La Comunicación Entre Represión ERK Y Media La P38 MAPK Selectivo De Citoquinas Pro-inflamatorias Por El Factor De Crecimiento Transformante-beta

The Journal of Biological Chemistry. Apr, 2002  |  Pubmed ID: 11842088

Fagocitosis de las células apoptóticas por los macrófagos resultados en la producción de factor de crecimiento transformante-beta (TGF-beta), que juega un papel importante en la inducción de un fenotipo anti-inflamatorio y resolución de la inflamación. En este estudio, mostramos que el TGF-beta impide a favor de la producción de citoquinas inflamatorias mediante la inhibición de la proteína quinasa p38 activada por mitógenos (MAPK) y NF-kappaB. El bloqueo de la señal extracelular-quinasa regulada (ERK) de señalización por el inhibidor de MEK-1/2 DP 98059 revirtió los efectos inhibidores del TGF-beta, lo que sugiere que la diafonía entre MAPKs es esencial para esta respuesta. Investigaciones posteriores indicaron que el TGF-beta activado ERK, que a su vez regulado hasta MAPK fosfatasa-1, con lo que la inactivación de p38 MAPK. Por otro lado, el TGF-beta mantenerse o aumentar ligeramente la producción de la quimiocina CC MCP-1, que está regulada principalmente por la AP-1. A pesar de SB 203580, un inhibidor de p38 MAPK y dominante negativo p38 MAPK aumentaron la AP-1 de transcripción, la falta de efecto del TGF-beta en lipopolisacárido estimulada SAPK / JNK fosforilación, junto con una inhibición demostrada de TGF-beta inducida por AP -1 activación de dominante negativo Smad3 sugieren que el TGF-beta-estimulado activación de AP-1 no fue causado por la inhibición de p38 MAPK, sino más bien a través de la activación de Smad. Nuestros datos proporcionan pruebas de que el TGF-beta inhibe selectivamente la producción de citoquinas inflamatorias a través de la diafonía entre MAPKs.

Efectos Específicos Del Contexto De Fibulin-5 (DANZA / EVEC) Sobre La Proliferación Celular, La Motilidad Y La Invasión. Fibulin-5 Es Inducida Por El Factor De Crecimiento Transformante-beta Y Afecta a La Proteína Quinasa Cascades

The Journal of Biological Chemistry. Jul, 2002  |  Pubmed ID: 12021267

Fibulin-5 (FBLN-5, también conocida como DANZA o EVEC) es una proteína de unión a la integrina matriz extracelular que media la adhesión de células endoteliales, también es un dependiente de calcio elastina-proteína de unión que los andamios células a las fibras elásticas, impidiendo así elastinopathy en la piel, pulmón, y la vasculatura. Factor de crecimiento transformante beta (TGF-beta) regula la producción de citocinas, factores de crecimiento y proteínas de matriz extracelular por una variedad de tipos de células y tejidos. Mostramos aquí que el TGF-beta estimula murinos 3T3-L1 fibroblastos para sintetizar FBLN-5 transcripción y las proteínas a través de una vía independiente de Smad3. La sobreexpresión de FBLN-5 en las células 3T3-L1 aumento de la síntesis de ADN y una mayor basal y TGF-beta estimulada por la activación de ERK1/ERK2 y p38 activada por mitógenos proteína quinasa (MAPK). FBLN-5 también se incrementa la sobreexpresión de la tumorigenicidad de las células de fibrosarcoma HT1080 humanos mediante el aumento de la síntesis de ADN, la migración hacia la fibronectina y la invasión a través de las membranas basales de síntesis. En marcado contraste, la expresión FBLN-5 era el regulado en la mayoría de los tumores malignos metastásicos humanos, en particular en los cánceres de riñón, mama, ovario y colon. A diferencia de su respuesta proliferativa de los fibroblastos, FBLN-5 sobreexpresión en células de pulmón de visón Mv1Lu epiteliales dio lugar a una respuesta antiproliferativa, reduciendo su síntesis de ADN y la expresión de ciclina A. Por otra parte, FBLN-5 actúa sinérgicamente con el TGF-beta en la estimulación de la actividad AP-1 en las células Mv1Lu, un efecto que fue derogada por la sobreexpresión de dominante negativo de cualquiera de las versiones MKK1 o MAPKalpha p38. Por consiguiente, tanto la estimulación y la duración de ERK1/ERK2 y p38 MAPK por el TGF-beta se ha mejorado en las células que expresan Mv1Lu FBLN-5. Nuestros resultados establecen FBLN-5 como un gen diana novela de TGF-beta-inducible que regula el crecimiento celular y la motilidad de una manera un contexto específico y afecta a la activación de la proteína quinasa por el TGF-beta. Nuestros resultados también indican que FBLN-5 aberrante expresión probablemente contribuye al desarrollo de tumores en los seres humanos.

SPARC Inhibe La Proliferación De Células Epiteliales En La Parte A Través De La Estimulación Del Factor De Crecimiento Transformante-beta-sistema De Señalización

Molecular Biology of the Cell. Oct, 2003  |  Pubmed ID: 14517312

Proteína secretada, ácida y rica en cisteína (SPARC) es una proteína multifuncional secretada que regula célula-célula y las interacciones célula-matriz, dando lugar a alteraciones en la adhesión celular, la motilidad y la proliferación. A pesar de SPARC se expresa en las células epiteliales, su capacidad para regular el crecimiento celular del epitelio sigue siendo desconocida. Se demuestra aquí que SPARC fuertemente inhibida la síntesis de ADN en factor de crecimiento transformante (TGF)-beta-células sensibles Mv1Lu, mientras que la inhibición moderadamente que en el TGF-beta-insensibles células Mv1Lu (es decir, células R1B). La sobreexpresión de dominante negativo en las células Smad3 Mv1Lu, que derogó la detención del crecimiento por TGF-beta, la detención del crecimiento también se atenúa estimulado por SPARC. Además, el calcio extracelular dominio de unión de SPARC (es decir, en SPARC CE) era suficiente para inhibir la proliferación celular Mv1Lu pero no la de las células R1b. Al igual que el TGF-beta y la trombospondina-1, el tratamiento de células con Mv1Lu SPARC o SPARC CE estimulada por Smad2 fosforilación y translocación Smad2 / 3 nuclear: la última respuesta a todos los agonistas se derogó en células R1b o pretratamiento de las células con la neutralización de TGF Mv1Lu -beta anticuerpos. SPARC también estimuló la fosforilación de Smad2 MB114 células endoteliales, pero no tuvo efecto sobre la proteína morfogenética ósea regulado Smad1 fosforilación, ya sea en Mv1Lu o células MB114. Por último, SPARC y SPARC CE estimulada por TGF-beta que responde a la expresión del gen reportero a través de una vía de TGF-beta receptor en las células y Smad2/3-dependent Mv1Lu. Colectivamente, nuestros hallazgos identifican un nuevo mecanismo mediante el cual SPARC inhibe la proliferación de células epiteliales de forma selectiva comandando el sistema de señalización de TGF-beta, haciendo así a través de acoplamiento de SPARC-CE a un receptor-y TGF-beta vía Smad2/3-dependent.

Desarrollo De Bases De Datos De Referencia Proteína Humana Como Plataforma Inicial Para Acercarse a La Biología De Sistemas En Los Seres Humanos

Genome Research. Oct, 2003  |  Pubmed ID: 14525934

Base de datos de referencia proteína humana (HPRD) es una base de datos de objeto que se integre una gran cantidad de información relevante para la función de las proteínas humanas en la salud y la enfermedad. Los datos relativos a miles de interacciones proteína-proteína, modificaciones postraduccionales, las relaciones de la enzima / sustrato, las asociaciones de la enfermedad, la expresión del tejido y la localización subcelular fueron extraídos de la literatura para un conjunto no redundante de 2750 proteínas humanas. Casi toda la información se obtuvo de forma manual por los biólogos que leen e interpretan> 300.000 artículos publicados durante el proceso de anotación. Esta base de datos, que cuenta con una intuitiva interfaz de consulta que permite un fácil acceso a todas las características de las proteínas, fue construido mediante el uso de tecnologías de código abierto y estará disponible gratuitamente en http://www.hprd.org a la comunidad académica. Esta plataforma unificada de la bioinformática será útil en la catalogación y la minería el gran número de interacciones proteómicas y las alteraciones que se descubrieron en la era posgenómica.

La Clonación De Una Molécula De Señalización Novela, AMSH-2, Que Potencia De Crecimiento Transformante Beta Factor De Señalización

BMC Cell Biology. Jan, 2004  |  Pubmed ID: 14728725

Factor de crecimiento transformante beta (TGF-beta), proteínas morfogenéticas óseas (BMP) y activinas son importantes reguladores del crecimiento celular en el desarrollo y la diferenciación. La señalización de estos factores está mediada principalmente por la familia de factores de transcripción Smad latentes.

La Cistatina C Antagoniza Factor De Crecimiento Transformante Beta De Señalización En Células Normales Y Cancerosas

Molecular Cancer Research : MCR. Mar, 2004  |  Pubmed ID: 15037657

La cistatina C (CystC) es un inhibidor de la proteasa cisteína secretada que regula la resorción ósea, la quimiotaxis de neutrófilos, y la inflamación del tejido, así como la resistencia a las infecciones bacterianas y virales. CystC se expresa de forma ubicua y está presente en los fluidos corporales en los que la mayoría de los inhibe las actividades de catepsinas, una familia de proteasas de cisteína que pueden promover la invasión de las células cancerosas y la metástasis. Factor de crecimiento transformante beta (TGF-beta) es una citoquina multifuncional dotada de ambas actividades supresoras de tumores y el tumor de promover-. Se demuestra aquí que el TGF-beta de tratamiento hasta la transcripción regulada por CystC y proteína en murinos 3T3-L1 fibroblastos. Por otra parte, la expresión del ARNm CystC se había reducido regulado en aproximadamente el 50% de los cánceres humanos, en particular el cáncer de estómago, útero, colon y riñón. La sobreexpresión de CystC en humanos células de fibrosarcoma HT1080 antagoniza su invasión a través de las membranas basales de síntesis, en parte, a través de una vía dependiente de la catepsina. Independiente de efectos sobre la actividad catepsina, CystC también redujo HT1080 expresión génica de células estimuladas por el TGF-beta. La invasión de las células 3T3-L1 se produjo a través de ambas vías de catepsina-y TGF-beta-dependiente. Ambas vías fueron bloqueadas por CystC, pero sólo la vía de TGF-beta-dependiente fue bloqueado por un mutante CystC (es decir, delta14CystC) que se ve afectada en su capacidad para inhibir la actividad de la catepsina. Además, CystC y delta14CystC tanto inhibe 3T3-L1 la expresión génica de células estimuladas por el TGF-beta. Además, muestran que CystC antagoniza TGF-beta de unión a sus receptores de superficie celular, haciendo así que al interactuar físicamente con el TGF-beta receptor de tipo II y antagonizar la unión de TGF-beta. Colectivamente, nuestros hallazgos han identificado CystC como un antagonista del receptor de nuevo el TGF-beta, así como un novedoso CystC mediada bucle de realimentación que inhibe la señalización de TGF-beta.

