Oxygène? Non Merci, Je Suis Sur Une Diète

Science of Aging Knowledge Environment : SAGE KE. Jun, 2002  |  Pubmed ID: 14602992

Chez la levure et les vers, les mutations qui s'étendent longévité apparaissent pour simuler des conditions de famine. La voie daf-2 dans les vers joue un rôle majeur dans la durée de vie d'extension et de l'entrée dans la phase de la famine dauer-résistante et à faible métabolisme. Dans une étude récente publiée dans Science Express le 13 Juin 2002, des chercheurs sélectionnés pour les mutants Caenorhabditis elegans qui survivent dans un environnement pauvre en oxygène et identifié un certain nombre de mutants daf-2 qui sont résistants à l'hypoxie. Les implications de ces résultats sont discutés dans cette perspective.

Médiatise Peroxynitrite Neurotoxicité De L'amylose Bêta-peptide1-42-et-Lipopolysaccharide Microglies Activées

The Journal of Neuroscience : the Official Journal of the Society for Neuroscience. May, 2002  |  Pubmed ID: 11978825

La bêta-amyloïde-peptide (Abeta) active la microglie et favorise la synthèse de cytokines et des espèces d'oxygène, y compris l'oxyde nitrique (NO) et le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-alpha), qui peut être soit neurotoxique ou neuroprotecteur. Nous montrons que la mort des neurones dans des cocultures de la microglie et les neurones corticaux de rat activées par le lipopolysaccharide (LPS) ou Abeta1-42 et interféron gamma (IFNgamma) est causée par de courte durée molécules diffusibles et suit la production de superoxyde et / ou le peroxynitrite tel que déterminé par spectroscopie paramagnétique électronique. Neurotoxicité induite par le LPS ou Abeta1-42 ainsi IFNgamma est bloquée par des inhibiteurs de la synthèse du NO et par le peroxynitrite (ONOO-) décomposition catalyseurs FeTMPyP [5,10,15,20-tétrakis (n-méthyl-4'-pyridyl) porphinato fer (III) le chlorure] et FeTPPS [5,10,15,20-tétrakis (4-sulfonatophényl) prophyrinato fer (III) le chlorure], mais pas par le pentoxifylline inhibiteur de TNF-alpha. La spécificité de FeTMPyP pour ONOO-a été confirmée par sa capacité à bloquer la toxicité d'un donneur peroxynitrite mais pas de donneurs de NO ou de hauts niveaux de superoxyde dismutase dans une levure mutante manque dismutase 1. Ces résultats impliquent peroxynitrite en tant que médiateur de la toxicité des microglies activées, ce qui peut jouer un rôle majeur dans Abeta1-42 neurotoxicité et la maladie d'Alzheimer.

Génétique Du Vieillissement Et Des Maladies: à Partir De Mutations Rares Et Des Systèmes Modèles Pour La Prévention Des Maladies

Archives of Neurology. Nov, 2002  |  Pubmed ID: 12433254

Fonctions SOD2 Aval De Sch9 à Prolonger La Longévité Chez La Levure

Genetics. Jan, 2003  |  Pubmed ID: 12586694

Les voies de transduction de signaux éteints pendant les périodes de jeûne sont impliqués dans la régulation de la longévité dans les organismes allant de la levure aux mammifères, mais les mécanismes responsables de la durée de vie d'extension sont encore mal compris. Chronologique durée de vie d'extension dans S. cerevisiae et cyr1 sch9 mutants est médiée par les protéines de stress et de résistance Msn2/Msn4 Rim15. Ici, nous montrons que la superoxyde dismutase mitochondriale (Sod2) est nécessaire pour l'extension de survie chez la levure. Suppression de SOD2 abolit durée de vie d'extension dans des mutants sch9Delta et diminue la survie dans cyr1: mutants MTN. La surexpression de Sods - mitochondriale et cytosolique SOD2 CuZnSOD (SOD1) - retards de l'inactivation dépendante de l'âge réversible de aconitase mitochondriale, une enzyme superoxyde-sensible, et prolonge la survie de 30%. La délétion du gène RAS2, qui fonctionne en amont de CYR1, double également la durée de vie moyenne d'un mécanisme qui nécessite MSN2 / 4 et Sod2. Ces résultats mutations lien qui s'étendent durée de vie chronologique chez S. cerevisiae à la superoxyde dismutase et de suggérer que l'induction de résistance au stress d'autres gènes régulés par MSN2 / 4 et Rim15 est nécessaire pour l'extension maximum de longévité.

Médecine évolutive: à Partir De Systèmes Modèles Nains De Centenaires En Bonne Santé?

Science (New York, N.Y.). Feb, 2003  |  Pubmed ID: 12610293

Restriction du nombre de calories consommées prolonge la longévité dans de nombreux organismes. Chez les rongeurs, la restriction calorique diminue les niveaux de glucose plasmatique et de l'insuline-like growth factor I (IGF-1) et reporte ou atténue le cancer, immunosénescence, et de l'inflammation, sans effets secondaires irréversibles. Dans les organismes allant de la levure à la souris, les mutations de la glycémie ou de l'IGF-I-like voies de signalisation étendre durée de vie, mais aussi causer de glycogène ou l'accumulation de graisse et de nanisme. Cette information suggère une nouvelle catégorie de médicaments qui pourraient empêcher ou retarder les maladies du vieillissement avec peu d'effets indésirables.

Le Ras Et Sch9 Pathways Réglementer Résistance Au Stress Et La Longévité

Experimental Gerontology. Jul, 2003  |  Pubmed ID: 12855292

Selon la disponibilité des nutriments extracellulaires, la levure peut entrer soit haute ou basse phases de survie du métabolisme. Nous avons identifié deux voies qui régulent la résistance la longévité et le stress dans les deux phases du métabolisme des basses et hautes. La suppression de SCH9, qui code pour une sérine thréonine kinase, triple la durée de vie moyenne et augmente la résistance au stress oxydatif et thermique. Les mutations qui réduisent l'activité de la voie Ras/Cyr1/PKA également prolonger la longévité et d'augmenter la résistance au stress en activant des facteurs de transcription mitochondriale et la Msn2/Msn4 enzyme antioxydante superoxyde dismutase (Sod2). Bien qu'une seule voie intracellulaire qui comprend des gènes homologues à SCH9 et SOD2 a été identifiée dans les vers, nos études dans la levure suggèrent que la longévité chez les eucaryotes supérieurs peuvent également être régulée négativement par la voie Ras.

La Durée De Vie Chronologique De Saccharomyces Cerevisiae

Aging Cell. Apr, 2003  |  Pubmed ID: 12882320

Systèmes modèles simples ont joué un rôle important dans la découverte des mécanismes fondamentaux du vieillissement. Les études chez la levure, les vers et les mouches des fruits ont abouti à l'identification des protéines et des voies de signalisation qui régulent la résistance au stress et la longévité. De nouveaux résultats indiquent que ces mécanismes peuvent avoir évolué à prévenir les dommages et retarder le vieillissement au cours des périodes de famine et peuvent être conservées de la levure aux mammifères. Nous passerons en revue le système de la levure S. cerevisiae modèle mettant l'accent sur la durée de vie chronologique en tant que système modèle pour étudier le vieillissement et la régulation de la résistance au stress chez les eucaryotes.

Trajectoires De Biodémographiques Spécifique Selon L'âge à Partir Reproliferation Phase Stationnaire Dans La Levure Saccharomyces Cerevisiae Semblent Multiphasique

Mechanisms of Ageing and Development. Dec, 2003  |  Pubmed ID: 14659594

Le vieillissement est souvent considéré comme une baisse monotone de fonctions et de survie. Cependant, des études récentes ont indiqué que les taux de mortalité par âge ont augmenté et s'est ensuite stabilisé ou a même diminué aux âges plus avancés dans plusieurs espèces, y compris les humains. Les données préliminaires à partir de la levure Saccharomyces cerevisiae, fait preuve d'une encore plus compliqué, non monotone motif de reproliferation après la phase stationnaire (à savoir la capacité d'une cellule à la sortie de phase stationnaire et former une colonie). Dans le présent article, nous avons mené une étude sur les taux reproliferation âge des populations de levures. Fixes des cellules de levure de phase sont maintenus dans l'eau et les taux reproliferation ont été estimées par le nombre de levure capable de quitter la phase stationnaire de croissance sur des milieux riches. Nous avons montré que les taux reproliferation âge chez la levure semblent s'élever, tomber et se relever. En outre, nous avons observé cette tendance dans les différentes expériences et différents génotypes et établi que ce modèle n'était pas due à l'hétérogénéité génétique des populations.

