenta la fosforilación de p38-PROTEINA QUINASA mitógeno activada y menos proteína de la ensambladura de los adherens E-cadherina. Resistencia transepitelial no fue diferente entre las culturas asmáticas y nonasthmatic. En respuesta a la infección con RSV, exposición a CEM-93, o herir la mecánica, asmáticas culturas ALI lanzó mayores concentraciones de IL-6, IL-8 y el factor estimulante de colonias de granulocitos macrófagos, en comparación con las culturas nonasthmatic (P < 0.05). Este paralelo ex vivo y estudio in vitro del epitelio asmático muestra un fenotipo intrínsecamente y aberrante respuesta inflamatoria a los problemas ambientales comunes, en comparación con epitelio nonasthmatic.

Efectos Moleculares Y Celulares De La Inhibición De La Quinasa Dependiente De Ciclina Multi-dirigida En Mieloma: Implicaciones Biológicas Y Clínicas

British Journal of Haematology. Feb, 2011  |  Pubmed ID: 21223249

Reguladores del ciclo celular, como Quinasas Ciclina-Dependientes (CDKs), son blancos atractivos para el tratamiento del mieloma múltiple (MM) dado el aumento de las tasas proliferativo de las células tumorales en avanzada frente a inicios de MM. Presumimos que un inhibidor CDK multi-dirigida con una diversa gama de actividad en comparación con los inhibidores CDK podría desencadenar distintas secuelas moleculares con implicaciones terapéuticas para MM. Por eso estudiamos la molécula pequeña heterocíclica compuesto NVP-LCQ195/AT9311 (LCQ195), que inhibe la CDK1 y CDK2 y CDK5, así como CDK3, CDK9. LCQ195 inducida por la detención del ciclo celular y muerte celular por apoptosis eventual de células MM, incluso a concentraciones sub-μmol/l, salvó las células no malignas y superó la protección conferida a las células MM por estroma o citoquinas del ambiente de la médula ósea. En células MM, LCQ195 disparo amplitud disminuida de firmas transcripcionales asociada a la oncogénesis, la resistencia a los medicamentos y la renovación de células madre, incluyendo firmas de activación de factores de transcripción clave para MM células por ejemplo myc, HIF-1α, IRF4. Pacientes con MM tratados con bortezomib cuyos tumores había tenido expresión basal alta de genes suprimidos por LCQ195 significativamente menor supervivencia libre de progresión y global que aquellos con bajos niveles de estas transcripciones en sus celdas MM. Estas observaciones proporcionan información sobre la importancia biológica de la inhibición de CDK multi-dirigida en MM.

Desarrollo De La Prueba De Irritación Del Ojo De EpiOcular(TM) Para La Identificación Y Etiquetado De Ojo Irritantes Químicos En Respuesta a Las Exigencias De La Directiva De Cosméticos Y Legislación De Alcance