Factor De Crecimiento Transformante Beta (TGF-beta) Resistentes a Las Células B De Pacientes De Leucemia Linfocítica Crónica Contienen Mutaciones Recurrentes En La Secuencia De Señales Del Tipo I Del TGF-beta Receptor

Cancer Detection and Prevention. 2004  |  Pubmed ID: 15041079

De células B leucemia linfocítica crónica (LLC-B) es la leucemia más común en las sociedades occidentales, y actualmente es incurable. Las células B de algunos pacientes con LLC-B son resistentes a los efectos anti-proliferativos de factor de crecimiento transformante-beta (TGF-beta). En esto, se identificaron dos mutaciones en la secuencia señal putativo de TGF-beta receptor de tipo I (TbetaR-I) del gen de TGF-beta-resistentes a los pacientes con LLC-B (es decir, una sustitución Leu12Gln junto con una deleción en solo cuadro Ala) . Aunque TbetaR-I mutantes se expresaron a la superficie celular y interactuaba normalmente con TGF-beta-enlazado TbetaR-II, su expresión redujo significativamente la transcripción de genes estimulada por el TGF-beta, lo que sugiere una relación causal en el desarrollo de TGF-beta-resistente B -CLL. Proyección de adicionales pacientes con LLC-B únicamente para la presencia de señal I-TbetaR mutaciones de secuencia mostró que estas mutaciones correlacionadas con y predicho para la insensibilidad paciente LLC-B a TGF-beta. Nuestros resultados demuestran que el TGF-beta-resistente LLC-B está relacionada con la señal secuencia de mutaciones en el gen TbetaR-I, y, finalmente, se puede emplear como un indicador pronóstico en la LLC-B.

Derivado Del Epitelio Pigmentario De Factor En La Fibrosis Pulmonar Idiopática: Un Papel En La Angiogénesis Aberrante

American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. Aug, 2004  |  Pubmed ID: 15117744

Pigmento factor derivado del epitelio (PEDF) es una proteína 50-kDa con las actividades angiostáticos y neurotróficos, que regula el desarrollo vascular dentro del ojo. Expresión de PEDF se incrementó en los pulmones de pacientes con fibrosis pulmonar idiopática (IPF) sobre la base de análisis de microarrays. La angiogénesis ha sido implicado en la patogénesis de las enfermedades pulmonares fibróticas, por lo tanto, la hipótesis de que las alteraciones regionales de la vascularización se producen en la FPI, como resultado de un desequilibrio entre PEDF y el factor de crecimiento endotelial vascular. Hemos demostrado que la densidad vascular regional disminuyó en la FPI dentro de los focos de fibroblastos, y que dentro de estas áreas PEDF se incrementó, mientras que el factor de crecimiento endotelial vascular se redujo. PEDF colocalized con la citoquina fibrogénicos, factor de crecimiento transformante (TGF)-beta 1, en particular en el intersticio fibrótico y el foco de fibroblastos, y en forma prominente en el epitelio que recubre directamente el foco fibroblástico. Esto sugiere que el TGF-beta 1 podría regular la expresión de PEDF. Uso de los fibroblastos 3T3-L1 y fibroblastos de pulmón humano, puso de manifiesto que el PEDF era de hecho una de TGF-beta 1 del gen diana. En conjunto, nuestros hallazgos implican PEDF como un regulador de la angiogénesis pulmonar y un importante mediador en la FPI.

Fibulin-5 Antagoniza Endotelial Vascular Del Factor De Crecimiento (VEGF) Señalización Y Angiogénica Germinación Por Las Células Endoteliales

DNA and Cell Biology. Jun, 2004  |  Pubmed ID: 15231070

Fibulin-5 (FBLN-5) es un ampliamente expresada, la integrina-proteína de unión de la matriz extracelular que media la adhesión de células endoteliales y células andamios a las fibras elásticas. Es también un objetivo gen del TGF-beta en los fibroblastos y células endoteliales que regula la proliferación celular y la motilidad de una manera específica del contexto. Considerando que el FBLN-5 la expresión es baja en la vasculatura de adultos, su expresión es alta en el desarrollo de la vasculatura y heridos, lo que implica FBLN-5 en la regulación de la angiogénesis y la función de las células endoteliales. Mostramos aquí que el TGF-beta estimula FBLN-5 la expresión en las células endoteliales, y que esta respuesta fue inhibida por la administración conjunta del factor proangiogénico, el VEGF. FBLN-5 la expresión se downregulated significativamente durante tubulogénesis de las células endoteliales, lo que implica que FBLN-5 antagoniza la expresión de la angiogénesis. En consecuencia, FBLN-5 en la sobreexpresión o recombinante FBLN-5 tratamiento de las células endoteliales abrogada su capacidad para someterse a angiogénico germinación, haciendo así que por inhibición de la proliferación de células endoteliales y la invasión a través de matrices de Matrigel. Además, FBLN-5 antagoniza señalización VEGF en células endoteliales, así como mejorar su expresión del factor angiogénico, trombospondina-1. Finalmente, la capacidad de FBLN-5 para antagonizar los procesos angiogénicos se determinó que era independiente de su unión a la integrina motivo RGD. En conjunto, nuestros resultados establecen FBLN-5 como un nuevo antagonista de la angiogénesis y las actividades de las células endoteliales, y ofrecen nuevas perspectivas sobre por qué la tumorigénesis regula a la baja-5 FBLN expresión.

Fibulin-5 Favorece La Cicatrización En Vivo

Journal of the American College of Surgeons. Sep, 2004  |  Pubmed ID: 15325610

Fibulin-5 es una proteína multifuncional descubierto recientemente que la adhesión de la matriz extracelular de las células endoteliales a través de media ligadura de la integrina, regula el crecimiento celular y la motilidad de una manera específica del contexto, y evita elastinopathy in vivo. Debido a que fibulina-5 se induce la expresión dramática en las células endoteliales y de músculo liso en respuesta a una lesión mecánica, mis colegas y yo estudiamos su papel en la cicatrización de heridas dérmicas.

Alteraciones 2 Fibulin Y Fibulin 5-en Ratones Tsk Asociados Con Desorganizadas Fibras Elásticas Hipodérmica Y El Enlace a La Piel

The Journal of Investigative Dermatology. Dec, 2004  |  Pubmed ID: 15610515

Bien la piel (TSK) del ratón es un modelo importante de la fibrosis de la piel que ocurre en la esclerosis sistémica. Estos ratones desarrollan atar la piel y engrosamiento asociado con la expresión de un mutante gen fibrilina-1. Se demuestra que Tsk fibrilina-1 conduce a alteraciones marcadas en las fibras elásticas de la hipodermis de TSK animales. En TSK ratones, una capa de fibras elásticas prominente encontrado normalmente en la interfase entre el músculo hipodérmica y tejido conectivo estaba ausente de una edad temprana. La falta de fibras elásticas en la hipodérmica músculo-tejido conectivo (M-CT) interfaz se asoció con una pérdida de tinción para fibulina-5 en la misma región. Estos ratones también se forma desorganizada fibras elásticas del tejido conjuntivo hipodérmico todo a medida que envejecían. Las fibras elásticas en el aumento del tejido conectivo Tsk hipodérmica se asoció con un aumento de la fibrilina-1 y las matrices de fibulin-2. Estos resultados sugieren que Tsk fibrilina-1 tethering la piel mediante la alteración de las causas composición de la matriz de proteínas en los tejidos conjuntivos hipodérmicos Tsk. Las alteraciones son muy similares en elastogénesis asocian con un aumento fibulina-2 en los tejidos conjuntivos hipodérmicos y la disminución de fibulina-5 en la hipodérmica M-CT interfaz sugieren que estas proteínas intervienen en el efecto de TSK-fibrilina-1 en elastogénesis.

El Uso De La Cistatina C Para Inhibir La Transición Epitelio-mesenquimal Y La Transformación Morfológica Estimulado Por Factor De Crecimiento Transformante-beta

Breast Cancer Research : BCR. 2005  |  Pubmed ID: 16168131

Factor de crecimiento transformante beta (TGF-beta) es un potente supresor de células epiteliales mamarias (MEC) y es por tanto la proliferación de un inhibidor de la formación de tumor mamario. MEC malignos suelen desarrollar resistencia a la detención del crecimiento TGF-beta mediada, la mejora de su proliferación, invasión y metástasis cuando son estimuladas por el TGF-beta. Recientes hallazgos sugieren que la terapéutica diseñados para antagonizar la señalización de TGF-beta puede aliviar la progresión del cáncer de mama, lo que mejora el pronóstico y el tratamiento de pacientes con cáncer de mama. Hemos identificado el inhibidor de la proteasa cisteína cistatina C (CystC) como una novela de TGF-beta antagonista del receptor de tipo II, que inhibe la unión de TGF-beta y la señalización en las células normales y cancerosas. La hipótesis de que las actividades oncogénicas del TGF-beta de su, en particular, la estimulación de la mamaria transición epitelio-mesenquimal (EMT), se puede prevenir CystC.

Identificación Y Caracterización De Regulador De La Proteína G De Señalización 4 (RGS4) Como Un Nuevo Inhibidor De La Tubulogenesis: RGS4 Inhibe Activadas Por Mitógenos Proteínas Quinasas Y De Factores De Crecimiento Endotelial Vascular De Señalización

Molecular Biology of the Cell. Feb, 2005  |  Pubmed ID: 15548600

Tubulogenesis por las células epiteliales regula riñón, pulmón, y el desarrollo mamario, mientras que por las células endoteliales regula el desarrollo vascular. Si bien funcionalmente diferentes, los procesos necesarios para tubuladura por las células epiteliales y endoteliales son muy similares. Se realizó el análisis de microarrays para ampliar nuestra comprensión de tubulogénesis y se observa una inducción robusto de regulador de la proteína G de señalización 4 (RGS4) la expresión del ARNm exclusivamente en las células tubulating, implicando así RGS4 como un regulador potencial de tubulogénesis. En consecuencia, la sobreexpresión RGS4 retrasado y alterado tubuladura células epiteliales del pulmón por la inhibición selectiva de la activación de la proteína G-mediada por p38 MAPK, y, en consecuencia, reduciendo la proliferación de células epiteliales, la migración y la expresión del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Los defectos tubulogenic impartidas por RGS4 en las células epiteliales, como su reducción en la expresión del VEGF, fueron rescatados por la sobreexpresión de MKK6 constitutivamente activa, un activador de p38 MAPK. De manera similar, RGS4 sobreexpresión abrogada angiogénico de las células endoteliales mediante la inhibición de su germinación síntesis de ADN y la invasión a través de las membranas basales sintéticos. Además, muestran que la expresión RGS4 antagoniza la estimulación de VEGF de la síntesis de ADN y la señal extracelular-quinasa regulada (ERK) 1/ERK2 y activación de p38 MAPK, así como la activación ERK1/ERK2 estimulado por la endotelina-1 y la angiotensina II. RGS4 tuvo ningún efecto sobre la fosforilación de Smad1 y Smad2 por proteína morfogénica de hueso-7 y factor de crecimiento transformante beta, respectivamente, lo que indica que RGS4 inhibe selectivamente la proteína G y señalización en las células endoteliales de VEGF. Por último, encontramos que RGS4 reducción de la respuesta de las células endoteliales de VEGF por la disminución del receptor de VEGF-2 (KDR) expresión. Por tanto, proponemos RGS4 como un antagonista de la novela de tubulogénesis de las células epiteliales y endoteliales que antagoniza selectivamente la señalización intracelular de las proteínas G y VEGF, inhibiendo así la proliferación celular, la migración y la invasión, y la expresión de VEGF y KDR.

