Summary
准确，因果关系为基础的全球舒张功能的定量已经被通过参数化舒张肺静脉流灌装（PDF格式）形式主义的运动造型为基础的分析来实现的。 PDF生成唯一的僵硬，放松和负载参数和阐发了“新”的生理，同时提供功能障碍的敏感和特异的指标。
Abstract
定量心脏功能的评估仍然是生理学家和临床医生的一个挑战。尽管历史上有创方法都包含唯一的手段可用，无创成像方式的发展（超声心动图，MRI，CT），具有高时空分辨率为定量舒张功能评估的新窗口。超声心动图是同意的标准舒张功能的评估，但目前临床使用的索引仅仅是利用所选室尺寸（M模式）或血液/组织运动（多普勒）波形的功能，而结合了运动本身的生理因果决定因素。所有的左心室（LV）的启动按作为机械吸泵灌装承认允许根据适用于所有室内运动定律全球舒张功能进行评估。什么从另一个区分各个心脏的运动是GOV方程的参数ERNS灌装。因此，参数化舒张期充盈的发展（PDF格式）形式主义表明，临床上观察到的早期二尖瓣流量的整个范围（多普勒E波）模式是非常好的契合了阻尼振荡运动的规律。这允许按照因果机制（反冲启动吸）能产生3（数字）独特的集总参数，其生理类似物室刚度（K），粘弹性/休闲（c）和负载（X个人电子波的分析O）。静脉流（多普勒电子波）的记录是在临床心脏病学的标准做法，因此，超声心动图的记录方法只简要回顾。我们的重点是确定从日常记录的电子波数据的PDF参数。作为突出的结果表明，一旦PDF参数已经从负载的适当数量而获得不同的E-波的不变拟tigator是免费使用的参数或者参数的构造指标（如储存能量半KX O 2，最大的AV压力梯度KX O，舒张功能的负载独立指数等 ），并选择生理或病理生理的角度进行量化。
Introduction
由卡茨1于1930年开创性的研究表明，哺乳动物左心室由是机械抽气泵，从那时起一直致力于解开舒张的运作多的努力开始灌装。多年以来，侵入性方法，可供舒张功能（DF）2-16临床或科研评价的唯一选择。在20世纪70年代，但是，技术进步和发展，超声心动图终于给了心脏病学家和生理学家实用的工具，东风无创性的表征。
如果没有一个统一的因果理论或范式关于如何当它填补了心脏舒张的作品，研究人员提出了一种基于临床特征的关系很多phenomenologic指标。的曲线，迅速上升，并在早，迅速填充落入二尖瓣血流速度轮廓的形状，例如，被近似为三角形和舒张复nction索引是从几何特征限定了三角形的（高度，宽度，面积等 ）。在超声心动图技术的进步已经允许组织运动，应变和应变率填充到被测量，例如在，并带来了现象学指数的新作物各技术进步与临床特征相关。不过，指数仍然相关，而不是因果关系，很多指标都是相同的底层生理不同的措施。这并不奇怪，因此，东风目前使用的临床指标有限的特异性和灵敏度。
为了克服这些限制的参数化舒张功能（PDF格式）形式主义，因果运动，左室充盈是由动机，并采用舒张的抽吸泵生理学集总参数模型的开发和验证17。该模型舒张功能（如表现在曲线形状的静脉流轮廓）按照阻尼谐波振荡运动的规则。该方程阻尼谐波振荡运动是基于牛顿第二定律和可写，每单位质量，如：
式（1）
这种线性2阶差分方程有三个参数：K -腔僵硬，C -粘弹性/松弛，和×○ -振荡器的初始位移/预紧力。该模型预测，不同临床观察舒张图案变化在这三个模型参数的数值的结果。基于PDF形式主义和经典力学，电子波可以归类为欠阻尼或过阻尼运动的制度来确定。许多研究
与东风在目前临床使用的典型指标，PDF格式模型的三个参数是基于因果关系。如下面的方法所讨论的，舒张生理学的额外的索引可以从这些基本参数和从应用程序中的PDF形式主义的舒张其他方面比静脉流。在这项工作中，静脉流和生理关系的基于PDF的分析，可以从PDF方法绘制的方法，其参数与导出指标进行说明。另外，它表明，从它们衍生的PDF参数或索引可以逗从负载的外部效应内在相距室性可以提供关联到传统的侵入性定义的参数和正常和病理组之间可以分化。
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Protocol
