Summary
Neuropathische pijn is het gevolg van een letsel of ziekte die het somatosensorische systeem. De "cuff model" van neuropathische pijn bij muizen bestaat uit de inplanting van een polyethyleen manchet rond de belangrijkste tak van de nervus ischiadicus. Mechanische allodynie wordt getest met behulp van von Frey filamenten.
Abstract
Neuropathische pijn ontstaat als gevolg van een letsel of een ziekte die de somatosensorische systeem. Dit syndroom resultaten van onaangepast veranderingen gewonde sensorische neuronen en langs de gehele nociceptieve traject binnen het centrale zenuwstelsel. Het is meestal chronisch en uitdagend om te behandelen. Om neuropathische pijn en de behandelingen bestuderen, zijn verschillende modellen ontwikkeld knaagdieren. Deze modellen afgeleid van bekende oorzaken, aldus reproduceren perifeer zenuwletsel, centrale blessures, en metabole-, besmettelijke-of chemotherapie-gerelateerde neuropathieën. Muismodellen van perifere zenuwschade vaak gericht op de heupzenuw die is gemakkelijk te bereiken en maakt nociceptieve tests van de achterpoot. Deze modellen zijn op compressie en / of sectie. Hier is de gedetailleerde chirurgische ingreep voor de "cuff model" neuropathische pijn in muizen beschreven. In dit model, een manchet van PE-20 polyethyleen buis van gestandaardiseerde lengte (2 mm) is eenzijdig implanted rond de belangrijkste tak van de nervus ischiadicus. Het induceert een langdurig mechanische allodynie, dwz. Een nociceptieve reactie op een normaal niet-nociceptieve stimulus die kan worden geëvalueerd met von Frey filamenten. Naast de gedetailleerde chirurgie en testprocedures zijn de belang van dit model voor de studie van neuropathische pijn mechanisme voor de studie van neuropathische pijn en sensorische anxiodepressive aspecten en voor de studie van neuropathische pijn behandelingen besproken.
Introduction
Neuropathische pijn is meestal chronische en ontstaat als gevolg van een letsel of een ziekte die de somatosensorische systeem. Onaangepaste veranderingen gewonde sensorische neuronen en langs het gehele traject nociceptieve in het centrale zenuwstelsel aan dit complex syndroom. Diverse modellen zijn ontwikkeld bij knaagdieren voor het bestuderen van neuropathische pijn en de behandelingen 1-3.
Op basis van bekende etiologie, de modellen van neuropathische pijn zijn gericht op het nabootsen van de polyneuropathie waargenomen bij diabetes, de verwondingen aan de perifere zenuwen, de centrale verwondingen, de trigeminusneuralgie, de neuropathieën opeenvolgende chemotherapie, de postherpetische neuralgie, etc. Verschillende modellen van perifere zenuwschade bij knaagdieren richten op de heupzenuw. Deze modellen zijn afhankelijk van compressie en / of een deel van de zenuw. Inderdaad, de heupzenuw biedt relatief eenvoudige operatie en zorgt voor tests op basis van poot terugtrekking reflexen. De models van chronische zenuwcompressie omvatten bijvoorbeeld: de chronische vernauwing letsel (CCI) 4,5, de heupzenuw cuffing 6-9, de gedeeltelijke heupzenuw ligatie (PSL) 10, de spinale zenuwen ligatie (SNL) 11, of de gemeenschappelijke peroneal zenuwknelling 12. Aangeduid als "gespaard zenuwletsel" (SNI) modellen worden ook veel gebruikt. Ze bestaan uit een strakke ligatie en axotomie van twee van de drie terminal takken van de nervus ischiadicus, terwijl de derde tak blijft intact 13-15. De verschillende modellen van neuropathische pijn, waarbij de heupzenuw richten, leidt tot een chronische mechanische allodynie (een nociceptieve reactie op een normaal niet-nociceptieve stimulus) op de gewonde achterpoot.
Hier is de gedetailleerde chirurgische ingreep voor de "cuff model" neuropathische pijn in muizen beschreven. Het bestaat uit het implanteren van een polyethyleen manchet rond de belangrijkste tak van de nervus ischiadicus 6-9. The gebruik van von Frey filamenten beschreven. Deze filamenten laten beoordelen van de mechanische allodynie die is een langdurige nociceptieve symptoom aanwezig in dit model.
Protocol
Protocollen zijn goedgekeurd door het "Comite d'ethique en matière d'experimentation animale de Strasbourg" (CREMEAS).
1. Nulmeting van Paw onttrekkingsdrempel
- Laat de muizen te wennen aan het dier faciliteiten voor ten minste 10 dagen tot 2 weken voor het begin van de testprocedures.
- Wennen de muizen aan de von Frey test set-up en de von Frey procedure die worden beschreven in hoofdstuk 4.
- Voor de operatie, de evaluatie van de mechanische poot onttrekkingsdrempel met von Frey filamenten zoals beschreven in de paragraaf 4.3. Opmerking: Herhaal de procedure op verschillende dagen tot ten minste drie stabiele opeenvolgende waarden worden verkregen voor poot terugtrekking drempels.
- Wijs de muizen om de verschillende experimentele groepen zodat deze groepen aanvankelijk niet verschillen poot terugtrekking drempels.