Recherche De Gènes Mathusalem Réchauffe

Science of Aging Knowledge Environment : SAGE KE. Feb, 2004  |  Pubmed ID: 14960761

Dans un article récent, Morley et Morimoto confirment les études antérieures suggérant que le facteur activateur transcriptionnel choc thermique 1 (HSF-1) régule les gènes de résistance au stress qui s'étendent indépendamment de la longévité DAF-16. Ils montrent également que la surexpression de HSF-1 dans les neurones ou les cellules musculaires du corps à parois est suffisante pour prolonger la longévité. Le rôle des facteurs de transcription dans l'extension de plusieurs durée de vie chez la levure et les vers soulève la possibilité que de nombreux régulateurs transcriptionnels peuvent contribuer à l'extension de longévité.

Superoxyde Inhibe Les Enzymes De Cluster 4Fe-4S Impliqués Dans La Biosynthèse Des Acides Aminés. Croix-compartiment Protection Par CuZn-superoxyde Dismutase

The Journal of Biological Chemistry. Jul, 2004  |  Pubmed ID: 15166213

Parmi les phénotypes de mutants de Saccharomyces cerevisiae qui n'ont pas CuZn-superoxyde dismutase (Sod1p) est une auxotrophie aérobie lysine, dans les travaux en cours, nous montrons une auxotrophie supplémentaires fuit pour la leucine. Le biosynthétique de la lysine et la leucine voies chaque grappe contient une enzyme 4Fe-4S homologue à l'aconitase et susceptible d'être superoxyde-sensible, homoaconitase (Lys4p) et isopropylmalate déshydratase (Leu1p), respectivement. Nous présentons la preuve que l'inactivation directe aérobie de ces enzymes dans SOD1 résultats de levure Delta dans les auxotrophies. Situé dans l'espace intermembranaire cytosol et des mitochondries, Sod1p est susceptible de fournir une protection directe de l'enzyme cytosolique Leu1p. Étonnamment, Lys4p ne partage pas un compartiment avec Sod1p mais il est situé dans la matrice mitochondriale. L'activité d'une protéine de la matrice d'autre part, l'aconitase tricarboxylique cycle de l'enzyme, a également été abaissé dans les mutants Delta SOD1. Nous avons mesuré seulement de légers changements dans le fer mitochondrial total et n'a trouvé aucune différence détectable dans mitochondriale «libre» (EPR-détectable) de fer qui rend improbable un défaut flagrant dans le métabolisme du fer mitochondrial est la cause des activités enzymatiques ont diminué. Ainsi, nous concluons que, lorsque Sod1p est l'absence d'une auxotrophie lysine est induite parce Lys4p est inactivé dans la matrice par le superoxyde qui prend naissance dans l'espace intermembranaire et diffuse à travers la membrane interne.

Superoxyde Est Un Médiateur D'un Programme Altruiste Vieillissement Chez Saccharomyces Cerevisiae

The Journal of Cell Biology. Sep, 2004  |  Pubmed ID: 15452146

Le vieillissement est considéré comme un processus non adaptatif qui échappe à la force de la sélection naturelle. Ici, nous mettons au défi de ce dogme, en montrant que les souches de laboratoire de levure et des souches isolées à partir de raisins subissent un âge-dépendante du pH et de la mort avec des caractéristiques de la mort de cellules de mammifères programmée (apoptose). Après 90-99% de la population meurt, c'est une petite sous-population mutante utilise les nutriments libérés par les cellules mortes de croître. Cette repousse adaptative est inversement corrélée à la protection contre la toxicité de superoxyde et la durée de vie et est associée à une élévation de l'âge-dépendante la libération de nutriments et de fréquence des mutations accrue. Simulations informatiques confirment que le vieillissement prématuré avec une fréquence de mutation relativement élevé peut entraîner un avantage majeur dans l'adaptation à des environnements changeants. Ces résultats suggèrent que dans des conditions que les milieux naturels du modèle, les organismes de levure subir un altruiste et prématurée programme de vieillissement et la mort, médiée en partie par le superoxyde. Le rôle des voies similaires dans la régulation de la longévité dans les organismes allant de la levure à la souris soulève la possibilité que les mammifères peuvent également subir le vieillissement programmé.

Ras: L'Autre Pro-vieillissement Pathway

Science of Aging Knowledge Environment : SAGE KE. Sep, 2004  |  Pubmed ID: 15456908

Des études chez les vers, les mouches, et les souris pointer vers la croissance d'insuline / insuline-like factor-1 (IGF-1) / phosphatidylinositol voie 3-kinase/Akt-like comme un régulateur central de la longévité. Un cheminement semblable, qui comprend Sch9, un mammifère fonctionnelle Akt / protéine kinase B homologue, réglemente la longévité chez la levure. Vieillissement chronologique dans la levure est également régi par une seconde voie qui comprend Ras, adénylcyclase, la protéine kinase A, les facteurs de transcription et de MSN2 MSN4, et Sod2. Bien que les protéines Ras n'ont pas été impliqués dans la régulation de longévité chez les vers et les mouches, le rôle majeur de Ras chez les mammifères l'IGF-1 de signalisation soulève la possibilité que des homologues de levure RAS2 pourrait accélérer le vieillissement chez les mammifères. Ici je passe en revue les données provenant d'expériences tant au niveau organismique et cellulaire qui soutiennent un rôle de Ras dans la régulation de la résistance au stress et la durée de vie chez les eucaryotes.

L'analyse De Profil D'expression Génique Dans Chronologiquement Levure Vieillissement

Mechanisms of Ageing and Development. Jan, 2005  |  Pubmed ID: 15610757

L'utilisation de systèmes modèles simples telles que Saccharomyces cerevisiae et Caenorhabditis elegans a joué un rôle primordial dans l'identification des protéines et des voies qui régulent le processus de vieillissement chez les eucaryotes. Des découvertes récentes ont montré que les voies analogues réguler le vieillissement chez les eucaryotes supérieurs et suggèrent une origine conservée pour les mécanismes moléculaires qui régulent résistance au stress et la longévité. Des approches de génomique qui permettent la surveillance simultanée de l'expression de milliers de gènes commencent à révéler la complexité des changements moléculaires nécessaires pour prolonger la durée de vie. Nous décrivons ici comment l'analyse des profils d'expression génique de façon chronologique la levure de type sauvage et de longue durée de vieillissement peut être utilisé pour identifier les protéines qui augmentent le stress-résistance et la longévité. Nous discutons également une nouvelle méthode génomique pour l'identification des mutants de levure chronologiquement à long terme.

Sir2 Blocs Extreme Durée De Vie D'extension

Cell. Nov, 2005  |  Pubmed ID: 16286010

Sir2 est un déacétylase conservée qui module la durée de vie chez la levure, les vers et les mouches et les réponse au stress chez les mammifères. Dans la levure, Sir2 est nécessaire pour maintenir la durée de vie réplicatif, et en augmentant Sir2 dosage peut retarder le vieillissement réplicatif. Nous nous intéressons au rôle de Sir2 dans la régulation de la durée de vie chronologique dans la levure. Manque de Sir2 avec la restriction calorique et / ou des mutations dans l'homologue de levure AKT, Sch9, ou des voies Ras provoque une spectaculaire chronologique durée de vie d'extension. L'inactivation de Sir2 provoque l'absorption et le catabolisme de l'éthanol et la régulation positive des gènes de résistance au stress et la sporulation de nombreux. Ces changements, tout suffisantes pour prolonger la durée de vie chronologique de type sauvage de levure exiger la restriction calorique sévère ou des mutations supplémentaires pour prolonger la durée de vie de mutants sir2Delta. Nos résultats démontrent que les effets de SIR2 sur la durée de vie chronologique sont opposé à replicatve durée de vie et suggèrent que les activités pertinentes des Sir2-désacétylases comme peut aussi être complexe chez les eucaryotes supérieurs.

Vieillissement Programmé Et Altruiste

Nature Reviews. Genetics. Nov, 2005  |  Pubmed ID: 16304601

Le vieillissement est largement considérée comme un processus non-adaptatif qui résulte d'une diminution de la population de la sélection naturelle. Cependant, des études récentes chez Saccharomyces cerevisiae sont compatibles avec l'existence d'un programme de vieillissement et la mort altruiste. Nous suggérons que les similitudes entre les voies moléculaires qui régulent le vieillissement chez la levure, les vers, les mouches et des souris, avec la preuve qui est compatible avec la mort programmée dans le saumon et d'autres organismes, soulèvent la possibilité que le vieillissement ou la mort programmée peut également se produire chez les eucaryotes supérieurs .

