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Articles by Theo van Laar in JoVE
JoVE Clinical and Translational Medicine
TGF - β - 유발 침략을 측정하는 회전 타원체 분석
양적 성장 인자 (TGF) - β - 유도 3 차원 콜라겐 젤의 침공을 변형 측정하는 분석이 설명되어 있습니다. 이 분석은 유방암 개발의 다른 단계를 나타내는 세포 라인의 MCF10A 시리즈의 활용합니다. 이 방법은 다른 세포 라인과 함께 사용하는 다른 가능성 activators 또는 침해의 억제제를 조사하기 위해 사용될 수 채택 수 있습니다.
Other articles by Theo van Laar on PubMed
26S 프로테아좀 종속 단백질 저하에서 Rad23 단백질에 대 한 역할?
차적인 에이전트와 셀의 치료 단백질 저하에 영향을 긍정적이 고 부정적인 방법으로. Alkylating 에이전트 MMS S. cerevisiae의 노출 26S 및 유비퀴틴-프로테아좀 종속 단백질 저하에 관련 된 유전자의 활성화 귀착되 었 다. 이 프로세스는 부분적으로 응급실 관련 단백질 저하 경로의 활성화 겹칩니다. DNA 복구 단백질 rad23p과의 포유류 homologues DNA 손상에 대 한 응답으로 특정 기판의 저하를 억제 하기 위해 표시 되었습니다. 특히 최근 확인 된 억제 관련된 뉴클레오티드 절단의 마우스 Rad23 단백질 (mHR23)에 의해 저하의 복구 단백질 XPC DNA 복구를 자극을 표시 했다.최근에, 그것은 rad23p와 마우스 homologue mHR23B 또한 Png1p, deglycosylation 효소와 연결을 표시 했다. Deglycosylation Png1p 중재 endoplasmic 그물에 malfolded 단백질의 축적 후 응급실 관련 단백질 저하에 역할을 한다. 따라서, rad23p의 C-말단에 연관 된 단백질의 안정화 일반 현상 경우 Rad23 응급실 관련 단백질 저하도 자극에 연루 수도 있습니다. 흥미롭게도, 최근에 확인 된 HHR23 같은 단백질 mif1는 또한 응급실 관련 단백질 저하에 역할을 할 생각 이다. MIF1 유전자 ER-스트레스에 대 한 응답에 강력 하 게 활성화 됩니다. Mif1 바인딩 S5a 26S 프로테아좀의 19S 규제 복잡 한 소 단위를 관련 대부분의 아마는 유비퀴틴 같은 도메인을 포함 되어 있습니다. 응급실 멤브레인의 지역화에 기초 하 여 가설입니다 그 Mif1 함으로써 응급실 관련 단백질 저하를 향상, 응급실 막 향해 26S 프로테아좀의 전 좌에 역할을 할 수 있습니다.
Anoikis 및 유도 TrkB 科 수용 체에 의해 전이의 억제
전이 암, 악성 종양에서 중요 한 요소 이며 종종 암 치료의 실패에 대 한 책임 이다. Anoikis (세포-매트릭스 상호 작용의 손실 로부터 발생 하는 apoptosis) 전이;에 생리 적 장벽 역할을 제안 하고있다 anoikis에 대 한 저항 조직의 순환, 따라서 먼 장기에 2 차 종양 형성을 촉진 하는 동안 암 세포의 생존을 허용할 수 있습니다. 전이 관련 된 oncogenes 식별 하려고 했습니다, 우리는 anoikis 억제에 근거 하 여 전적으로 편견, 게놈 전체 기능 화면 설계. 여기, 우리 보고 비 악성 상피 세포의 anoikis caspase 관련의 강력 하 고 구체적인 억압으로 TrkB 科 티로신 키 니 아 제 수용 체의 식별 합니다. Phosphatidylinositol-3-오 니/단백질 키 니 아 제 B 통로 활성화 하 여 TrkB 생존 하 고 서 스 펜 션에서 증식 하는 큰 셀룰러 집계 형성 유도. 쥐,이 세포 lymphatics과 식민지 먼 장기로 혈관에 침투 급성장 종양 형성. 작은 그릇 침투 또는 큰 종양 혹-거의 apoptotic 세포에 포함 된 anoikis, metastases-표시 하지 않으려면 TrkB 능력와 일치 합니다. 이러한 관측 Trkb의 강력한 금하는 효과 보여 주는 및 TrkB overexpress 인간 종양의 적극적인 성격에 대 한 가능한 설명을 제공 하는 전이성 용량에 기여할 수 있는 특정 pro-survival 함수를 밝히기.