Fibulin-5 Función Durante La Tumorigénesis

Future Oncology (London, England). Feb, 2005  |  Pubmed ID: 16555973

Tumorigénesis es el proceso por el cual las células normales de evolución de la capacidad de evadir y superar las limitaciones que normalmente pesan sobre su crecimiento y supervivencia. Durante la progresión del cáncer, los tumores indolentes experimentar una serie de eventos genéticos y epigenéticos que en última instancia, coordinar el desarrollo de la metástasis tumoral, que es la faceta más letal de cáncer y la principal causa de muerte relacionada con cáncer. La necesidad terapéutica para combatir la metástasis del tumor continúa impulsando las investigaciones encaminadas a la identificación de nuevos reguladores de este proceso mortal. Fibulin-5 es una proteína de matriz extracelular recientemente descrita que es importante para el normal desarrollo embrionario y la organogénesis. Fibulin-5 expresión también puede estar asociado con la supresión de la formación del tumor a través de su control de la proliferación celular, la motilidad y angiogénico germinación. En este sentido, las actividades de la supresión de tumores fibulina-5 se revisan, y el uso potencial y la orientación de fibulina-5 para combatir el crecimiento y la metástasis de los tumores malignos humanos se discute.

TGF-beta En Cáncer Y Otras Enfermedades

Future Oncology (London, England). Apr, 2006  |  Pubmed ID: 16563087

Beta 3 De Integrina Y Src Facilitar El Factor De Crecimiento Transformante-beta Mediada Por La Inducción De La Transición Epitelio-mesenquimal De Las Células Epiteliales Mamarias

Breast Cancer Research : BCR. 2006  |  Pubmed ID: 16859511

Factor de crecimiento transformante (TGF)-beta suprime la formación de cáncer de mama mediante la prevención de la progresión del ciclo celular en células epiteliales mamarias (MEC). Durante el transcurso de la tumorigénesis mamaria, cambios genéticos y epigenéticos negar las acciones de citostáticos de TGF-beta, lo que permite el TGF-beta para promover la adquisición y desarrollo de fenotipos metastásicos. Los mecanismos moleculares que subyacen a esta transformación de la función del TGF-beta siguen siendo poco conocidos, pero puede implicar la señalización de las aportaciones de las integrinas.

Las Células Apoptóticas, a Través De Factor De Crecimiento Transformante Beta, Coordinadamente Inducir Anticuerpos Anti-inflamatorio Y Reprimir Eicosanoides Pro-inflamatorios Y La Síntesis De NO En Macrófagos Murinos

The Journal of Biological Chemistry. Dec, 2006  |  Pubmed ID: 17056601

Las células apoptóticas son rápidamente devorados por las células del tejido adyacente o macrófagos antes de que puedan liberar pro-inflammatory/proimmunogenic contenido intracelular. Además, el reconocimiento de las células apoptóticas es activamente anti-inflamatorio y anti-inmunogénico con la generación de anticuerpos anti-inflamatorios mediadores tales como factor de crecimiento transformante-beta (TGF-beta) y eicosanoides anti-inflamatorios. Aquí, hemos investigado el papel desempeñado por la inducción de TGF-beta en la expresión coordinada de anti-inflamatorios eicosanoides o peroxisoma proliferador activado del receptor gamma-y en la supresión de mediadores lipídicos proinflamatorios y el óxido nítrico (NO). Mediante el uso de un receptor TGFbetaII dominante negativo, el TGF-beta de señalización fue bloqueada, y su participación en las consecuencias de la estimulación de las células apoptóticas se determinó. La inducción de la misma TGF-beta puede atribuirse a la fosfatidilserina expuesta en las células apoptóticas, que por lo tanto, parece conducir las respuestas equilibradas mediadores inflamatorios. Liberación de ácido araquidónico, la COX-2, y la expresión de la sintasa de prostaglandinas, se mostró a dependerían en gran medida la producción de TGF-beta. Por otro lado, un requisito para el TGF-beta se muestra también en la inhibición de la sintasa de tromboxano y tromboxanos, de 5-lipoxigenasa y leucotrienos sulfidopeptide, así como de inducible óxido nítrico sintasa y NO. TGF-beta-dependiente de inducción de la arginasa también se encontró y además limitaría la generación NO. Por último, las células apoptóticas estimula la producción de 15-lipoxigenasa y ácido 15-hidroxieicosatetraenoico, una vía potencialmente anti-inflamatorio que actúa a través de peroxisoma proliferador activado del receptor-gamma, y ​​lipoxina A (4) la producción, que también estaban regulados hasta por un TGF- beta-dependen de la vía en este sistema. Estos resultados sugieren fuertemente que la inhibición de las células apoptóticas de la producción de mediadores pro-inflamatorios es pleiotrópico y depende mucho de la estimulación de la producción de TGF-beta.

El Papel De Factor De Crecimiento Transformante-beta En La Progresión Del Cáncer

Future Oncology (London, England). Dec, 2006  |  Pubmed ID: 17155901

La invasión y las metástasis son las características más letales de cáncer y las causas principales de muerte relacionada con cáncer. Factor de crecimiento transformante (TGF)-beta es una citocina multifuncional que normalmente funciona para prevenir la proliferación incontrolada de las células epiteliales, endoteliales y hematopoyéticas. Muy dicotómica, sin embargo, aberrantes acontecimientos genéticos o epigenéticos menudo niegan la función citostático del TGF-beta en las células, dando lugar a la formación de tumores. Una vez liberado de los efectos inhibitorios de crecimiento TGF-beta, las células cancerosas adquieran la capacidad de proliferar, invadir y hacer metástasis cuando son estimuladas por el TGF-beta. Una comprensión profunda de los mecanismos moleculares que subyacen a estas funciones paradójicas de TGF-beta sigue siendo difícil de alcanzar. Aquí, los autores revisan el supresor de tumores y la promoción de actividades de TGF-beta y discutir el uso potencial y la orientación del sistema de TGF-beta de señalización para prevenir la progresión y la adquisición de fenotipos metastásicos con tumores malignos humanos.

Fibulinas 3 Y 5 Antagonizar La Angiogénesis Tumoral in Vivo

Cancer Research. Mar, 2006  |  Pubmed ID: 16510581

El crecimiento tumoral y la progresión mortal no puede ocurrir sin la angiogénesis, lo que facilita la proliferación de células cancerosas, la supervivencia y la difusión. Fibulinas (FBLN) 5 y 3 se expresan ampliamente proteínas de matriz extracelular que regulan la proliferación celular de una manera específica del contexto. Reducido FBLN-5 expresión se ha asociado con la formación del cáncer y la progresión en los seres humanos, mientras que su expresión constitutiva antagoniza angiogénico de las células endoteliales germinación in vitro. Así, FBLN-5 puede suprimir la tumorigénesis mediante la prevención de la angiogénesis tumoral. FBLN-3 es homóloga a FBLN-5 y expresado en células endoteliales, sin embargo, su papel en la tumorigénesis y angiogénesis es desconocida. Encontramos FBLN-3 de expresión para ser alterada en algunos tumores humanos y que su expresión constitutiva en células endoteliales inhibe su proliferación, invasión y angiogénico germinación, así como su respuesta al factor de crecimiento endotelial vascular, medida por la proteína quinasa p38 activada por mitógenos activación. En las células endoteliales, ambos FBLNs (un) redujo angiogénico germinación estimulada por el factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF), (b) inhibe la expresión matriz metaloproteinasa y la actividad, y (c) inhibidor estimulado tejido de expresión metaloproteinasa. Más importante aún, ambos FBLNs impedido la angiogénesis y la infiltración buque en bFGF suplementado Matrigel tapones implantados en ratones genéticamente normales, así como una disminución del crecimiento y la densidad de los vasos sanguíneos en los tumores producidos por células de fibrosarcoma MCA102 implantadas subcutáneamente en ratones singénicos. Nuestros resultados establecen FBLN-3 y 5-FBLN como nuevos agentes angiostáticos capaces de reducir la angiogénesis tumoral y, en consecuencia, el crecimiento tumoral in vivo e indican que estas actividades angiostáticos un día puede ser explotado para combatir la angiogénesis tumoral y la metástasis en pacientes con cáncer.

Src Fosforila Tyr284 En El TGF-beta Receptor De Tipo II Y TGF-beta Regula La Estimulación De P38 MAPK En La Proliferación De Mama Cancer Cell Y La Invasión

Cancer Research. Apr, 2007  |  Pubmed ID: 17440088

Los eventos genéticos y epigenéticos menudo niegan la función citostático de factor de crecimiento transformante-beta (TGF-beta) en células epiteliales mamarias (MEC), que permite en definitiva MEC malignos a proliferar, invadir y hacer metástasis cuando son estimuladas por el TGF-beta. Los mecanismos moleculares que subyacen a esta transformación fenotípica de TGF-beta en función de la tumorigénesis mamaria siguen estando mal definidas. Hemos establecido con anterioridad alfa (v) beta (3) de la integrina y Src como mediadores esenciales de la activada por mitógenos proteína quinasa (MAPK) la activación, la invasión y la transición epitelio-mesenquimal de transición estimulada por TGF-beta en el MEC normales y malignas. Mecánicamente, el beta (3) la integrina interactúa físicamente con el tipo II de TGF-beta receptor (TbetaR-II), que llevó a su fosforilación de la tirosina por Src y el inicio de la señalización oncogénicas por el TGF-beta. Ahora muestran en este documento que Src fosforilado TbetaR-II el Y284 tanto in vitro como in vivo. Curiosamente, aunque la expresión de Y284F-TbetaR-II mutantes en células de cáncer de mama no tuvo ningún efecto sobre el TGF-beta estimulación de Smad2 / 3, este mutante TbetaR-II completamente abrogada activación de p38 MAPK por el TGF-beta. En consecuencia, Src mediada por la fosforilación de la Y284 coordinó el acoplamiento de los dominios SH2 de la proteína del receptor del factor de crecimiento vinculante 2 (Grb2) y el dominio de homología Src 2 que contienen (SHC) TbetaR-II, con lo que la asociación de estas proteínas MAPK adaptador para la activación de TGF-beta . Es importante destacar que, Y284F-TbetaR-II mutantes también abrogada cáncer de mama invasión celular inducida por alfa (v) beta (3) de la integrina y el TGF-beta, así como parcialmente restaurada su respuesta citostático para el TGF-beta. Nuestros hallazgos han identificado una nueva alfa (v) beta (3) ejes integrin/Src/Y284/TbetaR-II señalización que promueve la señalización oncogénica por TGF-beta en el MEC malignos y sugieren que el antagonismo de este eje de señalización puede un día ser beneficioso en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico.

Dirigida TGF-beta Quimioterapias: Friend or Foe En El Tratamiento De Tumores Malignos Humanos?

Expert Review of Anticancer Therapy. May, 2007  |  Pubmed ID: 17492924

El Análisis Del Transcriptoma De Expresión Génica En Células Endoteliales Inducida Por El Crecimiento De Las Matrices Matrigel: Identificación Y Caracterización De Los POP-2 Y Lumican Como Nuevos Reguladores De La Angiogénesis

Angiogenesis. 2007  |  Pubmed ID: 17632767

Remodelación de microambientes vascular durante la angiogénesis normal y tumoral inducida es un mecanismo importante, sin embargo, poco conocidos por el cual las células endoteliales (ECS) contribuir a la activación o la resolución de la angiogénesis. Se utilizó análisis de microarrays para monitorear los cambios en el transcriptoma de la EC sometidos a la angiogénesis cuando se cultivan en las matrices Matrigel. Esta estrategia identificó 308 genes cuya expresión en EC fue alterado por lo menos 3 veces por la angiogénesis, de los cuales 63 genes se encontró que codifican para proteínas secretoras. En ensayos in vitro que modelaron los pasos clave en el proceso angiogénico mostraron que varios genes identificados poseían las actividades pro-o anti-angiogénicos (por ejemplo, el programa MASQ-2, secretada modular de calcio-proteína de unión-2; CRELD-2, rica en cisteína con EGF- igual que los dominios-1; POP-2, microfibrilla glicoproteína asociada a 2; Lumican, y ECM-1, proteína de matriz extracelular-1). En particular, POP-2 expresión potenciada CE proliferación y activación de p38 MAPK estimulado por los factores pro-angiogénicos, factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF), factor de crecimiento epidérmico (EGF) y factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF), sino que también estimuló la CE la invasión y la angiogénesis brote, y lo más importante, promovió el desarrollo y la infiltración de los buques en Matrigel se conecta implantados en ratones genéticamente normales. A la inversa, lumican inhibe la activación de p38 MAPK CE, así como su invasión, angiogénico germinación, y la formación de vasos en ratones. En conjunto, nuestros resultados proporcionan nuevos conocimientos sobre cómo CE remodelación del estroma regula la activación de la angiogénesis y la resolución, así como identificar dos nuevas proteínas secretadas CE-estroma que modulan la angiogénesis tanto in vitro como in vivo.