Comme Le Vieillissement D'un Programme De Mitochondries à Médiation Atavistic: Peut-être éteint Vieillissement?

Annals of the New York Academy of Sciences. Dec, 2005  |  Pubmed ID: 16399892

Phénomènes mort programmée a été démontrée sur subcellulaire (mitoptosis), cellulaire (apoptose), et supracellular (apoptose) des niveaux collective. Il ya de nombreux exemples de mécanismes de suicide au niveau organismique (phenoptosis). Chez la levure, il a été récemment montré que la mort des cellules du vieillissement est programmé. Bon nombre des étapes de la mort cellulaire programmée sont révélés commune pour la levure et des animaux, y compris les mammifères. En particulier, la génération des espèces réactives de l'oxygène mitochondriales (ROS) est impliqué dans les programmes de suicide. Le vieillissement des animaux supérieurs est accompagnée d'une augmentation des dommages induits par mitochondriale de ROS. Peut-être la prévention de tels dommages par balayage de la voie mitochondriale de ROS pourrait ralentir ou même arrêter les programmes de vieillissement.

Sirtuines Dans Le Vieillissement Et Les Maladies Liées à

Cell. Jul, 2006  |  Pubmed ID: 16873059

Sirtuines ont fait l'objet d'un examen minutieux depuis la découverte de Sir2 comme un facteur de longévité de la levure. Fonctionnant comme soit désacétylases ou ribosylases ADP, les sirtuines sont réglementés par le NAD cofacteur et peuvent donc servir de capteurs de l'état métabolique de la cellule et l'organisme. Ici, nous examinons les rôles des sirtuines dans diverses espèces eucaryotes, avec un accent particulier sur leurs liens avec le vieillissement et les maladies liées à l'âge, y compris le cancer, le diabète et les maladies neurodégénératives.

Inférence De Modification De Transcription Dans Les Souches De Levure De Longue Vivants En Provenance De Leurs Profils D'expression

BMC Genomics. 2007  |  Pubmed ID: 17617911

Trois kinases: Sch9, PKA et TOR, sont proposées pour être impliqué dans la réplication et le vieillissement chronologique dans la levure. Ils fonctionnent dans des voies dont les bas-régulation conduit à l'extension durée de vie. Plusieurs protéines de réponse au stress, y compris les deux facteurs de transcription et de MSN2 MSN4, médiateur dans le phénotype d'extension de longévité associée à une baisse d'activité de l'une des Sch9, PKA, ou TOR. Cependant, les mécanismes de la longévité, en particulier le programme de transcription sous-jacente n'ont pas été entièrement compris.

La Durée De Vie Chronologique De Saccharomyces Cerevisiae

Methods in Molecular Biology (Clifton, N.J.). 2007  |  Pubmed ID: 17634576

La durée de vie de la levure chronologique, ce qui est mesuré comme le temps de survie des populations de cellules ne se divisant pas, a été utilisée avec succès pour l'identification des principales voies responsables de la régulation du vieillissement. Ces voies présentent des similitudes remarquables avec celles qui régissent la durée de vie chez les eucaryotes supérieurs, ce qui suggère que la longévité dépend de l'activité des gènes et des voies de signalisation qui partagent une origine évolutive commune. Ainsi, le cerevisiae unicellulaires Saccharomyces est un système modèle simple qui peut fournir des indications importantes sur la génétique humaine et de biologie moléculaire du vieillissement. Ici, nous décrivons les procédures standard pour mesurer la durée de vie chronologique, y compris les deux paradigmes de restriction des normales et en calories.

Différenciation Expression Significative Et Systématique Dans Les Souches De Levure De Longue Durée

PloS One. 2007  |  Pubmed ID: 17971858

Des études récentes suggèrent que la régulation de la longévité peut être partiellement conservé chez les eucaryotes nombreuses allant de la levure aux mammifères. Les trois mutants de levure sch9Delta, ras2Delta, tor1Delta spectacle prolongé la durée de vie chronologique jusqu'à trois plis. Notre objectif est de disséquer les mécanismes qui conduisent à l'extension de la levure durée de vie.

Mutation Longévité Dans SCH9 évite Les Erreurs De Recombinaison Et Prématurée Instabilité Génomique Dans Un Système Modèle Werner / Bloom

The Journal of Cell Biology. Jan, 2008  |  Pubmed ID: 18195102

Syndromes de Werner et Bloom sont des maladies humaines caractérisées par des défauts prématurés liés à l'âge, y compris l'incidence du cancer élevée. L'utilisation d'un nouveau système Saccharomyces cerevisiae modèle pour le vieillissement et le cancer, nous montrons que les cellules dépourvues de l'hélicase RecQ SGS1 (WRN et BLM homologue) sont soumises à des changements prématurés liés à l'âge, y compris la durée de vie réduite en vertu du stress et la restriction calorique (RC), les défauts d'arrêt G1 , dédifférenciation, les erreurs de recombinaison élevés, et dépendant de l'âge augmentation mutations de l'ADN. Manque de SGS1 en résulte une augmentation de 110 fois la fréquence de réarrangement chromosomique brut au cours du vieillissement des cellules ne se divisant pas par rapport à celle générée lors de l'expansion de la population initiale. Cela met en évidence le rôle central du vieillissement dans l'instabilité génomique. La suppression de SCH9 (homologue à AKT et S6K), mais pas CR, une protection contre les défauts dépendant de l'âge de sgs1Delta en inhibant erreurs recombinaison d'ADN et la prévention des dommages et la dédifférenciation. La fonction conservée de la durée de vie dans Akt/S6k homologues réglementation soulève la possibilité que la modulation de la voie de l'IGF-I-Akt-56K peut protéger contre syndromes de vieillissement prématuré chez les mammifères.

Extension Durée De Vie Par Restriction Calorique Dépend Rim15 Et Facteurs De Transcription En Aval De Ras / PKA, Tor, Et Sch9

PLoS Genetics. Jan, 2008  |  Pubmed ID: 18225956

La restriction calorique (RC), le seul non-intervention génétique connue pour ralentir le vieillissement et prolonger la durée de la vie dans les organismes, allant de la levure à la souris, a été liée à la régulation à la baisse de Tor, Akt et de signalisation Ras. Dans cette étude, nous démontrons que la sérine / thréonine kinase Rim15 est nécessaire pour la levure chronologique durée de vie d'extension causés par des déficiences dans RAS2, les Tor1 et Sch9, et par la restriction calorique. Suppression des facteurs de stress de la résistance de transcription Gis1 et MSN2 / 4, qui sont régulés positivement par Rim15, également causé un important bien que non réversion complète de l'effet de la restriction calorique sur la durée de vie. La suppression des deux RAS2 et la kinase Akt et homologue S6 SCH9 en combinaison avec la restriction calorique a entraîné une remarquable de 10 fois l'extension durée de vie, qui, étonnamment, n'a été que partiellement annulée par l'absence de Rim15. Ces résultats indiquent que le Ras/cAMP/PKA/Rim15/Msn2/4 et les voies sont Tor/Sch9/Rim15/Gis1 principaux médiateurs de la résistance au stress restriction calorique-dépendante et l'extension durée de vie, bien que les médiateurs supplémentaires sont impliqués. Notamment, l'effet anti-vieillissement causé par l'inactivation des deux voies est beaucoup plus puissante que celle provoquée par CR.

La Famine Dépendant De Résistance Au Stress Différentiel Protège Les Cellules Cancéreuses Normal, Mais Pas Contre Chimiothérapie à Haute Dose

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Jun, 2008  |  Pubmed ID: 18378900

Les stratégies visant à traiter le cancer ont porté principalement sur la destruction des cellules tumorales. Ici, nous décrivons une résistance au stress différentiel (DSR) méthode qui se concentre plutôt sur la protection de l'organisme, mais les cellules cancéreuses ne sont pas contre la chimiothérapie. À court terme cerevisiae affamé S. ou les cellules dépourvues proto-oncogènes homologues étaient jusqu'à 1000 fois mieux protégés contre le stress oxydatif ou les médicaments de chimiothérapie que les cellules exprimant l'homologue oncogène RAS2 (val19). Médias Basse-glucose ou de faible sérum également protégé les cellules gliales primaires, mais pas six rat différent et de gliome humain et des lignes cellulaires du cancer du neuroblastome de peroxyde d'hydrogène ou le médicament de chimiothérapie / pro-oxydant cyclophosphamide. Enfin, à court terme la famine offre une protection complète pour les souris, mais de ne pas injecter les cellules de neuroblastome contre une forte dose du médicament de chimiothérapie / pro-oxydant étoposide. Ces études décrivent une stratégie basée sur la famine-DSR afin d'améliorer l'efficacité de la chimiothérapie et suggèrent que les agents spécifiques parmi ceux qui favorisent le stress oxydatif et altérations de l'ADN ont le potentiel de maximiser la toxicité différentielle de cellules normales et cancéreuses.