获取超声图像，并对其进行分析，以获得PDF格式参数的过程详述如下。虽然心导管被提及在下面的受试者选择部分，所描述的方法只适用于超声心动图的部分。在导管部分的描述被列入为基础的模型预测的独立验证，是无关的电子波通过 PDF形式主义的分析。此前数据采集，所有科目提供签署知情同意参与这项研究符合机构审查委员会（人类研究保护办公室）在华盛顿大学医学院。
注：所有的软件程序（以及如何使用它们教程）本节描述可以从下载http://cbl1.wustl.edu/SoftwareAgreement.htm
1，选题
注：在心血管生物物理实验室数据库中的所有对象必须同时进行超声心动图及进行心导管检查和他们的医生进行诊断心导管转介。该数据库的入选标准是：1）没有任何显著瓣膜异常，2）无室壁运动异常或束支传导阻滞的心电图，3）存在一个令人满意的超声心动图的窗口有清晰可辨的E-和A波。
2，超声心动图数据采集
- 记录为依据的超声心动图标准16与美国社会的所有科目的完整的2D /超声多普勒研究。注：超声心动图筛查，记录在标准的临床成像仪由超声医师。如果需要，额外的经胸超声心动图记录可核查的目的进行一个合适的，高逼真度导管后我国推进到LV的同时测量左室血流动力学。
- 在仰卧位影像科。在非研究设置，可以使用标准的左横向定位，而不方法的损失一般性。获得使用2.5 MHz传感器心尖四腔观，与门控在1.5-5毫米的二尖瓣瓣叶的提示和垂直于平面的MV（最小化取向的影响之间的定向样品体积上看到彩色M型多普勒），壁滤波器设置为1（125赫兹）或2（250赫兹），调整以显示画面的全高度，并调整为利用输出的动态范围，而不会走样的速度刻度的优点基线。
- 同门为2.5毫米，位于二尖瓣环的横向和间隔药水样本量进行多普勒组织成像。
- 保存为DICOM格式多普勒检查回声机记录的DVD与SIMULTaneously记录心电图（ECG）。
3，多普勒图像处理与常规分析
注意：本节介绍了两个自定义的MATLAB程序。所述第一程序在步骤3.1中所述的第二程序中的步骤3.2-3.5中描述。所有的软件程序（以及如何使用它们教程）可以从下载http://cbl1.wustl.edu/SoftwareAgreement.htm
- 从DICOM格式和视频图像转换为位图（BMP）文件（使用自定义的MATLAB程序）。注意：下面描述的，以适应多普勒E-波和组织多普勒E'-波的过程示于图1。
- 上加载其他自定义的MATLAB程序的位图图像文件来衡量传统二尖瓣血流参数，如E 峰 ，A 峰 ，E 杜尔 峰值 ，A“ 峰 等 。并裁剪图像的PDF分析。通过心电图分析表明选择了明显的静脉流的轮廓和完整的心动周期的图像。
- 图像中的标志的时间采样速率（在横轴上以像素/秒测量）和速度的采样率（像素/（米/秒测量）沿垂直轴）。通过记录和标记连续的R峰（或心电图的任何显着的特征）在图像上找出完整的心动周期。
- 马克的二尖瓣多普勒E和所选择的心动周期的A-波或组织多普勒E'-和A'-波。
- 选择多普勒E波峰值点即 。 E 峰 ，（或E' 峰 ）和标记使用的高峰连接到开始为指导，以配合电子波（或E'波）的加速斜坡行波的开始。波开始被用来计算从开始的间隔时间，以PEAK流表示为在E-波（或E'-波）加速时间（AT）。
- 标记E波（或E'-波）利用峰连接到端部为导向，以匹配减速斜率的线的末端。这被用来计算从峰值到表示为减速时间（DT）的基线的时间间隔。从开始到波的结束的时间间隔是E-波（E 杜尔 = AT + DT）的持续时间。该计划将指导通过与适当的指示，整个过程用户。
- 马克使用相同的程序，在E波的A波。同时与E-和A波标志着程序计算E 峰 / A 峰比值。
注：该程序保存为包含E和只有A波裁剪图像的显着海浪。该方案还创建具有裁剪和测量参数为每个节拍的数据文件。
静脉流的4自动拟合使用PDF形式主义
- 加载裁剪的图像，并且该程序自动地计算出最大速度包络线（MVE）。通过设置这样的MVE近似于静脉流阈值， 如图1中选择的MVE的发病和终止定义的MVE的点可沿时间轴由操作者进行选择，使得只MVE提供良好的对应点向波的实际选择的部分被用作输入用于随后的装配。
