Идентификация связанных с болезнью пространственных структур Ковариационные использованием нейровизуализации данных

Summary

Многомерная методов, включая анализ главных компонент (РСА), которые были использованы для выявления шаблонов подписи региональных изменений в функциональных изображений мозга. Мы разработали алгоритм для определения воспроизводимых биомаркеров сеть для диагностики нейродегенеративных расстройств, оценки прогрессирования заболевания и объективной оценки эффектов лечения в популяции пациентов.

Abstract

Масштабная модель подпрофиль (SSM) ^1-4 является многомерной СПС на основе алгоритма, который определяет основные источники изменчивости в пациентов и контрольной группы данных изображений мозга, отвергая при этом меньшие компоненты (рис. 1). Наносится непосредственно на воксел за воксел ковариация данных стационарного комплексного изображения, целую группу изображений набор может быть сокращен до нескольких значительных линейно независимых ковариационной модели и соответствующей оценки предмета. Каждый шаблон, называемый группой инвариантной подпрофиль (ГИС), является ортогональным главный компонент, который представляет пространственно распределенной сети функционально взаимосвязанных областях головного мозга. Большой эффект глобального среднего скалярного, которые могут мешать просмотру мелких сетей вклада конкретных удаляются присущего логарифмические преобразования и среднее центрирование данных ^2,5,6. Субъекты выразить каждую из этих моделей в различной степени представлен простым Оценка скалярного, что может коррелировать с независимыми Clinческих или психометрического дескрипторов ^7,8. Использование логистического регрессионного анализа субъекта оценки (т.е. значения выражению), линейные коэффициенты могут быть получены для объединения нескольких основных компонентов в одной болезни связанные пространственные структуры ковариационной, т.е. композитных сетях с улучшенной дискриминацией больных от здоровых субъектов управления ^5,6. Перекрестная проверка в выводе набор может быть выполнена с использованием методов загрузки передискретизации ^9. Вперед проверки легко подтверждается прямой оценки Оценка производных моделей в перспективных наборов данных ^10. После завершения проверки, связанных с болезнью шаблоны могут быть использованы, чтобы выиграть отдельных пациентов с относительно фиксированной эталонного образца, часто множества здоровых субъектов, который был использован (с болезнью группу) при выводе шаблона ^11. Эти стандартизированные значения в свою очередь может использоваться для оказания помощи в дифференциальной диагностике ^12,13 и оценить болезнипрогрессии и эффект лечения на сетевом уровне ^7,14-16. Приведем пример применения этой методологии ФДГ ПЭТ данные пациентов с болезнью Паркинсона и нормального управления с помощью нашего собственного программного обеспечения для получения характерного биомаркеров ковариационная модель заболевания.

Introduction

Нейродегенеративных расстройств были тщательно изучены с использованием методов, которые локализуются и количественно нарушения метаболизма мозга, а также не-умозаключений, которые изучают методы региональных взаимодействий ^17. Управляемые данными многомерной аналитической стратегии, такие как анализ главных компонент (РСА) ^1,2,4,18 и независимого анализа компонент (ICA) ^19,20, а также контролируемой методы, такие как частичных наименьших квадратов (PLS) ²¹ и порядковый тенденции канонический переменными анализа (ОРТ / CVA) ²² может выявить характерные модели или "сети" взаимосвязанных деятельности. Основы многомерного процедур, особенно масштабированные модели подпрофиль (SSM) ^1,2,4-6,18 были ранее описаны в JoVE ^3. Это PCA подход был первоначально разработан для изучения функционального ненормальные отношения ковариация между областями мозга в стационарных отдельных изображений объема мозгового кровотока и обмена веществ ACQuired в состоянии покоя таких моделей, как ПЭТ и ОФЭКТ, которые демонстрируют высокое отношение сигнал-шум характеристик. Конкретным болезням моделей SSM являются изображениями биомаркеров, которые отражают общие различия в региональных топографии у пациентов по сравнению с нормальными субъектами ^7,16 и могут отражать единый процесс сети или ассимиляции многих комплексных ненормальной функции ^23. Метаболические сети ковариационная модель мозга, связанные с выражением значения (с учетом оценки), которые могут различать нормальные и группам заболеваний и обеспечивают сетевую меры, которые коррелируют с клинической оценки тяжести заболевания. Обычно, тема оценки для таких моделей увеличится с прогрессированием заболевания и даже может быть выражено до появления симптомов ^14,24. Действительно, связанных с болезнью биомаркеров сети были охарактеризованы для нейродегенеративных расстройств, таких как болезнь Паркинсона, ¹⁰ (PD), болезнь Хантингтона ²⁵ (HD), и болезни Альцгеймера ^восемь 12,13,26.