Chronologique Vieillissement Apoptose Induite Chez La Levure

Biochimica Et Biophysica Acta. Jul, 2008  |  Pubmed ID: 18445486

Saccharomyces cerevisiae est la plus simple parmi les principaux organismes eucaryotes modèles pour le vieillissement et les maladies. Longévité dans le paradigme durée de vie chronologique est mesurée comme étant la période moyenne de survie et maximale des populations de non-division de levure. Ce paradigme a été utilisé avec succès pour identifier plusieurs gènes de régulation de la vie-et trois évolutivement conservées pro-vieillissement voies. Plus récemment, Schizosaccharomyces pombe a été démontré que l'âge chronologique d'une manière qui ressemble à celle de S. cerevisiae et qui dépend de l'activité des homologues de deux pro-vieillissement protéines préalablement identifiées dans le bourgeonnement de levure. Tous deux montrent la levure dispose de la mort par apoptose au cours du vieillissement chronologique. Ici, nous passons en revue certains aspects fondamentaux de la génétique du vieillissement chronologique et le chevauchement entre le vieillissement de la levure et les processus apoptotiques avec un accent particulier sur l'identification d'un programme de vieillissement / la mort qui favorise la dédifférenciation et la repousse des quelques mutants mieux adaptés générées au sein des populations de vieillissement de S. cerevisiae. Nous décrivons également l'utilisation d'une technique de criblage du génome entier d'acquérir de nouvelles informations sur les mécanismes de la mort programmée dans les populations de façon chronologique du vieillissement de S. cerevisiae.

SirT1 Inhibition Réduit IGF-I/IRS-2/Ras/ERK1/2 Signalisation Et Protège Les Neurones

Cell Metabolism. Jul, 2008  |  Pubmed ID: 18590691

Les sirtuines sont connus pour protéger les cellules et prolonger la durée de vie, mais nos études précédentes ont indiqué que S. cerevisiae Sir2 peut également augmenter la sensibilité au stress et la limite de durée de vie d'extension. Ici, nous fournir des preuves pour un rôle du mammifère Sir2 SirT1 orthologue dans la sensibilisation des neurones à des dommages oxydatifs. SirT1 inhibition accrue et une diminution de l'acétylation de phosphorylation de IRS-2; il a également réduit l'activation de la voie Ras/ERK1/2, ce qui suggère que SirT1 peut améliorer l'IGF-I de signalisation en partie par désacétylation IRS-2. Soit l'inhibition de la SirT1 ou de Ras/ERK1/2 a été associée à la résistance aux dommages oxydatifs. Les marqueurs de protéines et de lipides oxydés ont été réduites dans le cerveau des anciens SirT1 souris déficientes, mais la durée de vie des souris knock-out homozygotes a été réduite en vertu à la fois normal et hypocalorique conditions. Ces résultats sont cohérents avec les conclusions de S. cerevisiae et les systèmes d'autres modèles, ce qui suggère que les sirtuines mammifères peuvent jouer les deux rôles de protection et de proaging.

La Durée De Vie Chronologique De Saccharomyces Cerevisiae Pour étudier La Dysfonction Mitochondriale Et La Maladie

Methods (San Diego, Calif.). Dec, 2008  |  Pubmed ID: 18930829

Saccharomyces cerevisiae a joué un rôle important en tant que système modèle pour comprendre la biochimie et biologie moléculaire des cellules de mammifères. Les outils génétiques disponibles et la durée de vie courte ont également fait S. cerevisiae un système puissant pour étudier le vieillissement. La durée de vie de la levure chronologique (CLS) est une mesure de la survie d'une population non-division des cellules, et peut donc modéliser le vieillissement des cellules de mammifères non-séparation, mais aussi de la hausse des organismes eucaryotes. La description en parallèle le rôle pro-vieillissement d'homologues de Akt, S6 kinase, l'adénylate cyclase, et Tor dans la levure et chez les eucaryotes supérieurs, suggère que les résultats de la S. cerevisiae seront très utiles pour comprendre le vieillissement et les pathologies humaines. En outre, les similitudes entre les dommages mitochondriaux mitochondries et âge-dépendante chez la levure et les cellules de mammifères indiquent que S. cerevisiae est un modèle précieux pour étudier la dysfonction mitochondriale et les maladies qui impliquent cet organite. Ici, nous décrivons l'utilisation de CLS de S. cerevisiae, en combinaison avec trois méthodes pour quantifier dépendant de l'âge des dommages mitochondriaux et l'accumulation de mutations d'ADN mitochondrial.

Passant Anti-vieillissement Gènes Contre Le Cancer

Nature Reviews. Molecular Cell Biology. Nov, 2008  |  Pubmed ID: 18946478

Des études récentes dans divers organismes impliquer proto-oncogène voies, y compris l'insuline-like growth factor-I (IGF-I), Ras et AKT / protéine kinase B dans le processus de vieillissement. Bien que l'IGF-I est pensé pour contribuer au cancer en favorisant la croissance et la prévention de l'apoptose, la preuve à partir d'organismes modèle suggère que les homologues proto-oncogène pourrait contribuer à les mutations de l'ADN chromosomique et des dommages que l'on observe dans les cellules tumorales par des dommages d'ADN augmente, à la fois dans la division et non les cellules en division, et impliquant sujettes à l'erreur dans les systèmes de réparation de l'ADN. Cela soulève la possibilité que le cancer peut être réduit par une régulation négative chronique de pro-vieillissement voies.

Tor1/Sch9-regulated Substitution Source De Carbone Est Aussi Efficace Que La Restriction Calorique Dans L'extension Life Span

PLoS Genetics. May, 2009  |  Pubmed ID: 19424415

L'effet de la restriction calorique (RC) sur l'extension durée de vie, a démontré dans les organismes, allant de la levure à la souris, pourrait impliquer la régulation à la baisse des voies, y compris Tor, Akt et Ras. Ici, nous présentons des données suggérant que la levure Tor1 et Sch9 (un homologue de la protéine Akt mammifères kinases et S6K) est un élément central d'un réseau qui contrôle un ensemble commun de gènes impliqués dans un commutateur du métabolisme du cycle de Krebs et la respiration de la glycolyse et biosynthèse du glycérol. Au cours de la survie chronologique, mutants dépourvus SCH9 appauvri éthanol extracellulaire et réduit les lipides stockés, mais synthétisée et libérée de glycérol. Suppression des gènes de biosynthèse de glycérol, les GPD1 GPD2, ou RHR2, parmi les plus régulés à la hausse en longue durée de vie sch9Delta, tor1Delta, et les mutants ras2Delta, était suffisant pour inverser l'extension chronologique durée de vie chez les mutants sch9Delta, ce qui suggère que la production de glycérol, en plus à la réglementation des systèmes de résistance au stress, optimise la durée de vie d'extension. Glycérol, de glucose ou de l'éthanol à la différence, n'a pas nui à l'extension durée de vie induite par la restriction calorique ou la famine, ce qui suggère que la substitution source de carbone peut représenter une alternative à la restriction calorique comme une stratégie pour retarder le vieillissement.

Sch9 Homologue Oncogene Favorise Dépendant De L'âge Des Mutations Par Un Mécanisme De Superoxyde Et Rev1/Polzeta-dependent

The Journal of Cell Biology. Aug, 2009  |  Pubmed ID: 19687253

Oncogènes contribuer à la tumorigenèse en favorisant la croissance et inhiber l'apoptose. Ici, nous examinons la fonction de Sch9, l'homologue de Saccharomyces cerevisiae de l'Akt et de mammifères kinase S6, dommages à l'ADN et de l'instabilité génomique au cours du vieillissement dans les cellules ne se divisant pas. Atténuation de l'âge-dépendants augmente dans les substitutions de base, des insertions d'ADN petites ou des suppressions et des réarrangements chromosomiques (RME) dans sch9Delta mutants est associée à la superoxyde dismutase mitochondriale accrue (MnSOD) l'expression, diminution de l'oxydation d'ADN, réduit REV1 expression et la synthèse trans, et résistance élevée à l'oxydation induite par le stress mutagenèse. Suppression de REV1, le manque de composants de la Polzeta erreurs, ou la surexpression de la SOD1 ou SOD2 est suffisante pour réduire mutations ponctuelles dépendant de l'âge dans SCH9 surexpression, mais REV1 carence entraîne une augmentation importante des RME. Ces résultats suggèrent que l'homologue du proto-oncogène Sch9 favorise l'accumulation de dommages à l'ADN-dépendante superoxyde dans les cellules ne se divisant pas, ce qui induit réparation de l'ADN d'erreurs qui génère des mutations ponctuelles pour éviter RME et la mort cellulaire lors du premier tour de la réplication.