保存数据时，适当的PDF适合已经生成。注：该程序被写入自动保存图像数据，并包含PDF文本参数文件和轮廓信息。
从上面描述的方法获得的PDF格式参数可以用来阐明新生理和正常和病理生理学区分，如下面的代表结果部分详述。
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Representative Results
多普勒波形代表了四种不同类型的填充图案的使用上文详述的方法（正常，假性，延迟松弛，缩窄限制性的）示于图2的图2A中示出的正常模式，其中，其本身是从假性难以区别图案。 图2B显示延迟的放松和图2C显示了严重的舒张功能障碍相关的紧缩限制性格局。为清楚起见，将PDF模型预测拟合叠加在图像上。传统的回声参数（E 峰 ，A 峰 ，E波和E波DT）和PDF格式的参数（K，C，X O）中列出的每个图像的下方。由于数据显示，在PDF形式主义适合（预测）这三个填充图案的非常好。 PDF格式的参数还提供室内属性的信息。去铺放松弛图案（ 图2B）一般具有温度比正常的图案（ 图2A）较高的粘弹性/松弛PDF参数。缩窄限制性的图案（ 图2C）典型地具有更高的刚性（PDF参数k）比正常模式。
使用PDF形式主义多普勒超声电子波的分析已被用于正常和病态群体之间的分化和发现新的生理机能。下面列出的是PDF格式的形式主义的东风分析，选择一些已公布业绩预期的病理和正常的生理和PDF形式主义选定的应用程序之间的区别，以阐明新的生理机能。
糖尿病
该方法已被证明是量化糖尿病和年龄匹配的对照组之间的差异在DF。而常规指标如E波减速时间 - DT，E
高血压
该方法已被用来分析二尖瓣充盈模式在高血压患者与对照组相比24。传统的多普勒派生指标未能群体，但在PDF参数C是显著较高的高血压患者组相比，非高血压对照组之间的区别。
热量限制延缓心脏衰老 >
该方法评估的热量限制对东风在人体25的效果。东风评估受试者通过测量二尖瓣流和比较，以年龄匹配的对照练习热量限制。 DF是显著更好地限制热量组中的定量E / A和更高价值较高的早期充盈（E波）部分。此外，PDF参数k，表示低压室 刚度，以及c代表的粘弹性，在限制热量受试者显著更低。由于E 峰不是两组显著不同，对照组消费更多的能量来实现相同的峰值填充速度。这表明，限制热量与更高效的DF关联。此外，该灌装老年热量限制对象是堪比一个年轻的正常人群，这表明热量限制延缓心脏衰老26。
_content“> PRESENCE VS。没有二尖瓣环振荡PDF格式的形式主义也被用来分析二尖瓣环振荡（MAO）的E'波后（E“波，E'' -波等 ）。二尖瓣环的这种“振铃”已经在人类20被观察到，但在随后的振荡的存在和不存在的特征是缺乏的。该方法允许的假设进行测试，缺少MAO的是通过增加粘弹性的影响，由于较少或较慢有效的放松解释。通过比较35科目毛泽东到20名无毛，发现纵向刚度（K'）和纵向粘弹性/休闲（C'）是该组中高于无毛。最初的后坐力和存储的反冲能量两者都是该集团与毛泽东较高。另外，它表明，由于没有MAO的是浓ordant与休闲相关的舒张功能障碍27。因此，组织多普勒E'-波的PDF格式的分析表明，如果没有毛泽东的指示放宽相关的舒张功能障碍。
糖化刚度给E波分析
同时的舒张末期压力 - 容积关系（EDPVR）的斜率提供熟悉的刚度的索引，该斜率（ΔP/ΔV）的糖化的压力容积（PV）的关系（D-PVR）提供的体内刚度轻松的LV。超声心动图（ 即多普勒E波），分析只能提供相对的，而非绝对的压力信息。因此，已显示，在LV的松弛（糖化）的刚度，可以直接从电子波分析单独28计算出来的。使用PDF形式主义和伯努利方程的压力和体积的中线（E波结束）而得。派生的P，V点的时候通过适当的线性回归产生的D-PVR从E波分析（D-PVR E波 ），其坡度，糖化刚度k E波进行计算。结果产生糖化刚度之间具有良好的相关性（R2 = 0.92），从基础的PDF电子波分析（K E波 ）和糖化刚度自带的光伏数据（K CATH）在30个科目的同时黄金标准测量（总444心动周期）与正常的LVEF（左心室射血分数> 55％）。