В отличие от типичных МРТ воксел основе одномерных методов оценки значимости различий между пациентами и управления в изолированных кластеров мозга. В последнее время были разработаны методы для измерения функционального взаимодействия между различные определения областей мозга ^27-29. Это определение функциональной связности ограничен темам и регионам специфических взаимодействий и отличается от оригинального SSM / СПС понятие, обозначающее поперечного сечения внутренней взаимосвязанности пространственно распределенной сети мозга регионах ^1,2,23,30. В своих интересах, МРТ платформповторно легко устанавливается, широко доступным, неинвазивным и обычно требуют короткого времени сканирования, чем традиционные методы радиоактивного изображений, таких как ПЭТ или ОФЭКТ в результате подъема потенциальных методологии, описанные в современной литературе. Тем не менее, в результате нестационарных сигналов МРТ обеспечивают косвенные меры местных нейронной активности ^31,32. Обычно сложные аналитические алгоритмы, используемые были ограничены больших размеров наборов данных, физиологические шумы присущие МРТ сигналов, а также высокой изменчивости в мозговой деятельности, которая существует между субъектами и регионами ^19,23. Хотя интересную информацию относительно организации мозга могут быть выведены из свойств МРТ "сети", они не были достаточно стабильны для использования в качестве надежных биомаркеров заболевания. Кроме того, в результате топологии сети не обязательно являются эквивалентными тем, которые указаны функциональным использованием установленных методик визуализации, такие как SSM / СПС. Для йэлектронной большей части, строгий перекрестная проверка полученной топологии МРТ не хватало с немногих примеров успешного вперед применения полученных закономерностей в данных перспективных сканирование из единичных случаях.

Преимущество анализа ковариационной PCA заключается в его способности определить наиболее значительные источники данных изменений в первые несколько главных компонент, но это неэффективно, если видные собственные векторы представляют случайные факторы шума, а не фактические внутренние отклика сети. Выбрав только несколько первых собственных векторов и ограничения для тех, которые показывают существенные различия в сравнении с нормальным пациентом оценки контроля, мы значительно уменьшить влияние шума элементов. Однако для основной подход, описанный здесь, эти меры могут оказаться недостаточными для получения надежных оценок в типичный набор данных МРТ, за исключением условия описаны ниже.

Таким образом, из-за стабильное прямую связь региональных гlucose метаболизма и синаптической активности ^33, эта методика была применена в первую очередь для анализа состояния покоя ФДГ ПЭТ данных. Однако, учитывая, что мозговой кровоток (CBF) тесно связан с метаболической активности в состоянии покоя ^{10,11,34, 35,36} ОФЭКТ и совсем недавно артериальной спина маркировки (ASL) МРТ перфузии методы ^37,38, были использованы для оценки метаболической активности ненормальное в отдельных случаях. Тем не менее, вывод надежные пространственные структуры ковариационной с отдыха МРТ состояние (rsfMRI) является как отмечалось ранее не проста ^31,32. Тем не менее, предварительные SSM / СПС анализ данных rsfMRI от пациентов с БП и группой контроля выявило некоторые топографические гомологии между заболеванием моделей определены с помощью двух методов, ПЭТ и амплитуды низкочастотных колебаний (Alff) смелых МРТ ^39,40 . Наконец, мы также отмечаем, что этот подход был успешно применен в воксел основе морфометрии (ВБМ) структурные данные МРТ ^41,42, выявление отличительных пространственные структуры ковариационной связанные с возрастными объема убытка и в дальнейшее сравнение ВБМ и ASL шаблонов аналогичным предметам ^43. Отношения между SSM / СПС пространственной топологии ковариации и аналогичных сетях мозга, установленным с использованием различных аналитических подходов и визуализации платформ является предметом ведущегося расследования.