Grb2 Enlaces a Tyr284 En TbetaR-II Es Esencial Para El Crecimiento Y Metástasis Del Tumor Mamario Estimulada Por El TGF-beta

Carcinogenesis. Feb, 2008  |  Pubmed ID: 18174260

Hemos demostrado anteriormente que el factor de crecimiento del receptor unido a la proteína 2 (Grb2) se asocia con el factor de crecimiento transformante-beta (TGF-beta) del receptor de tipo II [TbetaR-II] a partir de su fosforilación en Tyr284 por Src. A pesar de esta reacción fosfotransferasa es fundamental en la mediación de TGF-beta estimulación de la transición epitelio-mesenquimal (EMT) y la invasión de las células epiteliales mamarias (MEC), la necesidad de Grb2 en la promoción de estos eventos de TGF-beta-dependientes mantendrán en el nivel correlativo. Aquí, evaluados más a fondo el papel de Grb2 en la mediación de las actividades oncogénicas del TGF-beta y demostrar que la unión de Grb2 de TbetaR-II paralela a la inducción de la EMT en el MEC estimuladas por el TGF-beta. Presentación de siRNAs contra Grb2 o expresión de un mutante TbetaR-II que no pueden unirse Grb2 (es decir, Y284F-TbetaR-II) no tuvo ningún efecto sobre la capacidad del TGF-beta para activar Smad3, pero significativamente afectada su estimulación de la quinasa p38 proteína activada por mitógenos (MAPK) en el MEC. Es importante destacar que estas condiciones celulares mismas también impide la capacidad de MEC a someterse a EMT en respuesta a TGF-beta, y de invadir las membranas sintéticas sótano cuando es estimulado por la integrina beta3 y TGF-beta. Por último, nos muestran que la capacidad del TGF-beta para estimular el crecimiento del cáncer de mama y metástasis pulmonar en ratones necesarios TbetaR-II para ser fosforilados en Tyr284, que activado por p38 MAPK en el desarrollo y progreso tumores mamarios. En conjunto, nuestros resultados han demostrado la necesidad de Grb2 en la mediación de la estimulación del TGF-beta de la EMT y la invasión en el MEC, así como se ha demostrado la función esencial de la integrina alphavbeta3: Src: fosfo-Y284-TbetaR-II: Grb2: la señalización de p38 MAPK eje para promover el crecimiento y metástasis de cáncer de mama in vivo.

Alteración TAB1: Yo KappaB Interacción Quinasa Promueve Factor De Crecimiento Transformante Beta-mediada Por El Factor Nuclear-kappaB La Activación Durante La Progresión Del Cáncer De Pecho

Cancer Research. Mar, 2008  |  Pubmed ID: 18316610

La conversión de crecimiento transformante beta (TGF-beta), de un supresor de tumores a un promotor de tumores se produce con frecuencia durante la tumorigénesis mamaria, sin embargo, los mecanismos moleculares que subyacen a este fenómeno permanecen indefinidos. Se demuestra aquí que el TGF-beta reprimida factor nuclear kappa B (NF-kappaB) la actividad en las células normales NMuMG, pero este factor de transcripción activados en sus homólogos malignos, células 4T1, mediante la inducción de la Asamblea de TGF-beta-quinasa activada 1 (TAK1) proteína de unión 1 (TAB1): Yo kappaB quinasa beta (IKK beta) complejos, lo que llevó a la estimulación de un TAK1: IKK beta: p65 de la vía. TAB1: IKK complejos beta sólo puede ser detectada en las células NMuMG después de su inducción de la transición epitelio-mesenquimal (EMT), que, en el tratamiento de TGF-beta, activada de NF-kappaB. La expresión de una truncada TAB1 mutante [es decir, TAB1 (411)] reduce basal y TGF-beta mediada por la activación de NF-kappaB en células NMuMG impulsado a someterse a EMT por el TGF-beta en las células 4T1 y estimuladas por el TGF-beta. TAB1 (411) también inhibe la expresión de TGF-beta-estimulado factor de necrosis tumoral-alfa y la ciclooxigenasa-2 en células 4T1. Además, la capacidad de humanos MCF10A-CA1a células de cáncer de mama a someterse a la invasión en respuesta a TGF-beta absolutamente necesaria las actividades de TAK1 y NF-kappaB. Por otra parte, pequeños ARN de interferencia mediada por la deficiencia de TAK1 restaurado la actividad citostática de TGF-beta en las células MCF10A-CA1a. Por último, la expresión de TAB1 truncada (411) reduce drásticamente el crecimiento de los cánceres de mama en singénico 4T1 BALB / c, así como en ratones desnudos, lo que sugiere un papel potencialmente importante de NF-kappaB en la regulación de la inmunidad innata por el TGF-beta. En conjunto, nuestros resultados han definido una novela TAB1: TAK1: IKK beta: NF-kappaB eje de señalización que forma aberrante en las células de cáncer de mama y, en consecuencia, permite la señalización oncogénicas por el TGF-beta.

Microfibrilla-glicoproteína Asociada-2 (POP-2) Promueve La Célula Angiogénica Germinación Mediante El Bloqueo De La Señalización Notch En Las Células Endoteliales

Microvascular Research. May, 2008  |  Pubmed ID: 18417156

La angiogénesis es muy sensible a la composición de la micro vascular, sin embargo, nuestra comprensión de los componentes estructurales y matricellular del microambiente vascular que regulan la angiogénesis y los mecanismos moleculares por los cuales las moléculas de estas funciones sigue siendo incompleta. Los resultados anteriores se ha descrito un nuevo pro-angiogénicos para la actividad de la glicoproteína asociada a microfibrilla-2 (POP-2), pero no abordó el mecanismo molecular (s) por el cual esto se lleva a cabo. Ahora demuestran que el POP-2 promueve el surgimiento de células angiogénicas por las vías de señalización Notch enemistarse en las células endoteliales. POP-2 inducida por disminución de la expresión basal y Jagged1 de la Notch sensible Hes-1 promotor en EC, y bloquearon los receptores estimulados Jagged1 procesamiento Notch1 en transfectadas transitoriamente las células 293T. Interesantemente, la inhibición de señalización Notch por POP-2 parece estar restringida a los AE desde POP-2 aumento de la actividad Hes-1 promotor y el procesamiento del receptor Notch1 en tipos de células heterólogas. Es importante destacar que la activación constitutiva de la vía de señalización Notch bloqueado la capacidad de POP-2 para promover celular angiogénica germinación, así como los cambios morfológicos asociados con la angiogénesis. En conjunto, estas observaciones indican que el POP-2 promueve la angiogénesis celular chorros in vitro por las vías de señalización Notch enemistarse en EC.

Fibulin-5 Inicia La Transición Epitelio-mesenquimal (EMT) Y Mejora La EMT Inducida Por TGF-beta En Las Células Epiteliales Mamarias Mediante Un Mecanismo Dependiente De La MMP-

Carcinogenesis. Dec, 2008  |  Pubmed ID: 18713838

Transición epitelio-mesenquimal (EMT) es un proceso fisiológico normal, que regula el desarrollo de los tejidos, la remodelación y reparación, sin embargo, aberrante EMT también provoca el desarrollo de enfermedades en los seres humanos, incluyendo la fibrosis pulmonar, artritis reumatoide y la metástasis de las células del cáncer. Factor de crecimiento transformante-beta (TGF-beta) es un regulador maestro de la EMT en células epiteliales mamarias normales (MEC), en el que esta citocina pleiotrópica también funciona como un potente supresor de la tumorigénesis mamaria. Por el contrario, MEC malignos suelen desarrollar resistencia a TGF-beta mediada citostasis y desarrollar la capacidad de proliferar, invadir y hacer metástasis cuando son estimuladas por el TGF-beta. Por lo tanto, es lógico que se establece la forma de TGF-beta promueve la EMT podría ofrecer nuevas pistas sobre la orientación de las actividades oncogénicas del TGF-beta en los cánceres de mama humanos. Mediante la supervisión de las alteraciones en el citoesqueleto de actina y diversos marcadores de EMT, se muestra aquí que el objetivo del gen TGF-beta, fibulina-5 (FBLN5), inicia la EMT y mejora la inducida por el TGF-beta. Considerando que el MEC normales contienen pocos FBLN5 transcripciones, los indujo a someterse a EMT por la regulación al alza espectáculo de TGF-beta significativo de FBLN5 ARN mensajero, sugiriendo que la EMT y la desdiferenciación de MEC de anular la represión de la expresión en FBLN5 MEC polarizados. También mostramos que FBLN5 estimulado la matriz metaloproteinasa la expresión y la actividad, dando lugar a la invasión del MEC y la EMT, a la expresión de giro elevado y reducción de E-cadherina. Finalmente, FBLN5 promovido crecimiento independiente de anclaje en MEC normales y malignos, así como mejorar el crecimiento de tumores en ratones 4T1. En conjunto, estos hallazgos identifican una nueva EMT y promotor de tumores función para FBLN5 en el desarrollo y progresión de cáncer de mama.

Reglamento De Transcripción Y Traducción Del TGF-beta De Producción En Respuesta a Las Células Apoptóticas

Journal of Immunology (Baltimore, Md. : 1950). Sep, 2008  |  Pubmed ID: 18714031

La interacción entre las células apoptóticas y los fagocitos a través de las estructuras de reconocimiento de los resultados de fosfatidilserina en la producción de TGF-beta, que se ha demostrado que desempeñan papeles clave en las respuestas anti-inflamatorias y anti-inmunogénica a la retirada de las células apoptóticas. Uso de 3T3-TbetaRII y las células RAWTbetaRII en el que se transfectadas truncada dominante negativo TGF-beta del receptor II de forma estable para evitar la inducción autofeedback del TGF-beta, se investigan los mecanismos por los que el TGF-beta se produce a través del compromiso PSRS. Se presenta, en el presente estudio, que el TGF-beta se regula en los pasos tanto de transcripción y traducción. P38 MAPK, ERK y JNK estuvieron involucrados en la transcripción de TGF-beta, mientras que la activación de traducción requerido de Rho GTPasa, PI3K, Akt, y mamíferos objetivo de rapamicina con posterior fosforilación de la iniciación de la traducción eucariótica factor de factor 4E iniciación. Sorprendentemente, estas vías de inducción para la producción de TGF-beta eran diferentes de los que se inician en las mismas células que responden a LPS o PMA.

