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Articles by Philip T.T. Ly in JoVE
JoVE Neuroscience
Rilevazione di placche neuritiche nel modello di malattia di Alzheimer mouse
Department of Neuroscience, The University of British Columbia
Una delle caratteristiche patologiche di Alzheimer è la formazione di placche di amiloide β neuritiche proteina positivo. In questo protocollo si descrivono due metodi per rilevare placche neuritiche in topi transgenici modello AD: rilevazione immunoistochimica utilizzando il metodo ABC e DAB e la rilevazione con metodo di colorazione fluorescente thioflavin S.
Other articles by Philip T.T. Ly on PubMed
L'acido Valproico Inibisce La Produzione Abeta, Formazione Di Placca Neuritica E Deficit Comportamentale in Modelli Murini Di Morbo Di Alzheimer
Placche nervosi nel cervello sono tra le caratteristiche patologiche della malattia di Alzheimer (AD). Beta-proteina amiloide (Abeta), la componente centrale delle placche neuritica, è derivata dalla proteina precursore della beta-amiloide (APP) dopo la scissione beta - e gamma-secretasi. Il meccanismo molecolare alla base della patogenesi dell'annuncio non è ancora ben definito, e non c' non è stato alcun trattamento efficace per annuncio. Acido valproico (VPA) è uno dei più ampiamente usato anticonvulsivante e stabilizzare l'umore agenti per il trattamento di epilessia e disturbo bipolare. Abbiamo trovato che il VPA diminuita produzione di Abeta inibendo la GSK-3 β-mediata gamma-secretasi clivaggio dell'APP sia in vitro che in vivo. VPA trattamento riduce significativamente la formazione di placca neuritica e deficit in annuncio transgenico modello topi miglioramento della memoria. Abbiamo anche trovato che applicazione precoce di VPA era importante per alleviare memoria deficit di annuncio modello topi. Il nostro studio suggerisce che il VPA può essere utile nella prevenzione e nel trattamento dell'annuncio.
Glucoside Del Colesterolo Stimola L'attivazione Della Proteina Chinasi B/Akt Nella Linea Di Cellule NSC34 Derivato Da Motoneurone
Steryl glicosidi e composti correlati si trovano comunemente nell'ambiente e sono stati associati con cambiamenti neurodegenerative in individui vulnerabili. Tuttavia, i loro meccanismi di azione in cellule di mammifero non sono state ben studiati. Nel presente studio è stato studiato gli effetti del glucoside di colesterolo (CG), una variante del glicoside steryl, nella linea di cellule NSC34 derivato da motoneurone. Trattamento prolungato con CG è stato trovato per indurre la morte cellulare in maniera dose - e tempo-dipendente. Tuttavia, l'esposizione transitoria di CG condizionato cellule NSC34 per lo stress da privazione del siero. Per studiare le vie di segnalazione attivate da CG, abbiamo impiegato la schermata di Kinetworks ™ KPSS 1.3 fosfo-sito per monitorare il livello di fosforilazione di almeno 35 diverse proteine di segnalazione. La chinasi di proteina di sopravvivenza B (PKB/Akt) visualizzato un aumento di 2 volte nella fosforilazione al suo sito di attivazione di Ser-473 dopo stimolazione CG. Akt signaling è stato importante per conferire cytoprotection contro lo stress indotto da deprivazione di siero. Inibizione del fosfatidilinositolo 3-chinasi (PI3K), che indirettamente attiva Akt stimolazione, completamente abolita CG precondizionamento contro la privazione del siero. I nostri risultati hanno rivelato che ci potrebbe essere un pathway PI3K-indipendenti che mediata anche la fosforilazione di Akt Ser-473. Maggiore comprensione dei meccanismi di azione del CG dovrebbe fornire spunti di come altri membri della famiglia glicoside steryl inducono tossicità nel modello del mouse di ALS-PDC, e come le cellule rispondono a queste tossine.
PARADOSSALE RESPONSES TO NEUROTOSSICI STERYL GLICOSIDI: INTUIZIONI DA UN MODELLO CELLULARE DI ALSPDC
Le cause di molte malattie neurodegenerative sporadiche rimangono sconosciute, rendendo difficile, se non impossibile la prevenzione. Un indizio proviene dallo studio della sclerosi laterale amiotrofica-parkinsonismo demenza complessa (ALS-PDC) della Guam che condivide molte somiglianze con la sclerosi laterale amiotrofica, morbo di Parkinson e di Alzheimer visto in altre parti del mondo. Questo disturbo può fornire un'opportunità unica per studiare la causa e la progressione delle malattie neurodegenerative. Risultanze epidemiologiche e sperimentali indicano che il consumo alimentare dei semi di cycad è una causa di fondo di ALS-PDC. Il nostro laboratorio fornito prove che una famiglia di composti chiamati glicosidi steryl sono gli ingredienti attivi che possono essere responsabili della produzione l'esito neurodegenerative in ALS-PDC. Qui, passiamo in rassegna alcuni dei nostri lavori sulla tossicità cronica dei glicosidi steryl in cellule neuronali mantenute in coltura cellulare e in un modello di topo in vivo. Gli studi attuali indicano che alcuni meccanismi sulle cellule neuronali come rispondono a questa classe di tossine.
Perdita Di CaMKII Attivato Presso La Sinapsi è Alla Base Di Perdita Di Memoria Del Morbo Di Alzheimer
NF-κB Segnalazione Inibisce La Espressione Di Gene Di Ubiquitin Carbossi-terminale Idrolasi L1
Carbossi-terminale di ubiquitin idrolasi L1 (UCH-L1) è un enzima deubiquitinating che svolge un ruolo normativo nel targeting proteine per degradazione proteosomale. UCH-L1 è altamente espresso nei neuroni e ha dimostrato di promuovere la vitalità delle cellule e mantenere l'integrità neuronale. Sono stati osservati livelli ridotti di UCH-L1 in varie malattie neurodegenerative, ed espressione di UCH-L1 può salvare deficit memoria e disfunzione sinaptica nei topi modello di malattia di Alzheimer. Tuttavia, non sono stati determinati i meccanismi che regolano espressione UCH-L1. In questo studio, abbiamo clonato un bp 1782 del 5' che fiancheggiano la regione del gene umano UCH-L1 e identificato un frammento di bp 43 contenente il sito di inizio trascrizione come regione minima necessaria per l'attività di promotore. Analisi di sequenza ha rivelato diversi elementi regolatori putativi tra cui NF-κB, NFAT, CREB, NRSF YY1, AP1 e STAT in promotore UCH-L1. Un elemento funzionale della risposta NF-κB è stato individuato nella regione del promotore UCH-L1. Espressione di NF-κB soppressa la trascrizione del gene UCH-L1. Nel sistema ad eliminazione diretta Real dove attività di NF-κB è ablazione, UCH-L1 espressione era significativamente aumentato. Inoltre, attivazione di NF-κB segnalazione dal lipopolisaccaride stimolatore infiammatoria e TNFα causato una diminuzione dell'espressione genica UCH-L1 inibendo la trascrizione. Come NF-κB è un modulo di segnalazione importante nella risposta infiammatoria, il nostro studio suggerisce la possibilità che l'infiammazione potrebbe compromettere le funzioni neuronali tramite l'interazione di NF-κB e UCH-L1. Una migliore comprensione della trascrizione NF-κB regolamentati UCH-L1 fornirà approfondimenti al ruolo di risposte infiammatorie nel morbo di Alzheimer e di Parkinson.