Protocol

1. Сбор и первичная обработка

1. SSM / PCA метод может быть применен к объему отдельных изображений, полученных из различных источников и способов. В частности, на месте ПЭТ обмена веществ, подготовить подходящую Tracer радионуклидов, таких как ^[18 F]-фтордезоксиглюкоза (ФДГ) и администрирования к каждому пациенту. Пациенты обычно сканируются в состоянии покоя с открытыми глазами, после быстро, по крайней мере 12 часов, от лекарств.
2. Сканирование каждого субъекта для оценки индивидуальных или групповых. Для шаблона вывода, сканирования равное количество гендерные и возрастные соответствии больных и контроля.
3. Передача данных на рабочей станции и конвертировать в нужный формат для анализа в вашей платформе. Наши окна на основе ПК программное обеспечение для анализа MATLAB (scanvp, ssm_pca, www.feinsteinneuroscience.org ) требует анализа или NIfTI формата изображений (Клиника Mayo, Рочестер, Миннесота). Она обеспечивает T процедура преобразованияО преобразовании GE Advance (Милуоки, Висконсин, США) сканера и других изображений формата АНАЛИЗИРОВАТЬ формате.
4. Нормализация изображения каждого участника к общей стереотаксической пространстве (например, Монреальского неврологического института [MNI]) с помощью стандартного пакета программ нейровизуализации, таких как отображение статистической параметрической (SPM) ( http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm ), так что имеется взаимно-однозначное соответствие из значений вокселов между субъектами (рис. 2). Маскировки ограничить анализ серые зоны вещества (рис. 3) и логарифмического преобразования описаны в последующих шагах.

2. Выполните многомерного SSM / СПС

Операции для многомерного SSM / PCA (рис. 4) может быть выполнен внешним программным обеспечением. Шаги расписаны ниже, отражают процедур, выполняемых по большей части автоматически, наши внутренние процедуры (рис. 5) (сканированиеVP / ssmpca, www.feinsteinneuroscience.org также доступна в панели инструментов ssm_pca SPM).

1. Маска данных с использованием имеющихся изображений 0/1, чтобы удалить нежелательные области воксел пространстве, например, белого вещества и желудочков. Использование рутинных ssmpca, пользователю предоставляется возможность выбора по умолчанию или других внешних маски (рис. 3) или, чтобы программа автоматически создает маску, удаляя значения ниже, чем выбранный фиксированный процент данных максимально каждого субъекта. Индивидуальные маски предмет умножаются определить составной маски. Областей в маске определить общую ненулевой воксел пространства для анализа.
2. Преобразование 3D масках каждого субъекта данных вокселя изображения в одну сплошную вектор-строку путем добавления последовательных линий сканирования с последовательными плоскостями (рис. 4а). Сформировать группы матрицы данных (D), так что данные каждого субъекта соответствует конкретному твл матрицы. Каждый столбец затем представляет определенный воксел по субъектам. В идеале, для вывода биомаркеров, матрица будет состоять из равного количества строк нормального контроля субъекта данных и данных заболеваний тему.
3. Преобразование каждого ввода данных логарифмической форме.
4. Центр матрицы данных путем вычитания каждой средней строки или предмет означать из ряда элементов. Среднее значение всех центру строки представляет собой характерную группу означает журнала изображение называется профилем средней группе (GMP, рис 4а). Вычесть колонке средствами, которые являются компонентами ГПМ с соответствующими элементами матрицы колонки. Каждая строка двойного центру матрицы представляет собой "остаточную" образ называется предмет остаточного профиля (SRP), элементы которого представляют собой отклонения от и субъект с и V группы воксел средств (рис. 4б).
   SRP _SV = LoGD _SV - _с виду - GMP _V
5. Построить Subjт.д. за предмет ковариационной матрицы C композитного двойной центрированной матрицы данных путем вычисления ненормированного ковариация между каждой парой предмет I, J SRP из строк матрицы оценивается как произведение соответствующих элементов воксела просуммировать по всем вокселей у (4б) .
   C _IJ = Σ _{V (IV} SRP SRP х _СП)
6. Применить СПС на предмет по-субъект ковариационной матрицы C. Результаты будут набором собственных векторов теме Оценка связаны с собственными значениями. Вес каждого вектора умножением на квадратный корень из соответствующего собственного значения. Множество счет собственных векторов представлен столбцами полученной матрицы S на рисунке 4с.
7. Voxel собственные векторы для того же набора собственных значений может быть определена путем применения СПС на по столбцам ковариационной матрицы или это альтернативное вычислительно менее требовательных процедурнойЮр изображено на (рис. 4в). Слева умножить полученную ранее оценку матрицы вектора на матрицу транспонировать SRP вывести массив P воксельных собственные картины в порядке убывания собственных значений (рис. 4в, рисунок 6, рисунок 7, а).
   P = SRP ^Т х S
   Каждый вектор-столбец представляет собой основной компонент (PC) шаблона изображения SSM / PCA анализа приписывают процентов от общей дисперсии составила (VAF), соответствующие относительные размеры ее собственному значению.