Le Jeûne Et Le Traitement Du Cancer Chez Les Humains: Une Série De Rapports De Cas

Aging. Dec, 2009  |  Pubmed ID: 20157582

À court terme à jeun (48 heures) a été montré pour être efficace dans la protection des cellules normales et des souris, mais pas les cellules cancéreuses contre chimiothérapie à haute dose, appelée résistance au stress différentiel (DSR), mais la faisabilité et les effets du jeûne chez les patients cancéreux sous chimiothérapie est inconnu . Nous décrivons ici 10 cas dans lesquels les patients diagnostiqués avec une variété de tumeurs malignes avait volontairement à jeun avant (48-140 heures) et / ou suivant (5-56 heures) la chimiothérapie. Aucun de ces patients, qui ont reçu une moyenne de 4 cycles de chimiothérapie différents en combinaison avec le jeûne, ont rapporté des effets secondaires importants causés par le jeûne lui-même autre que la faim et la distraction. La chimiothérapie associée toxicité a été évaluée selon les Critères Communs pour les événements indésirables (CTCAE) de l'Institut national du cancer (NCI). Les six patients ayant subi une chimiothérapie avec ou sans le jeûne a signalé une réduction de la fatigue, la faiblesse, et les effets secondaires gastro-intestinaux pendant le jeûne. Chez les patients dont le cancer progression pourrait être évalué, le jeûne n'a pas empêché la réduction induite par la chimiothérapie du volume tumoral ou marqueurs tumoraux. Bien que les 10 cas présentés ici suggèrent que le jeûne en combinaison avec la chimiothérapie est faisable, sûre, et a le potentiel pour améliorer les effets secondaires causés par la chimiothérapie, ils ne visent pas à établir des lignes directrices pratiques pour les patients subissant une chimiothérapie. Seuls contrôlée des essais cliniques randomisés sera de déterminer l'effet du jeûne sur les résultats cliniques, y compris la qualité de vie et de l'indice thérapeutique.

Sirtuines De Liaison, L'IGF-I De Signalisation, Et La Famine

Experimental Gerontology. Jan-Feb, 2009  |  Pubmed ID: 18638538

Nos études chez la levure ont montré que la régulation à la baisse des principaux médiateurs de transduction du signal augmente la résistance au stress et provoque une extension de 10 à fois la vie chronologique durée. Considérant que les laboratoires d'autres ont proposé que les sirtuines (Sir2 et ses homologues), une famille de protéines qui sont conservées NAD (+)-dépendantes histones désacétylases, peut prolonger la longévité chez des organismes modèles différents, nous proposons que l'on sirtuines, c.-à-Sir2, peut également d'accélérer le vieillissement cellulaire et la mort. Chez Saccharomyces cerevisiae (levure), la suppression de Sir2 augmente dommages à l'ADN, mais en combinaison avec les mutations de la longévité dans les principaux médiateurs intracellulaires de transduction du signal, ou en combinaison avec la restriction calorique elle provoque une nouvelle augmentation de la durée de vie dans l'ordre chronologique ainsi qu'une augmentation de la contrainte résistance et une réduction importante de l'instabilité génomique dépend de l'âge. Nos résultats récents fournissent aussi des preuves d'un rôle du mammifère Sir2 SirT1 orthologue dans l'activation d'une voie hautement conservée neuronale et dans la sensibilisation des neurones à des dommages oxydatifs. Toutefois, la durée de vie moyenne de la SirT1 (+ / -) chez la souris n'est pas différente de celle des animaux de type sauvage, et la survie de SirT1 (- / -) chez la souris a été réduit en vertu de deux normales et en calories des conditions restreintes. Ici, je passe en revue les études qui relient SirT1, l'IGF-I de signalisation et de la famine dans divers organismes modèles en mettant l'accent sur les cellules post-mitotiques, qui indiquent que les sirtuines peut jouer les deux rôles de protection et de pro-vieillissement.

Extension De Span Une Vie Saine - à Partir De Levure à L'homme

Science (New York, N.Y.). Apr, 2010  |  Pubmed ID: 20395504

Lorsque l'apport alimentaire des organismes tels que la levure et les rongeurs est réduite (restriction alimentaire), ils vivent plus longtemps que les organismes nourris avec un régime alimentaire normal. Un effet similaire est observé lorsque l'activité de nutriments-détection des voies est réduite par des mutations ou des inhibiteurs chimiques. Chez les rongeurs, à la fois une restriction alimentaire et la diminution des éléments nutritifs de détection activité de la voie peut réduire l'incidence liée à l'âge de perte de fonction et de la maladie, y compris les tumeurs et la neurodégénérescence. La restriction alimentaire augmente également la durée de vie et protège contre le diabète, le cancer et les maladies cardiovasculaires chez des singes rhésus, et chez l'homme elle provoque des changements qui protègent contre ces pathologies liées à l'âge. Les tumeurs et le diabète sont également peu fréquentes chez l'homme avec des mutations dans le récepteur de l'hormone de croissance, et des variants génétiques naturelles en éléments nutritifs de détection voies sont associés à la durée de vie humaine accrue. La restriction alimentaire et une activité réduite de nutriments de détection des voies peut donc ralentir le vieillissement par des mécanismes similaires, qui ont été conservés au cours de l'évolution. Nous discutons ces résultats et leur application potentielle à la prévention de la maladie liée à l'âge et la promotion du vieillissement en santé chez les humains, et le défi de possibles effets secondaires négatifs.

La Résilience Des Cellules Dans Durées De Vie Des Espèces: Un Lien à L'inflammation?

Aging Cell. Aug, 2010  |  Pubmed ID: 20415721

Différences entre les espèces dans la durée de vie ont été attribués à la survie cellulaire au cours de divers facteurs de stress, désignés ici comme la «résilience cellule. Dans les cultures de fibroblastes primaires, la résilience des cellules lors de l'exposition aux radicaux libres, l'hypoglycémie, hyperthermie, et diverses toxines a montré des corrélations généralement compatibles avec les travées des espèces caractéristiques de la vie des oiseaux et des mammifères. Cependant, les liens mécanistes de la résilience dans les cellules des cultures de fibroblastes à différentes durées de vie des espèces sont encore mal compris. Nous proposons que certains facteurs de stress expérimentaux sont pertinents pour les dommages somatiques in vivo au cours des réactions inflammatoires de l'immunité innée, en particulier, la résistance aux espèces réactives de l'oxygène (ROS), faible taux de glucose, et l'hyperthermie. Selon cette hypothèse, la résilience de cellules somatiques détermine les différences entre espèces au cours de la longévité des infections répétées et les blessures traumatiques dans le milieu naturel. Infections et blessures exposer fibroblastes locaux et d'autres cellules à ROS générés par les macrophages et aux élévations de température locales. Systémique, les réactions de phase aiguë immunitaires provoquer une hypoglycémie et l'hyperthermie. Nous proposons que la résilience de cellules somatiques à des stresseurs engagés dans l'inflammation est importante dans l'évolution de la longévité et que les espèces à vie longue sont spécifiquement plus résistant à l'abri facteurs de stress liés. Cette hypothèse précise en outre la théorie de Kirkwood soma jetable. Nous suggérons l'expansion de la batterie de facteurs de stress et les marqueurs utilisés pour les études comparatives à d'autres types de cellules et des paramètres supplémentaires pertinentes défense de l'hôte et à leurs spécificités écologiques.