Cox-2 Inactiva Smad De Señalización Y Mejora La EMT Estimulada Por TGF-beta a Través De Unos Mecanismos Que Dependen De La PGE2

Carcinogenesis. Nov, 2008  |  Pubmed ID: 18725385

A pesar de que está bien establecido que la tumorigénesis mamaria convierte factor de crecimiento transformante-beta (TGF-beta), de un supresor de tumores a un promotor de tumores, los mecanismos moleculares, celulares y microambientales que subyacen a la naturaleza dicotómica de TGF-beta en las células epiteliales mamarias (MEC) Queda por determinar definitivamente. Upregulation aberrante de la ciclooxigenasa inducible, la COX-2, se produce con frecuencia en los cánceres de mama y se asocia con aumento de severidad de la enfermedad y la adquisición de la metástasis, sin embargo, el impacto de la expresión COX-2 en la respuesta del MEC normales y malignos de TGF-beta sigue siendo desconocido . Mostramos aquí que el TGF-beta inducida por la COX-2 en la expresión MEC normales durante la adquisición de una transición epitelio-mesénquima (TEM) fenotipo. Por otra parte, estable expresión COX-2 en el MEC normales estimuló la invasión, la EMT y el crecimiento independiente de anclaje y se inhibe la activación de Smad2 / 3 por el TGF-beta. Por el contrario, antagonizar la señalización de TGF-beta en el MEC malignas, metástasis redujo significativamente la expresión de la Cox-2, así como mejorar su activación de Smad2 / 3 por el TGF-beta. En este sentido, elevada expresión COX-2 provocó la prostaglandina E (2) (PGE (2)) la producción y la activación autocrina de los receptores de PE, que antagoniza Smad2 / 3 de señalización en el MEC normales y malignas. Es importante destacar que, haciendo MEC normales y malignas de Cox-2 deficiente inhibe su producción de PGE (2) y la adquisición de una morfología EMT así como potenció su acumulación nuclear de Smad2 / 3 y la transcripción de activador del plasminógeno inhibidor-1 y p15 ARN mensajero. En conjunto, nuestros resultados señalan la Cox-2 como un antagonista de la novela de Smad2 / 3 de señalización en MEC normales y malignas, sino que también sugieren que la quimioterapia la orientación de la Cox-2 pueden ofrecer nuevas incursiones en el restablecimiento de las actividades supresoras de tumores de TGF-beta en maligna , el cáncer de mama metastásico.

La Paradoja De La TGF-beta En Cáncer Humano: Una Actualización

Future Oncology (London, England). Mar, 2009  |  Pubmed ID: 19284383

TGF-beta desempeña un papel esencial en el mantenimiento de la homeostasis del tejido a través de su capacidad de inducir la detención del ciclo celular, diferenciación y apoptosis, y para preservar la estabilidad genómica. Así, el TGF-beta es un potente agente contra el cáncer que prohíbe la proliferación incontrolada de las células epiteliales, endoteliales y hematopoyéticas. Curiosamente, la tumorigénesis normalmente provoca aberraciones en la vía de señalización de TGF-beta, que engendra la resistencia a las actividades de citostáticos de TGF-beta, lo que mejora el desarrollo y progresión de los tumores malignos humanos. Por otra parte, estos eventos genéticos y epigenéticos que conspiran para convertir el TGF-beta a partir de un supresor de la formación de un tumor a un promotor de su crecimiento, invasión y metástasis. El carácter dicotómico de TGF-beta durante la tumorigénesis se conoce como la "paradoja de TGF-beta", que sigue siendo la cuestión más importante y misterioso sobre el papel fisiopatológico de esta citoquina multifuncional. En este artículo revisamos los hallazgos recientes que afectan directamente a nuestra comprensión de la paradoja de TGF-beta y discutir su importancia para la orientación de las actividades oncogénicas del TGF-beta en el desarrollo y progresión de neoplasias.

Inhibidor De La Ligada Al Cromosoma X De La Apoptosis De Proteínas Y Su Actividad Ligasa E3 Promover Factor De Crecimiento Transformante-beta} {mediada Por Factor Nuclear-kappa} {B Activación Durante La Progresión Del Cáncer De Mama

The Journal of Biological Chemistry. Aug, 2009  |  Pubmed ID: 19531477

La secuencia exacta de eventos que permiten la tumorigénesis mamaria para convertir factor de crecimiento transformante-beta (TGF-beta), de un supresor de tumores a un promotor de tumores sigue siendo no del todo comprendidas. Hemos demostrado que la ligada al cromosoma X inhibidor de la proteína apoptosis (XIAP) es esencial para la capacidad del TGF-beta para estimular el factor nuclear kappa B (NF-kappaB) en metástasis de cáncer de mama las células 4T1. En efecto, mientras que el TGF-beta suprimido la actividad de NF-kappaB en células epiteliales mamarias normales, aquellos diseñados para sobreexpresar XIAP demostrado la activación de NF-kappaB cuando son estimuladas con TGF-beta. Además regulado hasta la expresión de XIAP también potenciar las actividades basales y el TGF-beta-estimulado la transcripción de Smad2 / 3 y NF-kappaB. Mecánicamente XIAP (i) interactuado físicamente con el tipo de TGF-beta que los receptores, (ii) mediada la ubiquitinación de TGF-beta-quinasa activada 1 (TAK1), y (iii) facilitar la formación de complejos entre TAK1 proteína de unión a 1 ( TAB1) y beta IkappaB quinasa activada que el TGF-beta para activar p65/RelA y para inducir la expresión de prometastatic (es decir, la ciclooxigenasa-2 y el activador del plasminógeno inhibidor-1) y los genes prosurvival (es decir survivina). Asimismo, observó que la inhibición de la función E3 ubiquitina ligasa de XIAP o expresar una proteína mutante ubiquitina (es decir, K63R-ubiquitina) fue capaz de bloquear la activación de XIAP y TGF-beta mediada de NF-kappaB. Deficiencia XIAP Funcionalmente reducido drásticamente el acoplamiento de TGF-beta a Smad2 / 3 en las células NMuMG así como inhibe su expresión de marcadores mesenquimales en respuesta a TGF-beta. Más importante aún, la deficiencia de XIAP ha derogado la formación de complejos TAB1.IkappaB quinasa beta en las células 4T1 de cáncer de mama, disminuyendo así su activación de NF-kappaB, la expresión de los genes prosurvival / metastásico, su invasión a través de las membranas basales de síntesis, y su crecimiento en agar blando. Colectivamente, nuestros resultados han definido un nuevo papel para XIAP en la mediación de señalización oncogénicas por el TGF-beta en las células de cáncer de mama.

Abl Cinasa Activada Inhibe Oncogénico Factor De Crecimiento Transformante-beta De Señalización Y La Tumorigénesis En Los Tumores Mamarios

FASEB Journal : Official Publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology. Dec, 2009  |  Pubmed ID: 19690215

Factor de crecimiento transformante-beta (TGF-beta) es una citoquina ubicua con un doble papel en la supresión tumoral y la promoción, y estas funciones dicotómicos han frustrado el desarrollo de terapias dirigidas a la señalización oncogénicas por el TGF-beta. En comparación, Abl está bien establecida como un iniciador de los cánceres hematopoyéticos, sin embargo, un papel claro para Abl en la regulación del desarrollo de tumores sólidos sigue siendo difícil de alcanzar. En este caso, se investigó el papel de Abl en la TGF-beta mediada transición epitelio-mesenquimal (EMT) en condiciones normales y metastásico células epiteliales mamarias (MEC). De este modo, hemos identificado Abl como un regulador esencial de la morfología de MEC y demostraron que la inactivación Abl era suficiente para inducir la transcripción y fenotípica EMT en MEC normales. Aumento de la actividad Abl en la MEC metastásicas resultó en su reversión morfológica completa, restaurada su respuesta citostática de TGF-beta, y se bloquea su secreción de metaloproteinasas de la matriz inducida por el TGF-beta. Abl expresión constitutivamente activa bloqueado TGF-beta-responde el crecimiento de tumores mamarios en ratones, mientras que la terapia de imatinib que ofrece ningún beneficio clínico en ratones portadores de tumores mamarios. En conjunto, esta investigación establece Abl como un potente mediador de la identidad del MEC, y como un supresor del oncogénicos de señalización de TGF-beta durante la tumorigénesis mamaria. Cabe destacar que nuestros resultados muy advierten contra el uso de antagonistas farmacológicos Abl en el tratamiento de desarrollo y progreso tumores mamarios.

La Eficacia Preclínica De La Cistatina C Para Que Apunte a La Actividad Oncogénica Del Factor De Crecimiento Transformante Beta En Cáncer De Mama

Translational Oncology. Aug, 2009  |  Pubmed ID: 19701502

Hemos identificado previamente la cistatina C (CystC) como un nuevo antagonista del factor de crecimiento transformante beta (TGF-beta) de señalización en las células normales y malignas. Sin embargo, si las actividades anti-TGF-beta de CystC puede ser traducido a los modelos animales preclínicos de crecimiento del cáncer de mama y metástasis sigue sin demostrarse. Evaluación de la eficacia preclínica de CystC se realizó utilizando células metastásicas 4T1 cáncer de mama, cuyos oncogénico respuestas a TGF-beta se inhibió tanto in vitro como in vivo. De hecho, se observó CystC para evitar que el TGF-beta a partir de la estimulación del crecimiento y la metástasis de los tumores pulmonares en ratones 4T1 en parte por la reducción de la extensión de Smad2, p38 activada por mitógenos proteína quinasa, y la señal extracelular-quinasa regulada 1/2 fosforilación presentes en tumores 4T1. Asimismo, se encontró CystC para antagonizar significativamente la angiogénesis en el desarrollo de tumores 4T1, lo que sugiere un nuevo papel para CystC de desacoplamiento de señalización de TGF-beta en las células endoteliales (ECS). Por lo tanto, reduce drásticamente la capacidad de respuesta CystC CE murino y humano para TGF-beta, incluida su capacidad para regular la expresión de 1) el TGF-beta componentes de señalización, 2) inhibidores de la diferenciación (ID) miembros de la familia, y 3) metaloproteinasas de la matriz y sus inhibidores (TIMP) y someterse a la invasión de células y angiogénico germinación estimulada por el TGF-beta. Es importante destacar que CystC impedido TGF-beta de estimular el desarrollo de buques en Matrigel tapones implantados en ratones genéticamente normales. En conjunto, nuestros resultados proporcionan la primera evidencia preclínica que CystC es eficaz en la prevención de la progresión del cáncer de mama y la angiogénesis estimulada por el sistema de señalización oncogénicas del TGF-beta y sugieren que la quimioterapia a base de CystC posee la eficacia de traslación de un día a tratar y mejorar el curso clínico de la tarde etapas de mama.

El Homeoprotein Six1 Induce Células Humanas De Carcinoma De Mama Someterse Transición Epitelio-mesenquimal Y La Metástasis En Ratones Mediante El Aumento De La Señalización De TGF-beta

The Journal of Clinical Investigation. Sep, 2009  |  Pubmed ID: 19726885

La activación inapropiada de las vías de desarrollo es un bien conocido mecanismo promotor de tumores. Aquí nos muestran que la sobreexpresión de la homeoprotein Six1, normalmente un regulador transcripcional restringido el desarrollo, aumenta la señalización de TGF-beta en las células humanas de cáncer de mama e induce una transición epitelio-mesénquima (TEM), que es en parte dependiente de su capacidad para aumentar el TGF-beta señalización. TGF-beta señalización y EMT han sido implicados en la difusión de carcinoma metastásico. En consecuencia, hemos utilizado los modelos de metástasis espontánea y experimental de ratón para demostrar que la sobreexpresión promueve la metástasis Six1 cáncer de mama. Además, nos muestran que, al igual que su inducción de la EMT, Six1 inducida por metástasis experimental depende de su capacidad de activar la señalización de TGF-beta. Es importante destacar que en el cáncer de mama humano Six1 correlacionado con Smad3 nuclear y por lo tanto el aumento de TGF-beta de señalización. Además, los pacientes con cáncer de mama cuyos tumores sobreexpresan Six1 tenía un menor tiempo hasta la recaída y metástasis, y una disminución general en la supervivencia. Por último, nos muestran que los efectos de Six1 en la progresión del tumor probablemente se extienden más allá del cáncer de mama, ya que su sobreexpresión correlacionado con los resultados adversos en numerosos otros tipos de cáncer incluyendo el cerebro, cuello uterino, próstata, colon, riñón y el hígado. Nuestros hallazgos indican que Six1, actuando a través de la señalización de TGF-beta y la EMT, es un promotor poderoso y global de la metástasis del cáncer.