3. Вывод Pattern биомаркеров

1. Изучить результаты предыдущего анализа, чтобы определить ПК модели, которые связаны с высокими значениями VAF. В нашей обычной, векторы воксел картины являются Z-преобразованы таким образом, что их значения представляют положительные и отрицательные стандартных отклонений от среднего значения. Затем они изменили в образ формата перед отображением (рис. 7а).
2. Результаты соответствующие каждой модели ПК отображаются в виде гистограммы и диаграммы рассеяния (рис. 7). Дополнительный участок РПЦ могут быть созданы (рис. 7, г). Идентифицировать болезнь-специфический паттерн, обратите внимание на дифференциацию субъектов счетов между пациентами и контроля отражается р-значения соответствующих двум выборкам Т-тесты и АУК. Ограничить анализ этих компьютеров связано с высокой VAF и высокая дифференциация для некоторого фиксированного значения отсечки (например, р <0,05 и VAF> 5%). Как правило, только один или два компьютера удовлетворяют этому критерию ПЭТ данных.
3. Есть переменныеПодразделения другие способы выбора для ПК, которые можно считать ^44. Осыпи участок последовательных собственных значений (рис. 6) может дать точного значения среза представлены изгиб кривой и резкое снижение в наклоне кривой, где собственные значения начинают вырождаться. Другим подходом является включение всех компьютеров, на которые приходится 50% лучших из дисперсии. Широко распространенная операция заключается в вычислении Акаике Информационный критерий (АИК) ^45, чтобы определить, какая комбинация ПК определить модель с самым низким АПК значение, которое может различать больных и контроля.
4. Выбранная PC (ы) может быть нормированного вектора и линейно суммируются, чтобы получить одно заболевание связанных узором. Наше программное обеспечение использует необязательно glmfit MATLAB функции для определения коэффициентов на основе логистической регрессии или других моделей, применяемых к субъекту баллы. Хотя дифференциации пациентов и контрольных групп обычно улучшает с дополнительным ПК рассматривать в деrivation группы, полученной модели являются составной представление, которое не может соответствовать одной физической сети или может включать в себя выброс отклонений (7а и 7в).
5. Далее требуется проверка надежности и перспективного значения. Начальная загрузка ресэмплирования может быть выполнена, как описано ниже ⁸ с целью выявления наиболее надежных вокселы в исходном наборе данных дифференцирование, ассоциированное с наименьшим стандартным отклонением в повторяющаяся схема вывода. Вперед проверка выполняется для проверки чувствительности и специфичности дискриминации независимых групп путем получения оценки для потенциальных групп пациентов и управление с помощью одной теме Оценка метода оценки (рис. 4d), ​​описанные в следующем сегменте протокола.

4. Одному предмету перспективной оценки Оценка с использованием заданной биомаркеров

1. После значительного SSM-GIS биомаркеров узоромбыл определен, оценка ее выражение предполагаемого субъекта может быть оценена из проверки того человека с помощью простой Вычисление внутреннего продукта вектор SRP субъекта вектором и вектором ГИС модель (рис. 4d, Фигурное 7D).
   Балл = политик SRP • Pattern
2. Предыдущая работа автоматизирована нашими TPR рутины. Однако самостоятельно получить предмет вектор политики SRP использовать соответствующие внутренние маски ГИС на бревне преобразованных данных и вычитать как среднее субъекта и соответствующей воксел значения prederived референтная группа GMP, как в пункте 2.4. Это гарантирует, что результаты могут быть по сравнению с заданным контрольным диапазоном. Результаты для новой группы могут быть аналогичным образом оцениваются как набор перспективный одной оценки предмета. Для использования с другой группой ссылку или настройки, GMP может быть откалиброван в то время как картина без изменений.