L'échelle Du Génome De Saccharomyces Cerevisiae écran Identifie Tri Des Protéines Vacuolaires, Autophagie, Biosynthétique, Et Deux Gènes De Méthylation ARNt Impliqués Dans La Vie Span Règlement

PLoS Genetics. Jul, 2010  |  Pubmed ID: 20657825

L'étude de la durée de vie chronologique de Saccharomyces cerevisiae, qui mesure la survie des populations de non-division de la levure, a abouti à l'identification de gènes homologues et les voies qui favorisent le vieillissement dans les organismes allant de la levure aux mammifères. L'utilisation d'un génome concurrentiel approche à l'échelle, nous avons effectué un écran d'un jeu complet d'environ 4800 mutants de délétion viables pour identifier les gènes qui soit augmenter ou diminuer la durée de vie chronologique. La moitié des mutants putatifs short-/long-lived retestés partir de l'écran principal ont été confirmés, ce qui démontre l'utilité de notre approche. Suppression de gènes impliqués dans le tri des protéines vacuolaires, l'autophagie, et la fonction mitochondriale durée de vie raccourcie, ce qui confirme que les processus de respiration et de la dégradation sont essentiels pour la survie à long terme. Parmi les gènes dont la suppression durée de vie considérablement prolongée sont ACB1, CKA2, et TRM9, impliqué dans le transport des acides gras et la biosynthèse, la signalisation cellulaire, et la méthylation ARNt, respectivement. Suppression de ces gènes confère une résistance au choc thermique, en soutenant le lien entre l'extension et la durée de vie observée dans la protection cellulaire plusieurs organismes modèles. Le degré élevé de conservation de ces déterminants de la longévité des levures de nouveaux dans d'autres espèces soulève la possibilité que leur rôle dans la sénescence pourrait être conservé.

SIRT1 Est Essentiel Pour La Fonction Cognitive Normale Et La Plasticité Synaptique

The Journal of Neuroscience : the Official Journal of the Society for Neuroscience. Jul, 2010  |  Pubmed ID: 20660252

Conservation des fonctions cognitives normales repose sur la bonne exécution du système nerveux au niveau cellulaire et moléculaire. SIRT1 désacétylases Le mammifère le nicotinamide-adénine-dinucléotide-dépendante influe sur les processus différents potentiellement impliqués dans la préservation de l'intégrité du cerveau, tels que remodelage de la chromatine, réparation de l'ADN, la survie des cellules, et la neurogenèse. Ici, nous montrons que SIRT1 est exprimé dans les neurones de l'hippocampe, une structure clé dans l'apprentissage et la mémoire. En utilisant une combinaison des paradigmes comportementaux et électrophysiologiques, nous avons analysé les effets de la carence en SIRT1 et la surexpression de la souris sur l'apprentissage et la mémoire ainsi que sur la plasticité synaptique. Nous avons démontré que l'absence de SIRT1 douteux capacités cognitives, y compris la mémoire immédiate, le conditionnement classique, et l'apprentissage spatial. En outre, nous avons constaté que les déficits cognitifs dans la SIRT1 knock-out (KO) chez la souris ont été associées à des anomalies de la plasticité synaptique, sans altérations dans la transmission synaptique basale ou la fonction du récepteur NMDA. Cerveaux de SIRT1-KO souris exposées morphologie normale et la structure épines dendritiques, mais affiché une diminution de la ramification dendritique, la longueur des branches, et la complexité des neurones arbres dendritiques. En outre, une diminution de extracellular signal-regulated kinase 1/2 phosphorylation et l'expression altérée des gènes impliqués dans l'hippocampe de la fonction synaptique, le métabolisme des lipides, et la myélinisation ont été détectés dans SIRT1-KO chez la souris. En revanche, les souris avec des niveaux élevés de SIRT1 expression dans le cerveau exposé régulièrement la plasticité synaptique et la mémoire. Nous concluons que SIRT1 est indispensable pour l'apprentissage normal, la mémoire et la plasticité synaptique chez la souris.

E. Coli Hypoxia-inducible Factor ArcA Médiateur Durée De Vie D'extension Dans Un Mutant Lipoïque Acid Synthase En Supprimant Acétyl-CoA Synthétase

Biological Chemistry. Oct, 2010  |  Pubmed ID: 20707605

Nous avons précédemment montré que tant le hypoxia-inducible transcription factor Arca et le by-pass poxB / Acs du complexe pyruvate déshydrogénase contribuer à durée de vie prolongée dans Escherichia coli. En accord avec les études chez les eucaryotes supérieurs, nous avons également démontré que longue durée de vie mutants de E. coli, y compris Lipa cellules déficientes, sont résistant au stress. Ici, nous montrons que ArcA contribue à la durée de vie accrue et résistance aux chocs thermiques du mutant lipa par supprimer l'expression de l'acétyl-CoA synthétase (ACS) du gène. La suppression de l'ACS a renversé la durée de vie réduite du mutant lipa Arca et promu l'accumulation extracellulaire d'acétate, indiquant que l'inhibition de l'absorption source de carbone contribue à l'extension de survie. Cependant, Acs également cellules sensibilisées défaut ArcA au choc thermique, en l'absence de l'acétate extracellulaire. Ces résultats fournissent des preuves pour le rôle de Acs dans la régulation de la durée de vie et / ou la résistance au stress par les deux sources de carbone absorption-dépendante et des mécanismes indépendants.

L'échelle Du Génome écran Identifie Escherichia Coli TCA-liées Au Cycle Mutants Avec Chronologique étendue à Charge Sur Le Métabolisme Et La Durée De Vie Acétate Hypoxia-inducible Factor De Transcription ArcA

Aging Cell. Oct, 2010  |  Pubmed ID: 20707865

Monogéniques mutants avec durée de vie prolongée ont été décrits dans plusieurs organismes modèles. Nous avons effectué un criblage du génome entier pour longue durée de vie des mutants dans Escherichia coli, qui a révélé souches dépourvues de l'acide tricarboxylique (TCA) du cycle de gènes liés qui présentent plus en phase stationnaire survie et de résistance accrue au stress de chaleur par rapport au type sauvage. Durée de vie prolongée dans le mutant SDHA, manquant sous-unité A de la succinate déshydrogénase, est associée à la production de superoxyde réduite et une résistance au stress accrue. D'autre part, plus la durée de vie de l'acide synthase mutante lipoïque (Lipa) est associé à la consommation d'oxygène réduite et nécessite l'oxydase produisant de l'acétate-enzyme pyruvate, ainsi que l'acétyl-CoA synthétase, l'enzyme qui convertit l'acétate d'acétyle-extracellulaire CoA. Le facteur de transcription hypoxia-inducible Arca, agissant indépendamment du métabolisme de l'acétate, est également requis pour la durée maximale d'extension dans le Lipa et mutants LPDA, indiquant que ces mutations de promouvoir l'entrée dans un mode normalement associé à un environnement pauvre en oxygène. Parce que des changements analogues de la respiration à la fermentation ont été observés dans de longue durée Saccharomyces cerevisiae et Caenorhabditis elegans souches, ces altérations métaboliques peut représenter une stratégie évolutivement conservées de manière à étendre la durée de vie.

Tri Des Protéines Et Des Gènes Endosomal Autophagie Contribuent à La Régulation De Durée De Vie De Levure

Autophagy. Nov, 2010  |  Pubmed ID: 20953148

Les preuves qui s'accumulent à partir de points différents organismes à jouer un rôle pour l'autophagie dans la régulation de la durée de vie. En effectuant un criblage du génome entier pour identifier de nouveaux déterminants de durée de vie chez Saccharomyces cerevisiae, nous avons obtenu de nouvelles informations sur les processus de dégradation autophagie connexes et sans rapport avec-qui peuvent être importants pour prévenir la sénescence cellulaire. La génération des corps multivésiculaires et leur fusion avec la vacuole dans la voie endosomale émergé comme les fonctions cellulaires impliqués dans la survie de nouveaux chronologique de la levure et l'extension de longévité.

Lier Klotho, Nrf2, MAP Kinases Et Le Vieillissement

Aging. Oct, 2010  |  Pubmed ID: 21076180

Le Jeûne Et De La Protection Différentielle Chimiothérapie Chez Les Patients

Cell Cycle (Georgetown, Tex.). Nov, 2010  |  Pubmed ID: 21088487

La restriction calorique chronique a été connu pendant des décennies pour prévenir ou retarder la croissance du cancer, mais sa perte de poids et l'effet des problèmes potentiels liés à la combinant avec la chimiothérapie ont empêché son application clinique. Basé sur la découverte dans des organismes modèles que la famine à court terme (STS ou à jeun) provoque un passage rapide des cellules à un mode protégé, nous avons décrit une intervention basée sur le jeûne qui provoque des changements remarquables dans les niveaux de glucose, l'IGF-I et de nombreux autres des protéines et des molécules et est capable de protéger des cellules de mammifères et les souris de toxines différents, y compris la chimiothérapie. Parce que les oncogènes empêcher le commutateur cellulaire à cette résistance en mode stress, la famine pendant 48 heures ou plus protège la levure normale et les cellules de mammifères et les souris, mais les cellules cancéreuses et non de la chimiothérapie, un effet que nous avons appelé résistance au stress différentiel (DSR). Dans un article récent, 10 patients qui ont jeûné en combinaison avec la chimiothérapie, ont déclaré que le jeûne était non seulement faisable et sans danger, mais a entraîné une réduction dans un large éventail d'effets secondaires accompagnés par une efficacité apparemment normal et peut-être augmentée de chimiothérapie. Ensemble avec les résultats remarquables observés chez les animaux, ces données fournissent des preuves préliminaires à l'appui de l'application humaine de ce Biogerontology fondamentale trouver, en particulier pour les patients en phase terminale et traités par chimiothérapie. Ici, nous discuterons brièvement des études de base, pré-clinique et clinique sur le jeûne et le traitement du cancer.