El Enfoque Terapéutico Del Complejo De Adhesión Focal Evita Oncogénico Del TGF-beta De Señalización Y De Metástasis

Breast Cancer Research : BCR. 2009  |  Pubmed ID: 19740433

Tumorigénesis mamaria se asocia con el incremento en la expresión de varias proteínas en el complejo de adhesión focal, incluyendo quinasa de adhesión focal (FAK) y las integrinas diferentes. Expresión aberrante de estas moléculas se produce concomitantemente con la conversión del TGF-beta función de un supresor tumoral a un promotor de tumores. Anteriormente puso de manifiesto que la interacción entre la integrina beta3 y TbetaR II-TGF-beta facilita la señalización mediada por oncogénico, transición epitelio-mesenquimal (EMT), y la metástasis. Sin embargo, los mecanismos moleculares por los cuales el complejo de adhesión focal contribuye a la integrina beta3: TbetaR-II y la conversión de señalización oncogénicas del TGF-beta siguen siendo poco conocidos.

P130Cas Se Requiere Para El Crecimiento Del Tumor Mamario Y El Factor De Crecimiento Transformante-beta Mediada Por Metástasis a Través Del Reglamento De Smad2 / 3 Actividad

The Journal of Biological Chemistry. Dec, 2009  |  Pubmed ID: 19822523

Durante la progresión del cáncer de mama, factor de crecimiento transformante-beta (TGF-beta) se pasa de un supresor tumoral a una molécula pro-metastásico. Varios estudios recientes sugieren que esta conversión en el TGF-beta de la función depende de los cambios fundamentales en el sistema de señalización de TGF-beta. Mostramos aquí que estos cambios en la señalización de TGF-beta son concomitantes con la expresión aberrante de la proteína de adhesión focal, p130Cas. De hecho, elevando la expresión de cualquiera de los de larga duración (FL) o simplemente el carboxilo terminal (TC) de p130Cas en las células epiteliales mamarias (MEC) disminuyen la capacidad de TGF-beta1 para activar Smad2 / 3, pero aumentó su acoplamiento a la p38 MAPK . Este cambio en el TGF-beta señalización evocada (i) la resistencia a la detención del crecimiento TGF-beta-inducido, y (ii) acinares llenado en tres dimensiones de cultivos organotípicos p130Cas-FL o TC-expresión de MEC. Además, haciendo MEC metastásicas deficientes en p130Cas mejorada de TGF-beta-estimulada Smad2 / 3 actividad, que restaura el TGF-beta inducida por la inhibición del crecimiento tanto in vitro como en los tumores mamarios producidos en ratones. Además, mientras que la elevación TbetaR-II expresión en metástasis MEC no tuvo efecto en la fosforilación de Smad2 / 3, este evento se mejora notablemente la activación de p38 MAPK, lo que lleva a la invasión aumentó el MEC y la metástasis. Es importante destacar, que agotan la expresión p130Cas en TbetaR-II-expresando MEC metastásicos aumentó significativamente la activación de Smad2 / 3, que (i) restablecer el equilibrio fisiológico entre los canónicos y no canónicos de señalización de TGF-beta, y (ii) revocó la invasión celular y del tumor mamario temprano diseminación de las células estimuladas por el TGF-beta. En conjunto, nuestros hallazgos identifican p130Cas como un reostato molecular que regula el delicado equilibrio entre canónicos y no canónicos de señalización de TGF-beta, un equilibrio que es fundamental para el mantenimiento de la función supresora de tumores del TGF-beta en la progresión del cáncer de mama.

Transición Epitelio-mesenquimal En La Metástasis Tumoral: Un Método Para La Locura

Future Oncology (London, England). Oct, 2009  |  Pubmed ID: 19852724

Los Mecanismos De La Transición Epitelio-mesenquimal De TGF-beta

Future Oncology (London, England). Oct, 2009  |  Pubmed ID: 19852727

La formación de barreras epiteliales de células resultados de la diferenciación definido espacio-temporal de las células madre en un epitelio especializado y polarizada, un proceso denominado mesenquimal-epitelial de transición. El proceso inverso, transición epitelio-mesenquimal (TEM), es un proceso que permite metaestable células epiteliales polarizadas para adquirir un fenotipo fibroblastoides móviles. Fisiológica EMT también juega un papel esencial en la promoción de la cicatrización del tejido, remodelación o reparación en respuesta a una variedad de lesiones patológicas. Por otro lado, fisiopatológicos EMT es un paso crítico en la mediación de la adquisición de fenotipos metastásicos por carcinomas localizados. Aunque la metástasis es claramente el aspecto más letal de cáncer, el conocimiento de los eventos moleculares que rigen su desarrollo, incluidas las subyacente EMT, se mantienen relativamente indefinido. Factor de crecimiento transformante beta (TGF-beta) es una citoquina multifuncional que supervisa y dirige todos los aspectos de desarrollo de las células, la diferenciación y la homeostasis, así como suprime su proliferación incontrolada y transformación. Muy dicotómica, tumorigénesis subvierte la función de supresor de tumores del TGF-beta, y al hacerlo, se convierte de TGF-beta a un promotor de tumores que estimula fisiopatológico EMT y la metástasis. Por lo tanto, es lógico que la determinación de cómo TGF-beta induce la EMT en los tumores en desarrollo permitirá a la ciencia y la medicina para producir nuevos agentes farmacológicos capaces de impedir su capacidad para hacerlo, lo que mejora el curso clínico de pacientes con cáncer. Aquí hacemos una revisión de los mecanismos celulares, moleculares y microambientales utilizados por el TGF-beta para mediar en la estimulación de la EMT en las células normales y malignas.

PGE2 Receptores EP2 Interviene En El Efecto Antagonista De La COX-2 En La Señalización De TGF-beta Durante La Tumorigénesis Mamaria

FASEB Journal : Official Publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology. Apr, 2010  |  Pubmed ID: 19897661

Los mecanismos moleculares que permiten a la ciclooxigenasa-2 (COX-2) y su mediador de la prostaglandina E2 (PGE2) para inhibir el factor de crecimiento transformante-beta (TGF-beta) de señalización durante la tumorigénesis mamaria sigue siendo desconocido. Se demuestra aquí que el TGF-beta selectivamente estimuló la expresión del receptor de la PGE2 EP2, que aumentó normales y malignos de células epiteliales mamarias (MEC) invasión, el crecimiento independiente de anclaje, y la resistencia al TGF-beta-inducida citostasis. Mecánica, EP2 elevada expresión en MEC normales inhibe la unión de TGF-beta a Smad2 / 3 de activación y activador del plasminógeno-1 (PAI1) la expresión, mientras que EP2 deficiencia en estas mismas MEC aumentó Smad2 / 3 de la activación y expresión de PAI estimulada por TGF- beta. A lo largo de estas líneas, la ingeniería MEC malignas a la falta EP2 expresión impedido su crecimiento en agar blando, restaurada su respuesta citostático para el TGF-beta, la disminución de su invasividad en respuesta a TGF-beta, y potenció su activación de Smad2 / 3 y la expresión de PAI estimulada por el TGF-beta. Más importante aún, nos muestran que la COX-2 o deficiencia EP2 disminuyó de forma significativa el crecimiento, la angiogénesis y metástasis pulmonares de tumores mamarios en ratones producidos. En conjunto, esta investigación establece EP2 como un potente mediador de las actividades anti-TGF-beta inducida por COX-2/PGE2 en el MEC normales y malignas. Nuestros hallazgos también sugieren que la orientación farmacológica de los receptores EP2 puede proporcionar nuevos caminos para antagonizar las actividades oncogénicas del TGF-beta durante mamaria tumorigenesis.-Tian, ​​M., Schiemann, WP PGE2 receptores EP2 media el efecto antagonista de la COX-2 en el TGF- versión beta de señalización durante la tumorigénesis mamaria.

Repo-hombre Controla Una Proteína Fosfatasa Dependiente De Un Umbral Para La Activación De Checkpoint Daños En El ADN

Current Biology : CB. Mar, 2010  |  Pubmed ID: 20188555

En respuesta al daño del ADN, las células activan puntos de control para detener la progresión del ciclo celular y prevenir la inestabilidad genómica. La activación inducida por el puesto de control de ADN de doble filamento se rompe (OSD) es dependiente de la kinasa ATM, un regulador maestro de la respuesta al daño del ADN (DDR) que se activa a través de la autofosforilación y monomerización.

La Fisiopatología De La Transición Epitelio-mesenquimal Inducida Por Factor De Crecimiento Transformante-beta En Las Células Normales Y Malignas Epiteliales Mamarias

Journal of Mammary Gland Biology and Neoplasia. Jun, 2010  |  Pubmed ID: 20467795

Transición epitelio-mesenquimal (EMT) es un proceso esencial que impulsa polarizados, inmóviles células epiteliales mamarias (MEC) para adquirir apolares, altamente migratorias fibroblastoide características similares. EMT es un proceso indispensable que está asociada con el desarrollo del tejido normal y organogénesis, así como con la remodelación de tejidos y la cicatrización de heridas. En marcado contraste, la reactivación de la EMT con facilidad inadecuado contribuye al desarrollo de una variedad de patologías humanas, en particular los relacionados con la fibrosis de los tejidos y la invasión de las células cancerosas y la metástasis, también por las células de cáncer de mama. Aunque la metástasis es, inequívocamente, el aspecto más letal de cáncer de mama y la característica más prominente asociado con recurrencia de la enfermedad, los mecanismos moleculares mediante el cual la EMT media la iniciación y resolución de la metástasis del cáncer de mama sigue siendo poco conocida. Factor de crecimiento transformante-beta (TGF-beta) es una citoquina multifuncional que está íntimamente involucrado en la regulación de numerosos procesos fisiológicos, como la diferenciación celular, la homeostasis, y EMT. Además, el TGF-beta también funciona como un supresor tumoral potente en MEC, cuyo desarrollo neoplásico en última instancia, convierte el TGF-beta en una citoquina oncogénica en la última etapa agresivos tumores mamarios. Hallazgos recientes han implicado el proceso de la EMT en la mediación de la conversión funcional de TGF-beta en la progresión del cáncer de mama, lo que sugiere que la quimioterapia objetivo de la EMT inducida por TGF-beta puede ofrecer nuevas incursiones en la mejora de la enfermedad metastásica en pacientes con cáncer de mama. Aquí se revisan los factores moleculares, celulares y microambientales que contribuyen a las actividades fisiopatológicos de la TGF-beta en su regulación de la EMT en el MEC normales y malignas.