Representative Results

Простое применение многомерного SSM / PCA анализа для получения нейровизуализации шаблон биомаркеров PD показано ниже. ПЭТ-ФДГ изображения десять клинически диагностированных пациентов с БП (6M/4F, 59y 7y ± SD) переменного больных продолжительность (± 5 лет 9y SD) и десять возраста и пола соответствует нормальным показателям (6M/4F, 58y 7y ± SD) были проанализированы с использованием наш ssmpca рутины. Двадцать соответствующие пространственно предварительно нормированной изображения были изначально выбраны по категориям заболеваний субъектов или элементов управления, а также маску по умолчанию (рис. 3). Программа выхода первых 16 основным компонентом графических файлов и файлов перечисление их оценки связаны вместе с осыпи участок последовательных собственных значений (рис. 6). Последовательных изображений PC и связанных с ним бар и разброс графики были показаны на экране для первоначального рассмотрения, как показано на рисунках 7а и 7b. Отметим, что первый компонент ПК приходитсядля крупных VAF (24%) и связанный с ним объект оценки существенно различать пациентов из контрольной группы (р = 0,0002) по два образца Т-тест и сравнение характеристик ROC (AUC = 0,99, чувствительность = 0,93 для специфичность = 0,95). По этим причинам он может считаться биомаркеров сама по себе и на самом деле очень пространственно коррелирует с ранее полученных PD биомаркеров PDRP ^46,47 (R ² = 84%, р <0,001), признанных в многочисленных перспективных наборов данных ^5. Вторая модель (р = 0,81, AUC = 0,54), а третий образец (р = 0,38, AUC = 0,63) не дискриминация значительно и может исходить от нормальных процессов, которые не серьезно пострадавших от болезни. Четвертый образец (VAF = 7%) дискриминацию в гораздо меньшей степени, чем первый компьютер (р = 0,13, AUC = 0,71), а также может быть связано с менее заметным фактором заболевания. Далее компьютеры были проигнорированы из-за уменьшения VAF значений (<7%) в сочетании с незначительным дискриминацию нормальных и оценки пациента (р> 0,4).Вырождение различия собственное показано на рисунке 6.

Первая и четвертая модели были нормированные вектора линейно и в сочетании с нашим программным обеспечением для определения связанных коэффициентов (0,78, 0,63) для оптимального пациента / управление счетом дискриминации использованием модели логистической дискриминации. Композитный результатов ГИС в улучшенной дискриминацией, как указано значение р (р = 10 ^-5, 7б) и идеальное значение AUC 1.0 для вывода группы. Композитный VAF (17,3%), связанный с этой модели вычисляется как сумма отдельных vafs (24%, 7%), модифицированных квадратов линейных коэффициентов. Тем не менее, отметим, что эта модель достигли более высоких дискриминации, приписывая непропорционально высокий коэффициент (по сравнению с VAF значения) к менее значительным PC4. Еще более высокие дискриминации в выводе группы может быть достигнуто с помощью дополнительных компонентов с теми же оговорки. В НУR случае было только небольшое улучшение, добавив PC3 (р = 3x10 ^-6) (рис. 7), и никакие улучшения, в том числе все четыре компьютера (р = 10 ^-5) из-за не-дискриминантной мощностью PC2. Все комбинированных рисунков были прекрасные характеристики ROC (AUC = 1 и чувствительность = 1, специфичность = 1 для низкого Z-оценка порога). Однако эти значения являются специфическими для вывода группы. Правильность конечных биомаркеров должна быть проверена в перспективной оценки в исполнении здесь независимая группа из 22 пациентов (15M/7F, 57y 9y ± SD; длительность заболевания 10Y 4y ± SD) и 22 управления (4M/18F, 55Y ± 15Y SD) (рис. 7, г). Хотя значительно выше дифференциация была достигнута при выводе группы путем объединения более одного ПК, то же самое относительное преимущество не было поддержано в опытной группе, хотя все четыре комбинации работал хорошо. Первый ПК продемонстрировал более высокую среднюю дифференциация в группе перспективных DAT(р = 5x10 ^-8, AUC = 0,95), чем у комбинированных рисунков PC1_3_4 (р = 2x10 ^-7, AUC = 0,95) и PC1_2_3_4 (р = 6x10 ^-7, AUC = 0,92) связано с его врожденным действительности. Небольшое преимущество было достигнуто за счет присадки PC1_4 (р = 3.2x10 ^-8, AUC = 0,96). Хотя перспективные значения AUC была несколько выше для PC1_4, чувствительность специфичность 0,95, уменьшает с добавкой от ПК стоимостью около 0,8 для PC1 до 0,5 для PC1_2_3_4. Очевидно, более обширной выборки необходимо будет более точно прогнозировать эти значения судя по увеличению неравномерности сюжет РПЦ. Кроме того, более высокая точность мог бы быть достигнут при использовании большего вывод группы, как показано в предыдущих публикаций. Однако, это видно из этих дисплеев, такой же точности дискриминант достигнуты при выводе группы не всегда обобщить на независимой оценки группа, требуя перспективный проверки выводе узоров.