Analyses Comparatives Des Temps De Cours Profils D'expression Génique De L'Mutant Longue Durée Sch9Delta

Nucleic Acids Research. Jan, 2010  |  Pubmed ID: 19880387

Dans une tentative pour élucider les sous-jacents à la longévité la promotion des mécanismes de mutants dépourvus SCH9, qui vivent trois fois plus longtemps que par ordre chronologique de type sauvage, nous avons mesuré leurs temps de cours profils d'expression génique. Nous avons interprété leurs différences de temps d'expression par des inférences statistiques basées sur la connaissance biologique avant, et a identifié les changements importants suivants: (i) entre 12 et 24 h, les gènes de réponse au stress étaient régulés à la hausse par des changements plus importants de pliage et l'ARN ribosomal (ARNr) des gènes de traitement ont été régulés à la baisse plus spectaculaire, (ii) mitochondriales gènes de protéines ribosomiques ne sont pas régulés à la hausse entre 12 et 60 h que le type sauvage ont été; (iii) le transport des électrons, la phosphorylation oxydative et les gènes TCA étaient régulé à la baisse au début; (iv) le régulation à la hausse de TCA et de transport d'électrons a été accompagnée par de profondes régulation à la baisse de la transformation au fil du temps ARNr, et (v) des gènes ARNr de traitement étaient plus instables au fil du temps, et trois associés éléments cis-régulateurs [ARNr d'élément de traitement (RRPE), la polymérase A et C (PAC) et de glucose élément de réponse (GRE)] ont été identifiés. Suppression de AZF1, qui code pour le facteur de transcription qui se lie à l'élément GRE, a infirmé l'extension de la durée de vie sch9Delta. Les modifications importantes dans ces profils d'expression dépendant du temps implique que le manque de SCH9 tours sur le programme de longévité qui étend la durée de vie grâce à des changements dans les voies métaboliques et les mécanismes de protection, en particulier, la régulation de la respiration aérobie et de la transformation ARNr.

Restriction Calorique Et Prévention Du Cancer: Des Mécanismes Métaboliques Et Moléculaires

Trends in Pharmacological Sciences. Feb, 2010  |  Pubmed ID: 20097433

Une découverte importante de ces dernières années a été que les facteurs de style de vie et de l'environnement, affectent l'initiation du cancer, la promotion et la progression, ce qui suggère que de nombreux cancers sont évitables. Les études épidémiologiques suggèrent fortement que l'adiposité excessive, diminution de l'activité physique et une alimentation déséquilibrée sont des acteurs clés de la pathogenèse et le pronostic de nombreux cancers les plus courants. En outre, la restriction calorique (RC), sans la malnutrition, il a été démontré être largement efficace dans la prévention du cancer chez les souches de laboratoire de rongeurs. L'âge adulte modérée CR réduit également l'incidence du cancer de 50% chez les singes. Que ce soit les effets de antitumorigenic CR s'appliquent aux humains est inconnu, mais les résultats de RC dans une réduction constante des taux circulants de facteurs de croissance, des hormones anabolisantes, les cytokines inflammatoires et des marqueurs de stress oxydatif associé à diverses tumeurs malignes. Ici, nous discutons le lien entre les interventions nutritionnelles et de la prévention du cancer en mettant l'accent sur les mécanismes qui pourraient être responsables de ces effets dans les systèmes simples et les mammifères en vue de développer des agents de chimioprévention.

L'insuline / IGF-I Et Voies De Signalisation Associées Réglementer Le Vieillissement Dans Les Cellules Ne Se Divisant Pas: De La Levure à Le Cerveau Des Mammifères

TheScientificWorldJournal. 2010  |  Pubmed ID: 20098959

Les mutations qui réduisent glucose ou d'insuline / insuline-like growth factor-I (IGF-I) de signalisation pour accroître la longévité dans les organismes allant de la levure aux mammifères. Au cours des 10 dernières années, plusieurs études ont confirmé cette stratégie conservée moléculaire de la régulation de longévité, et beaucoup plus ont été ajoutés à la mosaïque complexe qui la résistance au stress et le vieillissement des liens. Dans cette revue, nous allons analyser les similitudes qui ont émergé au cours de la dernière décennie entre les voies régulatrices chez les organismes de longévité allant de la levure, les nématodes et les mouches des fruits à des souris. Nous allons nous concentrer sur le rôle de la transduction du signal de levure protéines Ras, Tor, Sch9, Sir2, leurs homologues dans les organismes supérieurs, et leur association à un stress oxydatif et systèmes de protection. Nous allons discuter de la façon dont la «stratégie moléculaire" chargé de la vulgarisation durée de vie en réponse à des manipulations diététiques et génétiques semble être remarquablement conservée dans divers organismes et de cellules, y compris les cellules neuronales dans différents organismes. Pris ensemble, ces études indiquent que des systèmes modèles simples contribueront à notre compréhension du vieillissement du système nerveux des mammifères et de stimuler de nouvelles stratégies neurotherapeutic chez les humains.

Réduction Des Niveaux De IGF-I Intervenir Dans La Protection Différentielle De Cellules Normales Et Cancéreuses En Réponse à Jeun Et Améliorer L'indice Chimiothérapeutique

Cancer Research. Feb, 2010  |  Pubmed ID: 20145127

Les inhibiteurs de l'insuline-like growth factor-I (IGF-I) du récepteur ont été largement étudiés pour leur capacité à améliorer la mise à mort d'une variété de cellules malignes, mais si l'IGF-I de signalisation différentielle protège l'hôte contre les cellules cancéreuses et la chimiothérapie est inconnue. La famine peut protéger les souris, les cellules cancéreuses, mais non, contre chimiothérapie à haute dose [la résistance au stress différentiel (DSR)]. Ici, nous offrons la preuve que la médiation de réduction d'IGF-I une partie de la DSR la famine-dépendante. Un rapide de 72 heures chez la souris réduit IGF-I de 70% et augmenté le niveau de l'inhibiteur de l'IGF-I IGFBP-1 de 11 fois. Souris couvercle, avec une réduction de 70% à 80% en IGF-I, les niveaux ont été protégés contre trois des quatre médicaments de chimiothérapie testés. Restauration de l'IGF-I était suffisante pour inverser l'effet protecteur du jeûne. Soixante pour cent des souris porteuses de mélanome LID traités avec la doxorubicine atteint survie à long terme alors que toutes les souris témoins sont morts soit de métastases ou de toxicité chimiothérapie. Réduire IGF-I/IGF-I de signalisation glie protégée primaire, mais pas des cellules de gliome, contre des fibroblastes de souris embryonnaires cyclophosphamide et protégé contre la doxorubicine. En outre, S. cerevisiae manque homologues de l'IGF-I protéines de signalisation ont été protégés contre les dommages à l'ADN par la chimiothérapie dépendent d'une manière qui pourrait être inversé en exprimant une forme constitutivement active de Ras. Nous concluons que les cellules normales et les souris peuvent être protégés contre la chimiothérapie dépendent des dommages en réduisant IGF-I les niveaux et par un mécanisme qui implique la régulation négative de proto-oncogènes signaux.