Alternatives to Laboratory Animals : ATLA. Sep, 2011  |  Pubmed ID: 21942547

La enmienda 7 implementada recientemente a la Directiva Europea de cosméticos y la legislación de la UE alcance han puesto de relieve la necesidad de métodos de ensayo in vitro de ocular. Para responder a esta necesidad, la prueba de irritación del ojo EpiOcular(TM) (EpiOcular-IET), que utiliza el normal (no transformados) basadas en células EpiOcular tejido modelo humano, se ha desarrollado. El modelo de predicción de EpiOcular-IET se basa en un conjunto de formación inicial de las sustancias de ensayo sólido líquido y 21 39 y utiliza un período de exposición única y un solo corte en la viabilidad del tejido, según lo determinado por el ensayo MTT. Un producto químico está clasificado como irritante (GHS categoría 1 o 2), si la viabilidad del tejido es ≤ 60% y como no-irritante (GHS sin clasificar), si la viabilidad es > 60%. Resultados de la EpiOcular-IET para el conjunto de la formación, junto con los resultados para una sustancias 52 adicionales, que incluyen una gama de alcoholes, hidrocarburos, aminas, ésteres y cetonas, discriminadas entre irritantes oculares y no-irritantes con 98.1% sensibilidad y especificidad de 72,9% 84.8% de precisión. Para asegurar la viabilidad comercial a largo plazo del ensayo, EpiOcular tejidos producidos utilizando tres inserciones de cultura alternativa de la célula fueron evaluados en el EpiOcular-IET con 94 productos químicos. Los resultados del ensayo obtendrán con la inserción inicial y los tres rellenos alternativos eran muy similares, según lo juzgado por coeficientes de correlación (r²) que osciló entre 0,82 y 0.96. EpiOcular-IET fue pre-validated en 2007/2008 y actualmente participa en un estudio de validación formal, multi-laboratory, patrocinado por la Asociación Europea de cosméticos (COLIPA) bajo los auspicios del centro europeo para la validación de métodos de alternativa (ECVAM). EpiOcular-IET, junto con la larga historia de EpiOcular de reproducibilidad y probada utilidad de ultra-mildness pruebas, hacer EpiOcular un modelo útil para abordar la actual legislación relacionada al uso de animales en las pruebas de posibles irritantes oculares.

Histamina Puede Inducir La Remodelación De La Vía Aérea a Través De La Liberación De Ligandos Del Receptor De Factor De Crecimiento Epidérmico De Células Epiteliales Bronquiales

The FASEB Journal : Official Publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology. Feb, 2012  |  Pubmed ID: 22247333

El asma es una enfermedad inflamatoria crónica que se asocia con la remodelación de las vías respiratorias, incluyendo hiperplasia de las células epiteliales de las vías respiratorias y las células de músculo liso de las vías respiratorias y diferenciación de células caliciformes. Hemos querido abordar el papel potencial de la histamina, una clave aminas biógenas implicados en reacciones alérgicas, en la remodelación de la vía aérea a través de la vía de factor de crecimiento epidérmico (EGFR) del receptor. Aquí, demostramos que la histamina libera 2 EGFR ligandos, amphiregulin y factor de crecimiento epidérmico de factor de crecimiento similar en heparina (HB-EGF), de células epiteliales de las vías respiratorias. Amphiregulin y HB-EGF se expresaron en el epitelio de las vías respiratorias de los pacientes con asma. Histamina regulado hasta su expresión de mRNA (amphiregulin 3.2-fold, P < 0.001; HB-EGF 2.3-fold, P < 0.05) y provocó su liberación (amphiregulin EC(50) 0.50 μM, 31.2±2.7 pg/ml con histamina de 10 μM, P < 0,01; HB-EGF EC(50) 0.54 μM, 78.5±1.8 pg/ml con histamina de 10 μM, P < 0.001) en comparación con el control del vehículo (amphiregulin 19.3±0.9 pg/ml; HB-EGF 60.2±1.0 pg/ml), en células epiteliales de las vías respiratorias. Histamina aumenta la fosforilación de EGFR (2.1-fold por Western blot análisis) e inducida por la diferenciación de células caliciformes (CLCA1 para arriba-regulación por qPCR en tiempo real) en células epiteliales bronquiales humanas normales (NHBE). Además, amphiregulin y HB-EGF provocado la proliferación y migración de las células NHBE y células de músculo liso de las vías respiratorias humanas. Estos resultados sugieren que la histamina puede inducir remodelación de las vías respiratorias mediante el origen epitelial EGFR ligandos amphiregulin y HB-EGF.-Hirota, N., Risse, P.-A., Novali, M., McGovern, T., Al-Alwan, L., McCuaig, S., orgullosa, D., Hayden, P., Hamid, p., Martin, J. g. histamina puede inducir la remodelación de la vía aérea a través de la liberación de ligandos del receptor de factor de crecimiento epidérmico de células epiteliales bronquiales.

Variación Genética En El Locus 8q24 Confiere Riesgo a Mieloma Múltiple

British Journal of Haematology. Jan, 2012  |  Pubmed ID: 21770920