Teb4은 Endoplasmic 그물의 C4HC3 반지 손가락 들어 있는 유비퀴틴 리가
현재의 연구에서 인간의 TEB4 소설 응급실 (endoplasmic 그물)으로 식별 됩니다-상주 유비퀴틴 리가. TEB4 homologues 많은 종에서 고 놀라운 속성 수 있다. TEB4 보존 반지 (정말 재미 있는 새로운 유전자) 손가락과 13 예측된 막 횡단 도메인에 포함 되어 있습니다. TEB4 및 그것의 homologues의 반지 손가락 N 종점에 위치 하 고 있습니다 하 고 개성 있는 C4HC3 구성이. Teb4의 N 말단 여 cytosol에 위치 하 고 있습니다. 우리가 표시 하는 격리 된 TEB4 링 도메인 catalyses 유비퀴틴 결 찰 유비퀴틴 Lys48 관련 ubc7를 포함 하는 반응 하 여 체 외 (유비퀴틴 어근 효소 7). 이러한 속성은 응급실 관련 단백질 저하에 관련 된 E3 효소의 연상. Teb4은 반지 손가락 프로테아좀에 종속 방식에서 자체 저하 홍보 자체, 응급실 저하 기판 이다.
PU.1 Ets 도메인의 변이 특별히 Murine 방사선 유발 하지만 인간 치료 관련, 급성 골수성 백혈병 연관 됩니다
Murine 방사선 유발 된 급성 골수성 백혈병 (AML) 염색체 2 복사본의 손실에 의해 특징입니다. 이전에, 우리는 최소한으로 삭제 된 영역 내에서 중요 한 haematopoietic 특정 전사 인자 PU.1 위치. 우리는 지금 높은 주파수를 보고 (> 65%)의 missense 돌연변이 codon murine AML에 PU.1의 DNA 바인딩 Ets 도메인에서 235에. 이전 연구, 악성 종양, 컨텍스트 외부 다른 산 성 아미노산 잔류물을 아르기닌 235 (R235) 변환 리드 DNA 바인딩 함수의 절제 및 다운스트림 대상의 표현의 손실 확인 했습니다. 우리 PU.1의 한 복사본의 손실을 보여주는 R235 돌연변이 단백질 손실을 리드 하지 않습니다 그리고 그 Aml에서 특히 발생 보여줍니다 (P = 0.001, 피셔의 정확한 시험). PU.1 돌연변이 코딩 영역, Utr 또는 인간의 치료 관련 Aml의 발기인에 찾을 수 없습니다. PU.1의 상류 잠재적 규제 요소 없는 돌연변이 발견 하지만 위치 해 있었다. 결론적으로, 우리 murine 방사선 유발 급성 골수성 백혈병의 원인을 확인 하 고 그 손실을 염색체 2, flanking 방사선에 민감한 연약한 도메인의 결과로 PU.1, 한 부의 것으로 나타났습니다 그리고 후속 R235 변환 높은이 마우스 모델에 관련 된. 이러한 메커니즘을 작동 하지 않습니다 또는 인간의 AML에서 매우 드문 일 이다.
침 윤 성 유방암 BNIP3 표현의: Hypoxic 응답 및 Clinicopathological 기능 상관 관계
Bcl-2/아 데 노 바이러스 E1B 19 kDa 상호 작용 단백질 3 (BNIP3)에서 hypoxia 유발 Bcl-2 가족의 프로-apoptotic 회원입니다. 낮은 또는 식 결 석 최근 위장 종양, 빈약한 예 지의 결과 포함 하 여 인간의 종양에서 설명 하고있다. 작은 BNIP3 식에 침 윤 성 유방암에 대 한 알려져 있다. 현재의 연구의 목표는 hypoxic 응답 및 clinicopathological 기능 상관 관계에서 Mrna와 단백질 수준에서 침 윤 성 유방암에서 bnip3의 식을 조사 했다.