Déficit En Récepteur D'hormone De Croissance Est Associée à Une Réduction Majeure En Pro-âge De Signalisation, Du Cancer Et Du Diabète Chez Les Humains

Science Translational Medicine. Feb, 2011  |  Pubmed ID: 21325617

Des mutations dans les voies de signalisation de croissance de prolonger la durée de vie, ainsi que pour protéger contre les dommages de l'ADN dépendante de l'âge chez la levure et résistance à l'insuline baisse et le cancer chez les souris. Pour tester leur effet chez l'homme, nous avons suivi pendant 22 ans les personnes qui portent des mutations équatoriens dans le récepteur de l'hormone de croissance (GHR) gène qui conduit à GHR sévère et d'IGF-1 (insulin-like growth factor-1) les lacunes. Nous avons combiné cette information avec des enquêtes pour identifier la cause et l'âge de la mort pour les individus de cette communauté qui sont morts avant cette période. Les individus présentant un déficit en GHR exposé une seule tumeur maligne non-létaux et aucun cas de diabète, contrairement à une prévalence de 17% pour le cancer et 5% pour le diabète chez les sujets témoins. Une explication possible de la très faible incidence de cancer a été suggéré par des études in vitro: Le sérum de sujets avec des pauses de carence GHR ADN réduit, mais l'apoptose accrue dans les cellules épithéliales mammaires humaines traitées avec du peroxyde d'hydrogène. Le sérum de GHR-déficientes sujets aussi causé une expression réduite de RAS, PKA (protéine kinase A), et le TOR (cible de la rapamycine) et up-régulation de la SOD2 (superoxyde dismutase 2) dans les cellules traitées, des changements qui favorisent la protection cellulaire et la vie extension de portée dans des organismes modèles. Nous avons également observé des concentrations d'insuline réduit (1,4 uU / ml contre 4,4 uU / ml chez les parents ne sont pas touchés) et un très faible indice HOMA-IR (modèle d'évaluation homéostatique-résistance à l'insuline) indice (0,34 contre 0,96 en parents non atteints) chez les individus présentant un déficit en GHR, indiquant une plus grande sensibilité à l'insuline, ce qui pourrait expliquer l'absence de diabète chez ces sujets. Ces résultats fournissent des preuves pour un rôle des voies évolutives conservées dans le contrôle du vieillissement et de la charge de morbidité chez les humains.

Modifications Métaboliques Chez La Levure Faute Superoxyde Dismutase Cuivre-zinc

Free Radical Biology & Medicine. Jun, 2011  |  Pubmed ID: 21397007

Levure dépourvue superoxyde dismutase cuivre-zinc (sod1Δ) ont un nombre d'oxygène-dépendantes défauts, y compris les auxotrophies de la sensibilité et la lysine méthionine et de l'oxygène. Nous rapportons ici les défauts supplémentaires dans la régulation métabolique. Dans des conditions de croissance standard avec le glucose comme source de carbone, la levure subissent la répression de glucose dans lequel la respiration mitochondriale est deemphasized, de l'énergie provient principalement de la glycolyse, et de l'éthanol est produit. Lorsque le glucose est épuisé, le passage diauxique est activé, dans lequel la respiration mitochondriale est réaffirmé et augmente la résistance au stress. Nous constatons que ces deux programmes sont affectés par le manque de Sod1p. Faits marquants de l'évolution diauxique ne se produisent pas et les cellules sod1Δ ne pas utiliser l'éthanol et cesser de croître. La capacité de s'orienter vers une croissance à l'éthanol est peu à peu perdu au fil du temps à des augmentations de la culture. Dans les premiers stades de la culture, les cellules sod1Δ consomment plus d'oxygène et ont une masse plus mitochondrial de cellules de type sauvage, ce qui indique que la répression du glucose n'est pas complètement activé. Ces modifications sont au moins partiellement dépendante de l'activité de la HAP2, 3,4,5 complexe, comme indiqué par des dosages reporteurs CYC1-lacZ. Ces changements peuvent indiquer un rôle dans la signalisation pour les superoxyde métabolique et de la réglementation et / ou un rôle à jouer dans la défense de glucose dérépression contre le stress oxydatif.

Extension Durée De Vie Et De La Résistance Le Paraquat Dans Un Escherichia Coli Ubiquinone-mutant Déficient Comptez Sur Les Facteurs De Transcription Arca Et ACDC

Aging. Mar, 2011  |  Pubmed ID: 21464517

Nous avons récemment rapporté un criblage du génome entier pour la survie de phases étendu immobile dans Escherichia coli. L'un des mutants récupérés est supprimé pour ubiG, qui code pour une méthyltransférase requise pour la biosynthèse de l'ubiquinone. Les pièces ubiG mutantes plus de durée de vie, ainsi que de résistance accrue à un stress thermique et oxydative en poids par rapport à un pH de 9 à extracellulaire. La longévité du mutant, ainsi que sa résistance à l'agent de paraquat superoxyde génératrice, dépend en partie de l'hypoxia-inducible transcription factor Arca. Une analyse des microréseaux révélé plusieurs gènes dont l'expression est soit supprimé, soit renforcée par ARCA dans le mutant ubiG. ACDC est un facteur de transcription impliqué dans le transport et le métabolisme des acides aminés lors de la croissance anaérobie. Son expression accrue dans le mutant ubiG dépend Arca. Nos données sont compatibles avec l'hypothèse que ArcA et la fonction ACDC dans la même voie génétique pour augmenter la durée de vie et d'améliorer la résistance au stress oxydatif chez le mutant ubiG. Nos résultats pourraient être pertinents pour l'élucidation du mécanisme d'extension durée de vie chez les souris mutantes et les vers portant des mutations dans les gènes de biosynthèse d'ubiquinone.

Rôle Conservée De Ras-GEF Dans La Promotion De Vieillissement: De La Levure à Souris

Aging. Apr, 2011  |  Pubmed ID: 21732566

La Supplémentation Intermittente Avec De La Rapamycine Comme Une Restriction Alimentaire Mimetic

Aging. Nov, 2011  |  Pubmed ID: 22147496

Le Jeûne De Croissance Retard Cycles De Tumeurs Et De Sensibiliser Une Gamme De Types De Cellules Cancéreuses à La Chimiothérapie

Science Translational Medicine. Feb, 2012  |  Pubmed ID: 22323820

À court terme la famine (ou le jeûne) protège les cellules normales, les souris, et potentiellement les humains contre les effets secondaires nocifs d'une variété de médicaments de chimiothérapie. Ici, nous montrons que le traitement avec des conditions de famine des cellules de levure sensibilisés (S. cerevisiae) exprimant le RAS2 oncogène-like (val19) au stress oxydatif et 15 de 17 lignées de cellules cancéreuses de mammifères à des agents chimiothérapeutiques. Cycles de la famine (jeûne) étaient aussi efficaces que les agents chimiothérapeutiques dans retarder la progression de tumeurs spécifiques et a augmenté l'efficacité de ces médicaments contre le mélanome, le gliome, et les cellules cancéreuses du sein. Dans des modèles murins de neuroblastome, des cycles de jeûne plus chimiothérapie médicaments, mais pas non plus un traitement seul, conduit à long terme du cancer de la survie sans. En 4T1 cellules cancéreuses du sein, à court terme a entraîné la famine augmentation de la phosphorylation de l'Akt stress de sensibilisation et S6 kinases, augmentation du stress oxydatif, la caspase-3 clivage, dommages à l'ADN et l'apoptose. Ces études suggèrent que plusieurs cycles de jeûne favoriser la sensibilisation du stress différentiel dans un large éventail de tumeurs et pourrait potentiellement remplacer ou augmenter l'efficacité de certains médicaments de chimiothérapie toxiques dans le traitement de divers cancers.

Le Vieillissement Chronologique Chez Saccharomyces Cerevisiae

Sub-cellular Biochemistry. 2012  |  Pubmed ID: 22094419

Les deux paradigmes d'étudier le vieillissement chez Saccharomyces cerevisiae sont la durée de vie chronologique spanchronological la vie (CLS) et la durée de vie réplicative vie spanreplicative durée (RLS). La durée de vie chronologique est une mesure de la durée moyenne de survie et de maximum de non-division des populations de levure en la durée de vie réplicative est basée sur le nombre moyen et maximum de cellules filles générées par une cellule mère individuelle avant la division cellulaire s'arrête de façon irréversible. Ici nous passons en revue les principales découvertes associées au vieillissement chronologique de la levure et la façon dont ils contribuent à la compréhension du processus de vieillissement et des mécanismes moléculaires qui peuvent conduire à un vieillissement en santé chez les mammifères. Nous allons nous concentrer sur les mécanismes de régulation durée de vie par le Tor/Sch9Tor/Sch9 et la voie Ras / adenylateRas / adénylate cyclase / PKA pathwayscyclase / PKA voies avec un accent particulier sur ceux impliquant dépendant de l'âge stressstress oxidativeoxidative et dommages de l'ADN / repairDNA dommages / réparation .