Таким образом, наши оригинальные данные по 20 снимков объекта, было сокращено до одной существенной PC изображение картины PC1, что хорошо зарекомендовал себя в качестве диагностического биомаркеров заболевания в 44 перспективных субъектов.

Рисунок 1. Схема SSM / СПС Моделирование стратегии. Нормальные и данные пациента сканера обрабатывается SSM / СПС алгоритмы для получения нейровизуализации биомаркеров и связанные с ними оценки предмета. Средняя разница между пациентом и нормальные оценки тема имеет большое значение. Нажмите здесь, чтобы увеличить рисунок .

Рисунок 2. Предварительная обработка и Маскировка данных. Raw изображений сканера пространственно нормированы на карту вокселы к общему стереотаксической пространства для всех субъектов и сглажены использованием Guasian ядра. Маскировки операция удаляет пространство желудочка и шума.

Рисунок 3. Это значение по умолчанию 0/1 серая маска материя была сотворена из обработки 72 обычные предметы. Индивидуальные пространственно нормированные данные пороги на 38% от их максимального значения, чтобы создать отдельные маски, которые были умножены вместе. Мультипликативный маска перевернуто слева направо через начало координат и умножается на оригинальные для создания окончательного симметризованных маску.

Рисунок 4. Пути потока SSM / СПС обработки.) С учетом формулировки вектор матрицы данных. Войти трансформации. Строка центрирования. Оценка GMP вектор. Б) Колонка центрирования. Вывод SRP. Строительство ковариационной матрицы C. C) Основные Анализ компонентов. Вывод PC Оценка векторов и воксел узорами. D) Перспективные одного Расчет балла тему. Нажмите здесь, чтобы увеличить рисунок .

Рисунок 5. Программное обеспечение. Для выполнения SSM / PCA Пользователь может выбрать воксел основе SSM / СПС из меню ScAnVP, выберите пациента файлов изображений и нормальным контролем, предпочтительный маску, а затем процесс. Вход преобразование выполняется по умолчанию. После рассмотрения выходных и отображается экран, сюжеты и образы, пользователь может выбрать линейно Объединение выбранных компьютеров с помощью логистической регрессии или других моделей для создания биомаркеров пациентов с более высоким / нормальная дискриминация счет. Нажмите здесь, чтобы увеличить рисунок .

Рисунок 6. Щебень земля. Scree Этот участок последовательных собственных значений ненормированного теме по теме ковариационной матрицы в результате SSM / СПС анализ 10 пациентов с БП и 10 нормального контроля. Замечатьрезкого падения собственных после первого ПК. Различия между собственными значениями малы после ^4-го компьютера.

Рисунок 7 SSM / PCA вывод программы) Верхнее:.. Осевой дисплей (Z = 0) первого четыре основных компонента изображения (PC1 до 4). Внизу: ортогональных видов через начало координат (X, Y, Z = 0,0,0) из PC1 и комбинированных ПК 1 и 4 (PC1_4) отображается поверх структурных МРТ изображения. PC воксел значения представляют положительный и отрицательный Z-счет отклонений относительно среднего воксел загрузки. Горячие цвета указывают на относительное увеличение метаболической активности в пределах вклада ПК к общей SRP в то время как холодные цвета указывают на относительные метаболических уменьшается. Для компьютеров, которые являются дискриминационными пациентов из контролирует эти отклонения могут быть атрибутомD к болезням. б) гистограммы и диаграммы рассеяния выводе теме Z-десятки ПК1 и PC4. Только первый главный компонент значительно дискриминацию пациентов из контрольной группы (р = 0,0002), а четвертый демонстрирует тенденцию (р = 0,13). Линейные логистических сочетание ПК1 и PC4 (коэффициенты 0,78, 0,63) улучшает дискриминации (р = 0,00001). Значение AUC ROC и чувствительность специфичность 0,95 также отображается для каждого шаблона. Комбинированный рисунок PC1_4 демонстрирует превосходное разделение на Z-оценка порога 0,9 (AUC = 1). C) ортогональных видов комбинированных PC1_3_4 и PC1_2_3_4 и соответствующего субъекта гистограммы для вывода теме Z-баллы. Дискриминации увеличилось (р = 3.10 ^{-6 до} 10 ^-5 соответственно) по сравнению с PC1 для обоих этих различных комбинациях. AUC характеристики, указанные превосходное разделение в обоих случаях (AUC = 1, чувствительность = 1, специфичность = 1). См. примечание в отношении легенды 7аING цветовой гаммы. D) Перспективные оценки Оценка моделей PC1, PC1_4, PC1_3_4 и PC1_2_3_4 22 нормальным показателям и 22 пациентов с БП. Бар и рассеяние строить графики, а также участок для РПЦ теме Z-баллы отображаются и АУК, а также чувствительность при специфичности 0,95 указано .. АУК и чувствительность, кажется, уменьшаются более чем на два объединенных компонентов в то время как основная р-значения, как правило, становятся менее надежными. Незначительное улучшение было отмечено в PC1_4 AUC и значения Р недействительными значительную разницу предсказано в выводе образца. Нажмите здесь, чтобы увеличить рисунок .