VEGF와 TGFbeta 억제제 입력-난 수용 체 니 Synergistically Alpha5 Integrin 식 유도-혈관 형성을 촉진 합니다
혈관 내 피 성장 인자 (VEGF)와 변형 성장 인자-베타 (TGFbeta)은 신생의 강력한 레 귤 레이 터. 어떻게 VEGF와 TGFbeta 신호 경로 크로스 토크 잘 이해 되지 않습니다. 따라서, 우리는 내 피 세포 (EC)의 기능 및 신생 TGFbeta 유형-난-수용 체 저 해제 (SB 431542와 LY 2157299) 및 VEGF의 효과를 분석 했다. 우리는 SB 431542 극적으로 EC 시트 태아 마우스 연골에서의 VEGF 유도 형성 향상을 보여줍니다. VEGF와 SB 431542의 하위-최적 복용량 synergistically 유도 EC 마이그레이션 및 EC spheroids의 돋 아 overexpression constitutively 활성 형태의 TGFbeta 입력 반면-내가 수용 체 반대 효과 했다. 정량 PCR를 사용 하 여, 우리는 VEGF 및 SB 431542 synergistically upregulated 유전자의 mRNA 표정에에서 관여 integrins alpha5 beta3 등 신생 시연 했다. Alpha5 integrin 식이나 특정 중화 항 체로 alpha5 integrin의 기능 차단의 특정 downregulation EC 돋 아에 VEGF와 SB 431542의 협력 효과 저해. 생체 조건, LY 2157299 유발된 신생 및 향상 된 VEGF 및 basic-섬유 아 세포-성장-팩터-유발 신생 Matrigel 플러그에 분석 결과, alpha5 integrin 중화 항 체는 Matrigel 선택적으로 저해이 향상 된 응답을 추가 하는 반면. 따라서, alpha5 integrin 식의 유도 TGFbeta 형식의 어떤 억제제에 의해 주요 결정 요인이-나 수용 체 kinase와 VEGF synergistically 신생을 촉진 합니다.
Fas 관련 요인 1 β-catenin 저하를 촉진 하 여 Wnt 신호 반감
정식 Wnt 경로 세포 증식 및 분화의 조절에 중요 한 역할을 한다. 이 신호 통로의 활성화의 Axin/adenomatous polyposis 대장균/glycogen synthase 니 3β, β-catenin의 연관 림프 증강 요소/T-셀 요소 핵에서의 안정화에 따른 장애를 발생 합니다. 여기, 우리는 Fas 관련 Wnt/β-catenin 신호의 요소 1 (FAF1) 네거티브 레 귤 레이 터로 식별합니다. FAF1 Wnt 유도 transcriptional 기자 활동을 강력 하 게 억제 하 고 중화 Wnt 이용한 β-catenin의 축적의 overexpression를 찾았습니다. 또한, FAF1 최저의 결과 Wnt/β-catenin-유도 전사의 활성화와 β-catenin 수준에 증가. FAF1 β-catenin의 프로테아좀 억제에 따라 상호 작용을 찾았습니다. FAF1 소성 식의 polyubiquitination을 강화 하 여 β-catenin 저하 승진. C2C12 myoblasts 및 KS483 preosteoblastic 세포 기능 연구 보여준 FAF1 소모 귀착되 었 다 생 Wnt 유발 유전자의 활성화와 osteoblast 차별화, 향상 된 FAF1 overexpression 했다 반대 효과 반면. 이러한 결과 FAF1 정식 Wnt 신호 통로의 소설 억제 요인으로 식별 합니다.
응용 프로그램 및 Aplp1는 Autophagy 프로테아좀 억제 신경 세포에서에 대 한 응답을 통해 타락 한
녹말 체 베타 (Aβ) 전조 단백질 (APP)은 알 츠 하이 머 병 (AD)의 pathogenesis의 주요 단백질이 이다. APP 및 그것의 paralogue APLP1 (녹말 체 베타 전조 같은 단백질 1) 세포 접착 및 확산에 여러 기능을가지고 있습니다. 이전에 그것은 그 autophagy 소설 베타-아 밀 로이드 펩 티 드 (Aβ)은 생각 했다-광고에서 활성화 하는 통로 생성 합니다. 그러나, aplp1의 단백질 베이스 여전히 크게 알 수 있다. 현재 연구 APLP1 프로테아좀 억제 등 스트레스에 대 한 응답에 있는 신경 세포에서 급속 하 게 저하 되는 보여줍니다. 프로테아좀 억제제에 의해 endoplasmic 그물 (ER) 스트레스의 활성화 유도 autophagy, 성숙 APLP1/APP. 차단 autophagy의 감소를 일으키는 또는 애플 리 케이 션 및 aplp1에 대 한 단백질 식이 구출 하는 JNK 스트레스 니. 따라서, 우리의 결과 애플 리 케이 션/APLP1 autophagy를 통해 성능 저하 및 APLP1 베이스 autophagy 리소좀 통로 중재 주로 좋습니다.