Homeoprotein Six1 Aumenta El TGF-beta Que Tipo De Receptor Y Convierte La Señalización De TGF-beta a Partir De Supresión De Apoyo Para El Crecimiento Tumoral

Cancer Research. Dec, 2010  |  Pubmed ID: 21056993

La proteína homeodominio Six1 es un factor de transcripción del desarrollo que ha sido implicada en el inicio y progresión tumoral. Nuestro trabajo reciente muestra que Six1 sobreexpresión en líneas celulares de cáncer de mama humano es suficiente para inducir la transición epitelio-mesenquimal transición (EMT) y la metástasis. Es importante destacar que Six1 inducida por la EMT y las metástasis dependen de TGF-β señalización. El TGF-β juega un doble papel en el cáncer, actúa como un supresor tumoral en las lesiones tempranas, pero la mejora de la diseminación metastásica de los tumores más avanzados. Nuestro trabajo anterior indica que Six1 puede ser un mediador fundamental del interruptor en el TGF-β señalización de supresor tumoral a tumor promocional. Sin embargo, el mecanismo por el cual Six1 incide sobre la vía de TGF-β era, hasta ahora, no está claro. En este trabajo, identificar el tipo de TGF-β que los receptores (TβRI) como un objetivo de Six1 y un efector crítico de Six1 inducida por el TGF-β señalización y EMT. Se demuestra que Six1 inducida por la regulación positiva de TβRI es a la vez necesaria y suficiente para activar el TGF-beta de señalización y de inducir a las propiedades de la EMT. Curiosamente, el aumento de expresión TβRI no es suficiente para inducir la metástasis experimental, proporcionando evidencia de que la sobreexpresión Six1 se requiere para cambiar el TGF-β de señalización para el fenotipo prometastatic y mostrando que la inducción de la EMT no es suficiente para inducir metástasis experimental. En conjunto, estos resultados muestran un nuevo mecanismo para la activación del TGF-β señalización, identificar TβRI como un nuevo objetivo de Six1, e implicar Six1 como determinante de la TGF-β función en el cáncer de mama.

Fibromodulin Suprime El Factor Nuclear Kappa B Actividad Por La Inducción De La Degradación Tardía De IKBA Través De Una Vía Dependiente De JNK Junto a La Apoptosis De Fibroblastos

The Journal of Biological Chemistry. Feb, 2011  |  Pubmed ID: 21156791

Fibulin-5 (FBLN5) pertenece a la familia de proteínas secretadas fibulin de la matriz extracelular, y nuestro laboratorio estableció por primera vez FBLN5 como un nuevo objetivo para el TGF-β en fibroblastos y células endoteliales. Para entender mejor la fisiopatología de la FBLN5, se llevó a cabo el análisis de microarrays para identificar los genes de fibroblastos de cuyas expresiones se rigen por FBLN5 β y TGF-. De este modo, hemos identificado fibromodulin (Fmod) como un gen diana novela de FBLN5, y validado la expresión diferencial de genes y 12 Fmod otros FBLN5 regulados por semi-cuantitativos PCR en tiempo real. Fmod pertenece a la pequeña ricas en leucina familia de proteoglicanos, que son componentes importantes de mamíferos matrices extracelulares. Curiosamente, los padres 3T3-L1 fibroblastos muestran altos niveles de factor nuclear kB (NF-kB) La actividad, a pesar de las diseñadas para expresar constitutivamente Fmod expuesto redujo significativamente la actividad de NF-kB, lo que sugiere que las funciones de Fmod para inhibir la señalización de NF-kB. Mediante la supervisión de las alteraciones en la activación de NF-kB y la degradación de su inhibidor, IκBα, se demuestra por primera vez que Fmod contribuye a la degradación de la proteína constitutiva IκBα en fibroblastos 3T3-L1. Mecánicamente, se observó Fmod para retrasar la degradación de IκBα promoviendo el siguiente: (i) la activación de la quinasa c-Jun N-terminal, (ii) la inhibición de la calpaína y caseína actividad quinasa 2, y (iii) la inducción de la apoptosis de fibroblastos. En conjunto, nuestro estudio ha identificado una nueva función para el Fmod en la dirección de la señalización extracelular, en particular la regulación de la actividad de NF-kB y la supervivencia celular.

TGF-β No Canónica De Señalización Durante La Tumorigénesis Mamaria

Journal of Mammary Gland Biology and Neoplasia. Jun, 2011  |  Pubmed ID: 21448580

El cáncer de mama es una enfermedad heterogénea compuesta por al menos cinco subtipos de tumores grandes que se unen como la segunda causa de muerte por cáncer en mujeres en los Estados Unidos. Aunque la metástasis representa claramente la característica más letal de cáncer de mama, nuestra comprensión de los mecanismos moleculares que gobiernan este evento sigue siendo insuficiente. Clínicamente, ~ 30% de los pacientes con cáncer de mama diagnosticado con enfermedad en estadio temprano someterse a la progresión metastásica, un evento que (a) limita severamente las opciones de tratamiento, (b) por lo general resulta en quimio-resistencia y las bajas tasas de respuesta, y (c) contribuye en gran medida a la agresiva las recaídas y las tasas de supervivencia tristes. Factor de crecimiento transformante β (TGF-β) es una citoquina pleiotrópica que regula todas las fases de desarrollo de la glándula mamaria después del parto, incluyendo la morfogénesis de la ramificación, la lactancia y la involución. TGF-β también juega un papel importante en la tumorigénesis mamaria mediante la prevención de la supresión de células epiteliales mamarias (MEC), la proliferación, o mediante la inducción de la apoptosis MEC. Los eventos genéticos y epigenéticos que acontecen durante la tumorigénesis mamaria conspiran para eludir las actividades de la supresión de tumores de TGF-β, permitiendo así la última etapa de las células de cáncer de mama para adquirir fenotipos invasivos y metastásicos en respuesta a TGF-β. La progresión metastásica estimulada por TGF-β también se basa en su capacidad para inducir la transición epitelio-mesenquimal (EMT) y la expansión de las células madre del cáncer de mama quimiorresistentes. Precisamente cómo esta metamorfosis en el TGF-β se produce la función sigue siendo incompleta entendido, sin embargo, hallazgos recientes indican que el inicio de TGF-β oncogénico actividad está supeditada a los desequilibrios entre sus sistemas de señalización canónicos y no canónicos. Aquí hacemos una revisión de las contribuciones moleculares y celulares de TGF-beta no canónicos efectores a la tumorigénesis mamaria y la progresión metastásica.

Contribuye a La Lisil Oxidasa Mecanotransducción Mediada Por La Regulación De Factor De Crecimiento Transformante β Señalización En Las Células De Cáncer De Mama

Neoplasia (New York, N.Y.). May, 2011  |  Pubmed ID: 21532881

Factor de crecimiento transformante β (TGF-β) regula todas las etapas de desarrollo de la glándula mamaria, incluido el mantenimiento de la homeostasis del tejido y la supresión de la tumorigénesis en las células epiteliales mamarias (MEC). Curiosamente, la tumorigénesis mamaria TGF-β se convierte a partir de un supresor de tumores a un promotor tumoral a través de los mecanismos moleculares que aún no se entienden. Los cambios en la señalización de integrina y el cumplimiento de los tejidos promover la adquisición de fenotipos malignos en MEC, en parte, a través de la actividad de la lisil oxidasa (LOX), que regula las reacciones desmoplásico y metástasis. TGF-β también regula las actividades de la estroma tumoral y la metástasis reactiva MEC. Mostramos aquí que el TGF-β1 estimula la síntesis y secreción de LOX de la MEC normales y malignas in vitro y en los tumores mamarios en ratones producidos. La capacidad del TGF-β1 para activar Smad2 / 3 no fue afectada por la inactivación LOX en MEC normales, mientras que la estimulación de p38 MAPK por el TGF-β1 fue mitigado por la inhibición de la actividad LOX en MEC malignas o mediante la inducción de la degradación del peróxido de hidrógeno en tanto célula tipos. Desactivación de la actividad LOX deterioro de TGF-β1 mediada por la transición epitelio-mesenquimal y la invasión en las células de cáncer de mama. Además, muestran que el incremento de la rigidez de la matriz extracelular por la adición de colágeno de tipo I a tridimensionales cultivos organotípicos promovió la proliferación de MEC malignas, una reacción celular que se derogó mediante la inhibición de las actividades del TGF-β1 o LOX, y por el peróxido de hidrógeno degradantes . Nuestros resultados establecen LOX como potencial mediador que las parejas mecanotransducción a la señalización oncogénicas por el TGF-β1 y sugieren que las medidas capaces de inactivar la función LOX puede ser eficaz para disminuir la progresión del cáncer de mama estimulado por el TGF-β1.

Down-regulación De Cadherina Epitelial Se Requiere Para Iniciar TRANSFORMACIONES Metastásico Del Cáncer De Mama

Molecular Biology of the Cell. Jul, 2011  |  Pubmed ID: 21613543

Reducción del epitelio cadherina (E-CAD) es una característica de los carcinomas invasivos que han adquirido transición epitelio-mesenquimal (EMT) fenotipos. Aquí nos muestran que las reguladas E-cad expresión inducida por el factor de crecimiento transformante β-(TGF-β) y EMT precedido consecuencia del cáncer de mama en tres dimensiones (3D), los ensayos organotípicos y en los pulmones de los ratones. Inhibidores farmacológicos contra la quinasa de adhesión focal impedido consecuencia metastásico de organoides recién sembrados, pero no el de sus homólogos plenamente establecidos. Interrogación del D2-HAN (hiperplasia alveolar, nódulo) modelo de latencia del cáncer de mama y metástasis mostraron que las células inactivas D2.OR producido ramificados organoides morfologías en 3D de las culturas, y expresó fuertes cantidades de E-cad que ha quedado desligado de la regulación por el TGF-β . En contraste, organoides D2.A1 metastásicas eran esféricas y totalmente carecían de E-cad expresión. Curiosamente, las células D2.A1 diseñado para re-express E-cad formada organoides ramificados, abajo-regula la expresión de la integrina β1, y no pudo someterse a consecuencia metastásico. La función de supresor de tumores de E-cad se inactivó por la rigidez microambiental mayor, y no fue recapitulado por la expresión de un mutante E-cad carente de su dominio extracelular. Expresión de giro, pero no el de Caracol, consecuencia reinició metastásico en células D2.OR latentes. Nuestros hallazgos muestran que la EMT y su-regulada por la expresión de E-cad eludir la latencia del cáncer de mama, en parte, al facilitar la expresión de la integrina β1 consecuencia necesaria para metastásico.

Krüppel-como Factor 4 Inhibe La Progresión Y Metástasis Tumorígeno En Un Modelo Murino De Cáncer De Mama

Neoplasia (New York, N.Y.). Jul, 2011  |  Pubmed ID: 21750654

Krüppel-como factor de 4 (Klf4) es un factor de transcripción de los dedos de zinc que funciona como un oncogén o supresor de tumores en un altamente específico de tejido celular de forma dependiente. Sin embargo, su papel exacto en el cáncer de mama y metástasis sigue siendo poco clara. Aquí, mostramos que la expresión transitoria de la adenoviral Klf4 en el 4T1 modelo ortotópico de cáncer de mama el crecimiento del tumor primario significativamente atenuada, así como micrometástasis a los pulmones y el hígado. Estos resultados pueden atribuirse, en parte, a la disminución de la proliferación y el aumento de la apoptosis. Más apoyo a un papel supresor de tumores de Klf4 en el pecho, se encontró que Klf4 expresión se pierde en un modelo murino de cáncer de mama HER2/NEU/ERBB2-positive. Para determinar si la expresión forzada Klf4 podría alterar la latencia de tumores en estos ratones, se utilizó un modelo de expresión inducible por doxiciclina en el contexto del transgén MMTV-Neu. Sorprendentemente, los tumores que se desarrollaron en este modelo también perdió Klf4 expresión, lo que sugiere la selección negativa para la expresión sostenida. Hemos informado anteriormente de que Klf4 inhibe la transición epitelio-mesenquimal transición (EMT), un paso preliminar en la progresión metastásica. La sobreexpresión de Klf4 en células 4T1 condujo a una reducción significativa en la expresión de Snail, un mediador clave de la EMT y la metástasis. Por el contrario, Klf4 silenciamiento aumentó la expresión de Snail en la línea celular MCF-10A, no transformada. En conjunto, estos datos demuestran el primero funcional, pruebas in vivo para Klf4 como un supresor tumoral en las células de cáncer de mama. Por otra parte, nuestros hallazgos sugieren un papel inhibitorio de Klf4 en metástasis de cáncer de mama que funciona, en parte, a través de la represión de Snail.