Discussion

SSM / PCA модель первоначально представленных Moeller соавт. ⁴ развивалась ^1-3 в простой и надежный метод для анализа нейровизуализационные данных. Тем не менее, было неясностей в применении этой методологии, мы попытались уточнить здесь и в предыдущих публикациях ^5-7,10. Некоторые из этих вопросов были рассмотрены в тексте, но которые еще раз подчеркнули здесь из-за их важности. Как указано во введении, SSM / СПС в первую очередь эффективно в состоянии покоя ФДГ ПЭТ данные, но также успешно с помощью других методов визуализации одного объема и сканирования платформ, включая H ₂ ^15O ПЭТ и 99mTc-ECD ОФЭКТ, а также перфузии и ASL объемные ВБМ МРТ. Его успешное применение к временным рядам rsfMRI требует дальнейшего развития значительно усовершенствованные методы ^48.

Основным преимуществом SSM заключается в его способности выявлятьисточники изменения в данных и отделить их в пространственно ортогональных компонентов. В большинстве исследований, всего в нескольких важных компонентов могут быть отнесены к болезням эффектов, тем самым значительно снижая соответствующим набором данных. Чтобы определить конкретные болезни компонентов, мы идеально включать равное число пациентов с болезнью пол и возраст соответствует здоровых субъектов контроля в совместном анализе группы ^2,5. В этой ситуации, отклонения от нормального значения в связи с болезнью, как правило, небольшой в абсолютном выражении и не видно из-за больших глобальных факторов, которые не делают различий пациентов от управления ^2,5,6. СПС является эффективным аналитическим инструментом, когда распределение данных почти Guassian ^49. SSM процедуру выполняет журнала преобразований, которые в основном преобразует данные в лог-нормального распределения ⁵⁰ и отделяет мультипликативного фактора в добавку условиях. Последующие темы означает центрирование (строка означает вычитание) является необходимым шагом, который удаляет все сubject глобальные факторы масштабирования из журнала данных. Это означает, что предварительная тема глобальной нормализации среднего не имеет никакого эффекта в SSM хотя она, как правило, является необходимым шагом в предварительной обработке аналитических процедур нейровизуализации. Точно так же, предварительно нормализацию любых региональных среднее не имеет никакого эффекта.

Среднее центру изображения журнал усредняются по предметам для создания GMP изображений, которые можно считать инвариантной характеристикой изображение аналогичного когорт. Последующие колонки центрирования над субъектами удаляет региональных средств (GMP), чтобы создать предмет остаточных изображений SRP. SRP векторов вводятся в РСА-анализа для создания набора ортогональных моделей ПК и референтной группой баллов для каждого ПК. В перспективный одной оценке счет субъекта, групповой анализ не является необходимым, SRP объекта вычисляется вычитанием субъекта среднее и контрольной группой GMP и оценка субъекта Затем определяется как скалярное скалярное произведение вектора и SRPprederived векторный образец ПК. Эта оценка обычно находится в пределах опорного оценки при условии, что новые данные получены аналогичным образом, как и при выводе. В другой обстановке, ПК вектор может все еще быть реально существующей модели даже для другой модальности, но тепловизор для получения интерпретируемых счет, калибровки процедуры должны быть выполнены, чтобы оценить новые баллы ссылки. Калибровка процедура не требует PCA анализа, но является простым определением оценки одного предмета для совершенно новой когорты пациентов и управления с помощью заданной схеме и вновь определенный GMP.