运动学灌装效率指数
从运动学建模的角度来看，增加休闲/粘度常数c产生阻力增加填充。因此，对于理想化的心室充盈的自然选择是一个场景，由于反冲只和彻底的放松， 即无阻尼（C = 0）。运动灌装效率指数（KFEI）定义和推导29实际容积的无量纲的比值进入荷兰国际集团左心室（LV）（速度时间积分真正的电子波的PDF参数C，K，X 邻 [VTI]），以理想的音量（理想的具有相同的K E波的VTI和X O，但没有阻力灌装[C = 0]）。在36例正常心室功能（糖尿病17和19以及匹配的非糖尿病对照组），它表明，电子波的糖尿病患者（49.1±3.3％）的30 KFEI较正常患者显著较低（55.8±3.3％） 。这意味着即使当左心室射血分数是正常的，填充效率变差的糖尿病患者相比，非糖尿病患者。
充气效率下降与年龄
鉴于运动充气效率指数（KFEI）的能力29，评估填补糖尿病比 。非糖尿病对照组，年龄KFEI的关系确定。它表明，KFEI，减小的幅度随着年龄的增长而通过分析72对照组与正常左室射血分数（LVEF> 55％）并且没有心血管病理30关联非常强烈地与年龄（r 2 = 0.80）。年龄的DF的其它常规参数的依赖性进行了评价。在一致性与已知的减少与年龄等无创DF措施，KFEI减小并关联非常强烈地与年龄（r 2 = 0.80）。多因素分析显示，年龄是最重要的贡献者KFEI（P = 0.003）。
舒张功能负载独立指数
E波的轮廓展现节拍按节拍变化响应的呼吸，从而表现出较强的负载依赖。事实上，东风各项指标均取决于负载。这是有问题的，因为它使人们怀疑在DF指标观察到的差异是否是负载变化或固有室属性变化的结果的结果。理论预测与实验舒张功能（LIIDF）的负载独立指数的人确认已经在生理学/心脏长寻求未解决的问题。为了解决负载依赖的问题，在PDF形式主义应用于在变载荷测定的E波。通过运动学建模和数学推导，负载独立指数衍生，这是在不同负载测量电子波之间保守。对于每个测量的E-波，则PDF参数k和×○相乘，得到KX O，该模型预测峰值力值类似于峰值瞬时压力梯度驱动流动，并且PDF参数c乘以峰值速度E 峰产生的峰值力抗填充的值。绘制KXØ比 。 居权证 峰有序对每个E波产生高度的线性关系，其（无量纲）斜率M是SOU负载独立指数后向右，尽管负荷保持保守的产生变化，电子波。
而对于负载是通过倾斜变化表记录验证电子波（头向上，水平和低着头）在16名健康志愿者进行了分析。结果33取得KX O，C的 E 峰之间的很高的相关性（R2 = 0.98）的预测。的M正常，舒张功能不全者之间的区分能力也评估在舒张功能不全者同时与导管回声数据进行分析。控制。平均M代表舒张功能障碍组（M = 0.98±0.07）较对照组（M = 1.17±0.05，P <0.001）33显著低。
图1的序列的操作步骤为配合（A）的E波和（B） 通过 PDF形式主义的E'波。 A）左到右静脉流的图像裁剪来获得多普勒流速剖面。 E波最大速度信封（MVE）是合适的选择（图中蓝色部分为绿色与时间限制）。 通过 Levenberg- Marquardt算法产生的PDF参数和合适的。 的B善良的指标）的类似的方法进行组织多普勒图像获得误差最小化的PDF契合。图像被裁剪后的反转。详见说明书。 请点击这里查看该图的放大版本。
图2：三E波模式与PDF格式的配合。一）规范人/假性充盈。 二）延迟松弛格局。 三）缩窄限制性格局。详见说明书。 请点击这里查看该图的放大版本。
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Discussion
按照我们的方法学重点，这有利于获得准确和有意义的结果的方法的关键环节突出显示。
超声心动图