β3 Integrina-EGF Receptor Diafonía Activa P190RhoGAP En Células De Ratón De Las Glándulas Epiteliales Mamarias

Molecular Biology of the Cell. Nov, 2011  |  Pubmed ID: 21937717

RhoA activa se localiza en la membrana plasmática, donde se estimula la formación de adhesiones focales y fibras de estrés. RhoA actividad es inhibida por p190RhoGAP siguiente fijación de células mediada por la integrina para permitir el muestreo de los entornos de nuevo adhesivo. p190RhoGAP es a su vez activado por Src dependiente de la fosforilación de la tirosina, que facilita la formación de complejos con p120RasGAP. Este complejo entonces transloca a la superficie celular, donde p190RhoGAP abajo regula RhoA. Aquí demostramos que el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) coopera con la integrina β3 para regular la actividad p190RhoGAP en células de ratón de las glándulas epiteliales mamarias. Adhesión a la fibronectina estimula la fosforilación de tirosina del EGFR en la ausencia de ligandos del receptor. El uso de un inhibidor dominante mutante EGFR demuestra que los reclutas EGFR fibronectina activados p120RasGAP a la periferia de la célula. Expresión de una subunidad de la integrina β3 inactiva suprime fosforilación de la tirosina p190RhoGAP, lo que demuestra una relación mecanicista entre la integrina β3 activado Src y la regulación del inhibidor del EGFR RhoA. La integrina β3 / EGFR vía también tiene un papel positivo en la formación de filopodios. Juntos, nuestros datos sugieren que el EGFR, constituye una importante señal migratoria intrínseca ya la fibronectina es un componente clave del microambiente en el desarrollo normal de la glándula mamaria y cáncer de mama. Nuestros datos también sugieren que el EGFR expresa en altos niveles tiene un papel en la obtención de los cambios celulares asociados con la forma del epitelio-mesenquimal de transición.

NetSlim: Mapas De Alta Confianza Comisariados De Señalización

Database : the Journal of Biological Databases and Curation. 2011  |  Pubmed ID: 21959865

Anteriormente desarrolló NetPath como un recurso para amplias manualmente comisariada vías de transducción de señales. Las vías en NetPath contienen un gran número de moléculas y reacciones que a veces puede ser difícil de visualizar o interpretar, dada su complejidad. Para superar esta limitación potencial, hemos desarrollado un conjunto de más de curación estrictas y los criterios de inclusión para las reacciones de la vía para generar mapas de alta confianza de señalización. NetSlim es un nuevo recurso que contiene este "núcleo" subconjunto de las reacciones de cada ruta para una fácil visualización y manipulación. Las vías en NetSlim están libremente disponibles en http://www.netpath.org/netslim.

El Papel Del TGF-β Y El Microentorno Del Tumor Durante La Tumorigénesis Mamaria

Gene Expression. 2011  |  Pubmed ID: 22268294

Factor de crecimiento transformante-beta (TGF-beta) es una citoquina multifuncional que funciona para inhibir la tumorigénesis mamaria directamente la inducción de las células epiteliales mamarias (MEC) a someterse a la detención del ciclo celular o apoptosis, y secretan una variedad de citoquinas, factores de crecimiento, y extracelular proteínas de la matriz que mantienen celular y la homeostasis del tejido. Los eventos genéticos y epigenéticos que acontecen durante la tumorigénesis mamaria suele inactivar las actividades de la supresión de tumores de TGF-beta y en última instancia, confiere esta citocina con el tumor de las actividades de promoción, incluyendo la capacidad de estimular la invasión del cáncer de mama, metástasis, la angiogénesis y la evasión del sistema inmune. Esta conversión dramático en el TGF-beta función se conoce como la "TGF-beta paradoja" y refleja una variedad de alteraciones dinámicas que se producen no sólo en el carcinoma mamario en desarrollo, pero también dentro de la composición celular y estructural de su microambiente tumoral acompaña. Estudios recientes han comenzado a dilucidar la importancia crítica de la mamarias tumorales microambientes en la manifestación de la paradoja de TGF-beta e influir en la respuesta de desarrollar carcinoma de mama con el TGF-beta. Aquí resaltamos los hallazgos recientes que demuestran la función esencial de microambientes del tumor en la regulación de las actividades oncogénicas del TGF-beta y su estimulación de la progresión metastásica durante la tumorigénesis mamaria.

Cáncer Colorrectal En El Cotton Top Tamarin (Saguinus Edipo): ¿Cómo Quedan Exentos De La Metástasis Del Hígado?

Digestive Diseases and Sciences. Feb, 2011  |  Pubmed ID: 20645001

Una causa importante de muertes relacionadas con cáncer es el desarrollo de metástasis hepáticas. Para comprender mejor el proceso de metástasis, se estudió el tití top de algodón como un modelo animal, que espontáneamente se desarrolla el cáncer colorrectal, pero rara vez metástasis hepáticas.

Factor De Crecimiento Transformante β, Y Las Características Del Cáncer

Cellular Signalling. Jun, 2011  |  Pubmed ID: 20940046

Tumorigénesis es en muchos aspectos, un proceso de desregulación de la evolución celular que conduce a las células malignas para adquirir seis características fenotípicas de cáncer, incluyendo su capacidad para proliferar y se replican de manera autónoma, para resistir a las señales de citostáticos y apoptosis, y para inducir a la invasión de tejidos, la metástasis y la angiogénesis. Factor de crecimiento transformante β (TGF-β) es una citoquina pleiotrópica potente que funciona como una barrera formidable para el desarrollo de características de cáncer en células y tejidos normales. Paradójicamente, la tumorigénesis contrarresta las actividades de la supresión de tumores de TGF-β, permitiendo así que el TGF-β para estimular la invasión del cáncer y la metástasis. Las lagunas fundamentales existen en nuestro conocimiento de cómo las células malignas superar las acciones de citostáticos de TGF-β, y de cómo el TGF-β estimula la adquisición de los sellos distintivos del cáncer mediante el desarrollo y progresión de cánceres humanos. Aquí se revisan los mecanismos moleculares y celulares que subyacen a la capacidad del TGF-β para mediar en la supresión tumoral en las células normales, y por el contrario, para facilitar la progresión del cáncer y la diseminación de la enfermedad en las células malignas.

El Caín Y Abl De La Transición Epitelio-mesenquimal Y El Factor De Crecimiento Transformante β En Células Epiteliales Mamarias

Cells, Tissues, Organs. 2011  |  Pubmed ID: 21051857

Factor de crecimiento transformante β (TGF-β) que normalmente inhibe el desarrollo del cáncer de mama mediante la prevención de las células epiteliales mamarias (MEC), la proliferación, mediante la inducción de la apoptosis MEC, y la creación de microambientes celulares que mantienen la homeostasis del MEC y prevenir su crecimiento incontrolado y la motilidad. Tumorigénesis mamaria provoca alteraciones dramáticas en la arquitectura del MEC y la integridad microambiente, que en conjunto contrarrestar las actividades supresoras de tumores de TGF-β y permitir la estimulación de la invasión del cáncer de mama y metástasis. ¿Cómo MEC malignas superar las acciones impuestas por los citostáticos microambientes normales y TGF-ß, y cómo microambientes anormal de conspirar con el TGF-β para estimular el desarrollo y progresión de tumores de mama sigue siendo en gran medida sin definir. Estas lagunas en los conocimientos han impedido que la ciencia y la medicina de la aplicación de tratamientos eficaces al mismo tiempo la orientación anormales microambientes celulares, y en el antagonismo de las actividades oncogénicas del TGF-β en el desarrollo y progresión de cáncer de mama. c-Abl es una proteína de expresión ubicua nonreceptor tirosina quinasa que esencialmente supervisa todos los aspectos de la fisiología celular, incluyendo la regulación de la proliferación celular, la migración y la adhesión, así como la de la supervivencia celular. Así, las funciones biológicas de c-Abl son altamente reminiscencia de los atribuidos al TGF-β, incluyendo la capacidad de funcionar como un supresor de cualquiera o promotor de la tumorigénesis. Curiosamente, mientras que la actividad Abl desregulación promueve claramente la tumorigénesis en las células hematopoyéticas, un papel análogo para el c-Abl en la regulación del desarrollo de tumores sólidos, incluyendo los de mama, sigue siendo controvertido. En este artículo examinamos las funciones de c-Abl en la regulación del desarrollo del cáncer de mama y la progresión, y en el alivio de las actividades oncogénicas del TGF-β y la estimulación de la transición epitelio-mesenquimal durante la tumorigénesis mamaria.

La Deconstrucción De Los Mecanismos Y Las Consecuencias De TGF-β Inducida Por La EMT Durante La Progresión Del Cáncer

Cell and Tissue Research. Jan, 2012  |  Pubmed ID: 21691718

Factor de crecimiento transformante β (TGF-β) es un potente citoquina pleiotrópico que regula el desarrollo de mamíferos, la diferenciación y la homeostasis en esencialmente todos los tipos de células y tejidos. TGF-β que normalmente ejerce actividades contra el cáncer mediante la prohibición de la proliferación celular y la creación de microambientes celulares que inhiben la motilidad celular, invasión y metástasis. Sin embargo, la evidencia acumulada indica que el proceso de tumorigénesis, particularmente los asociados con la progresión metastásica, confiere el TGF-β con actividades oncogénicos, un interruptor funcional conocido como el "TGF-β paradoja". Los determinantes moleculares que regulan la paradoja de TGF-β son complejos y representan un área de intensa investigación por parte de los investigadores en el ámbito académico e industrial. Los recientes hallazgos vincular los eventos genéticos y epigenéticos en la mediación de la adquisición de la actividad oncogénica del TGF-β por el, al igual que las alteraciones aberrantes dentro de microambientes del tumor. Estos eventos se unen para permitir que el TGF-β a la progresión metastásica directa a través de la estimulación de la transición epitelio-mesenquimal (EMT), que permite a las células de carcinoma de abandonar fenotipos epiteliales polarizadas a favor de la apolares mesenquimales-como fenotipos. Los intentos de deconstruir el proceso de EMT inducida por TGF-β se han identificado numerosas moléculas de señalización, factores de transcripción, y microRNAs operantes en la mediación de la iniciación y resolución de este caso transdiferenciación complejo. Además de su capacidad para mejorar la invasión y la metástasis de carcinoma de células, la EMT también se dota a la transición de las células madre con propiedades similares, incluyendo la adquisición de auto-renovación y el tumor-que inician las capacidades, junto a la quimio-resistencia. En este artículo examinamos los recientes hallazgos que definen los mecanismos fisiopatológicos por el que la EMT estimuladas por el TGF-β promueve la progresión metastásica y recurrencia de la enfermedad en los carcinomas humanos.