Следует отметить, что, хотя конкретные модальности могут отражать некоторые физиологические параметры, полученные SSM / PCA модели не могут быть интерпретированы как абсолютные меры таких количествах. Во-первых, они являются производными от межрегиональных ковариацией воксел отличия от средних значений. Эти различия могут быть результатом различных сетевыхфункций и может представлять композитных эффектов. Таким образом, шаблон PCA представляет собой математическую конструкцию, которая может отражать ковариационной в пределах одной сети или более сложных процессов. Выполняя корреляционный анализ картины счеты с клиническими мер тяжести заболевания или нормальное психосоматическое меры, и анатомически очень взвешенное определение областей рисунка, мы можем косвенно интерпретировать значение этих моделей. Кроме того, композитные модели PC строятся как линейные комбинации ПК с коэффициентами получены с использованием логистической регрессии, с Акаике или других критериев теории информации, наложенные на соответствующие значения баллов. Хотя это может привести к дискриминации лучше, они могут включать менее значительные компоненты с несоизмеримо выше коэффициентов. Таким образом, ковариационная топографии предназначен для точной дифференциальной диагностики клинически сходных "Двойник, как" условиях ("диагностические биомаркеры") может быть композитов комплексных физико-химикодр. процессы, не обязательно соответствующий легко интерпретируемых физические сети ^13. В отличие от других моделей может быть оптимальным для захвата топографические признаки конкретных проявлений заболеваний, таких как тремор паркинсонизмом или когнитивная дисфункция ^15,51,52, или для мониторинга прогрессирования заболевания ^7,16. Конкретная цель функции биомаркеров должно учитываться при принятии окончательного выбора.

Это имеет важное значение для проверки потенциальных биомаркеров, оценивая перспективные оценки предмета в независимых когорт ^10. Предпочтительно перекрестной проверки должны быть первоначально выполняется при выводе образца для определения достоверности модель рельефа на воксела-на-воксела основе и исключить потенциальное воздействие выброс. С этой целью процедуры самонастройки ^8,9 обычно реализованы. Этот подход требует итерационного шаблон вывода в понижается выводе данных с целью выявления наиболее надежных Voxels, то есть те, с самым низким стандартным отклонением в воксел веса. При необходимости маскировки исходных данных для удаления менее надежным вокселов, выше дискриминация может быть достигнуто за rederived шаблон, который должен быть затем подтверждены в перспективных наборов данных.

Как отмечалось ранее, как только SSM / PCA биомаркера была установлена, может быть применен к перспективным лица или группы данных. Производные результаты могут быть использованы для мониторинга состояния пациента, измерение сеть прогрессии в продольном данные изображений, или для оценки эффективности лечения. В сложных случаях неопределенного диагноза, наборы предмет оценки могут быть введены в логистический регрессионный анализ (или в других моделях дискриминантной функции) для преобразования между различными альтернативами ^12,13. Этот подход может быть жизненно важно, учитывая высокий уровень клинических ошибочного диагноза у пациентов с ранней стадией заболевания, и различные прогнозы и результат лечения, связанных с различными underlyinг патологий. В качестве последней точки, SSM на основе шаблонов группы Оценка Оценка может быть ценным инструментом в клинических испытаниях экспериментальной терапии заболеваний мозга ^15,53,54.

Materials

Name	Company	Catalog Number	Comments
Image Acquisition
PET Scanner	GE Medical Systems	GE Advance	Any PET, PET/CT and PET/MRI Scanners from GE, Siemens and Philips
PC Workstations	Lenovo	Any	http://www.lenovo.com/us/en/
Radiopharmaceuticals
[18F]-fluorodeoxyglucose	Feinstein Institute for Medical Research	Routine Production	Also distributed by Cardinal Health http://www.cardinal.com/
Software
ScanVP	Feinstein Institute for Medical Research	Version 5.9.1, Version 6.2, To be released	www.feinsteinneuroscience.org
SPM	The UCL Institute of Neurology	spm99-spm8	http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm
Windows	Microsoft	Any
Matlab	Mathworks	Matlab Version 7.0, 7.3	http://www.mathworks.com/
JMP	SAS	Version 5	http://www.jmp.com/