美国超声心动图学会（ASE）有胸研究16的性能准则。期间的回声检查，有众多的影响图像质量的因素。这超出了超声医师的控制因素包括：热像仪的技术能力被利用，心脏率，患者的体型，在位置的个体差异，解剖结构的方向和“回声窗”的质量，指的特点在一个给定的对象的组织超声波传输。可直接控制的超声医师的因素包括机器设置，包括选择的换能器。由于PDF数据的保真度是依赖于回波图像QUAL性，应注意在图像采集过程中，采取以获得最佳的图像。
为PDF格式的分析优化E波的图像质量，最大限度地提高E波的大小相对于显示器和扫描速度设置为100毫米/秒是可取的。高扫描速度，并使用在确定最大速度规模充分展示尺寸提供更高的时间分辨率（ 即更多的积分是FIT）以及时间和速度的轴。基线过滤器设置，也可以以更高的扫描速度设置更好的决心。记录心动周期的数目为回波实验室之间变化很大。通过几个有意义的PDF数据的连续记录（3或4）呼吸周期是最可取的。在75次/分，和12呼吸/分钟，典型的静止心脏速率4呼吸周期等于20秒的连续记录应当提供25个心动周期的。记录周期的这个数目是因为负载诉对齐arying安静呼吸的结果，因此，如果期望的LIIDF可以被计算。请注意，根据25击败平均对于 x O，C和K的计算值是表征舒张的合法途径。也可临床记录的主动脉或穆勒纵横捭阖，或被动的腿抬高过程中使用的是30°楔形泡沫产生的负载变化。
PDF参数测定
算法细节
运动的阻尼谐振子及其数学解方程是标准的课程内容在工程数学，物理和力学34。计算机语言（C + +，Fortran语言，LabVIEW软件，MATLAB 等 ），通过它实现的选择也是在用户/研究者决定。标准数值方法存在，是众所周知的35。其他团体为W已经实现了PDF格式的形式主义riting自己的数值算法，并分别复制我们的研究结果，包括对PDF格式的数值在一宗涉及超过1000名患者的大规模研究参数36。而进行的工作包括开发基于Web的PDF分析工具中，该方法的最佳的，广泛的到达好处可以最好由PDF形式主义的掺合到专有分析包的商用超声成像仪。
操作员无关性
一旦在E-波图像已经导入和裁剪（参见图1）确定的最大速度包络线， 即点的实际设定到其中阻尼谐波振荡速度的解决方案是，通过该方法可以适应被确定。如由面板和图1中的操作步骤的顺序和上面讨论的，基线噪声以及外部噪音影响的轮廓是ofte所述图像的n个部分。操作者能够确定连续点的集合必须配合，如图1中所示，通过调整垂直蓝线限定的开始和点端是合适的位置。该方法显示了适合直接在导入的图像，操作员可以容易地评估，如果它是有意义的或没有。
心脏速率对舒张的持续时间和所述E-波37的特征的效果，并且必须小心来解释拟合算法的结果，在患者心脏速率的范围内。在低于80次/分典型的心脏速率，窦性心律的E-和A波通过的中线的短暂分离。这有利于夹杂物的E波减速部分。由于心脏率增加，减少的中线和消失，因为A波发E波结束之前发生。在快速的心脏速率，高于90次/分，在A波覆盖的E波的减速部分和E-波的PDF分析变得由于可将适当的MVE的点的数量有限，不可靠的。对于有意义的分析，至少半总减速E波的波形的三分之二应提供配件。
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Acknowledgments
这项工作是由阿兰。和伊迪丝L.沃尔夫慈善基金，圣路易斯和巴恩斯犹太医院基金会赞助。属Shmuylovich和E戈什由美国心脏协会的中心地带加盟博士前奖学金的发放进行了部分支持。朱南接受部分支持来自华盛顿大学的康普顿奖学金项目和艺术学院与科学“暑期本科生研究奖。南Mossahebi获得了部分支持物理系。
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Philips iE33 | Philips (Andover, MA) | ||
| LabView 6.0 | National Instruments | Version 6.0.2 | |
| MATLAB | MathWorks | Version R2010b |
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