GSK3β 비활성화 C Myb의 기능을 억압 하 여 백혈병 세포의 Apoptosis를 유도 합니다
Glycogen synthase 니 3β (GSK3β) 대사, 발암, 개발과 neuroprotection 등 다양 한 생리 적 과정을 조절 합니다. GSK3β 키 니 아 제 활동은 다양 한 종류의 암 세포에 대 한 중요 한 것으로 보고 되었습니다 있지만 메커니즘 애매 남아 있다. 이 연구에서 우리는 GSK3β 백혈병 세포 생존 조절 메커니즘 검사. GSK3β kinase 저해 시 백혈병 세포의 종류 apoptosis의 결과로 심각한 확산 결함을 보여 보여 줍니다. 전사 인자 c Myb 세포 생존에 GSK3β 저해의 주요 대상이 될 수 있다. GSK3β 비활성화 함으로써 c Myb 종속 antiapoptotic 유전자 survivin과 Bcl2 식 억제의 ubiquitination 중재 저하를 촉진 하 여 c-Myb의 식을 줄일 수 있습니다. Coimmunoprecipitation, 기자가 분석 실험, chromatin immunoprecipitation 및 최저의 연구 c Myb 녹음 방송 요인 LEF 1 Bcl2 활성화에 협력 하 고 상호 작용 하는 데 필요한 및 survivin과 두 전사 인자에 대 한 필요한 세포 생존 보여 줍니다. 이러한 데이터는 gsk3β에 의해 컨트롤 셀 생존으로-아직-알 수 없는 메커니즘을 공개.
Wnt/β-catenin 신호 통로 APP 세포내 도메인 (AICD)을 안정화 하 고 Transcriptional 활동을 추진 하 고 있습니다
녹말 체 전조 단백질 (응용 프로그램), 알 츠 하이 머 병 (AD)의 pathogenesis의 주요 단백질 형식이 나 하 여 β-및 γ-secretase amyloidogenic β 아 밀 로이드 펩 티 드 (Aβ) 및 애플 리 케이 션 세포내 도메인 (AICD)를 특히 수 막 횡단 단백질. Aβ을 널리 광고 culminating 병원 성 계곡을 시작 믿고 있다, 하는 동안 생리 기능 및 AICD 규정 애매 남아 있습니다. 현재의 연구 생 AICD 정식 Wnt 신호에 의해 증가를 시연 했다. 대신의 γ-secretase 활동으로 인해 향상 된 AICD 식 발견 증가 단백질 안정성 때문 Wnt/β-catenin에 의해. Β-Catenin transcriptional 활동 중재 AICD AICD 추진 가능의 연결 파트너를 시연 했다. AICD 돌연변이 의해 조사 Fe65, 이전에 확인 된 AICD 바인딩 파트너가이 규정에 관여 하지 않습니다 입증 했다. 함께 찍은 우리의 결과 제안 AICD 안정 하 고 중재 AICD transcriptional 활동 정식 Wnt/β-catenin 신호 fe65의 독립에 의해 승격 됩니다.
BMP-7 Integrin β(3) 식의 억제를 통해 유방암 세포의 TGF-β 유도 침략을 억제 한다
변형 성장 인자 (TGF)-β superfamily cytokines TGF-β는 다양 한 생물 학적 과정에에서 중요 한 역할을가지고 뼈 전체적 단백질 (BMPs) 등으로 구성 되어 있습니다. 유방암에서 TGF-β의 상부 억제 TGF-β 신호의 전이 감소 하는 반면 가난한 결과와 연결 됩니다. 반면, BMP 7 유방암 세포의 뼈 전이 억제 한다.