2. Chirurgie Procedure voor manchet Implantatiop
- Weeg het dier. Opmerking: Muis lichaamsgewicht moet meer dan 20 g voor de hieronder beschreven manchet inbrengprocedure.
- Verdoven het dier met een intraperitoneale injectie van 4 ml / kg van een mengsel van ketamine (17 mg / ml) en xylazine (2,5 mg / ml) in 0,9% NaCl, die ongeveer 45 min anesthesie bepaalt.
- Controleer de afwezigheid van poot reflexen door te knijpen een achterpoot met een pincet en toezien dat er geen oog reflexen om ervoor te zorgen dat het dier volledig verdoofd.
- Scheer de rechter been vanaf de knie tot de heup met behulp van een elektrisch scheerapparaat.
- Met beschermende oog vloeibare gel voor de ogen met een wattenstaafje.
- Leg het dier op zijn linkerzijde en plaats de juiste achterste ledematen op een klein kussen en onderhouden van de juiste achterste ledematen aan het kussen met plakband.
- Ontsmet het veld chirurgie met chloorhexidine en 70% ethanol met behulp gaasje of wattenstaafje.
- Vind het dijbeen met de wijsvinger en maak eenincisie van ongeveer 0,5 cm, parallel aan het femur en ongeveer 1,5 mm ventraal van het dijbeen.
- Scheid de spieren in de buurt van het dijbeen met twee geautoclaveerd stokken. Opmerkingen: Snijd nooit de spier. Normaal gesproken is de spier lagen scheiden gemakkelijk zonder bloeden en de heupzenuw is dan zichtbaar. In het geval van bloeden, een steriele wattenstaafje om het bloed op te vangen.
- Plaats twee geautoclaveerd stokken onder de heupzenuw haar hoofdvestiging bloot, en hydrateren de zenuw met een steriele fysiologische oplossing (0,9% NaCl).
- Houd de voorbereide steriel 2 mm doorsnede van split PE-20 polyethyleen buis (manchet), 0,38 mm ID / 1.09 mm OD, met de hulp van een puntige stalen stok en een bulldog klem.
- Steek het puntige staal stok in de manchet, die iets zal openen.
- De manchet zijopening, plaats de bulldog aan een uiteinde van de manchet en evenwijdig aan de manchet. Draai de bulldog (180 °), zodat het de manchet zal houden door dezijde die tegenover de zijopening. Sluit de bulldog en verwijder de puntige stalen stok. Opmerking: De rotatie wordt gedaan om die op de manchet in een optimale positie voor het inbrengen, wordt de bulldog klem ook helpen om de manchet gedeeltelijk open te houden. Het model en de omvang van de bulldog klem zijn kritiek voor deze stap van de procedure.
- Laat een tweede experimentator houden de twee stokken onder de zenuw en voorzichtig scheiden de stokken om de toegang tot een deel van de heupzenuw dat is ongeveer 4 mm lang te vergemakkelijken.
- Plaats de 2 mm manchet rond de hoofdtak van de nervus ischiadicus, beginnend aan door de deel van de manchet die distaal van de bulldog rond het deel van de zenuw die proximaal is aan de heup.
- Sluit de manchet voorzichtig druk uit te oefenen op de twee distale zijden met een tang, zonder knijpen of het veranderen van de vorm van de buis. Draai de manchet om ervoor te zorgen dat het correct is gesloten.
- Hecht de geschoren huid laag with chirurgische knopen.
- Plaats de muis aan de linkerkant in een schone kooi. Houd het onder de hitte lamp totdat de muis wakker is.
- Voeg extra water en plaats enkele chow direct in de kooi.
3. Chirurgie Procedure voor Sham Controls
- Pas dezelfde chirurgische ingreep zoals hierboven beschreven vanaf stap 2.1 naar stap 2.9, daarna volgen met stappen 2,15-2,17. Voor schijncontroles, laat de stappen 2,10-2,14 die alleen betrekking hebben op de manchet inbrengen.
4. Von Frey Testen
- Leg de muizen in duidelijke individuele vakken (7 cm x 9 cm x 7 cm) met gaten, op een verhoogde geperforeerde plaat van glad roestvrij staal (1 mx 50 cm, 5 mm cirkel perforaties met 2,5 mm tussen perforatie grenzen). Let op: tot 12 muizen kunnen gelijktijdig worden getest op deze set-up. Geopereerde dieren kan de dag worden getest na de operatie. Echter, 3 dagen van herstel wordt aanbevolen om de post-operatie overgevoeligheid waargenomen bij verminderenschijncontroles.
- Laat de dieren wennen gedurende 15 minuten voor de test.
- Breng de von Frey filamenten de voetzool van elke achterpoot een reeks oplopende krachten. Opmerkingen: De von Frey filamenten zijn plastic haren van gekalibreerde diameters. Ze zijn 5 cm lang en worden bevestigd op de hand-held applicators. De snelheid van filament toepassing kan de mate van buigen en de duur van de toepassing de drempelwaarden die zijn verkregen met deze test 3 beïnvloeden. Met deze procedure bij muizen, de filamenten die het meest worden gebruikt zijn de 0.16, 0.4, 0.6, 1, 1.4, 2, 4, 6, 8, en 10 g.
- Breng de gekozen filament aan de voetzool van de linkerpoot totdat de gloeidraad juist buigt. Herhaal de procedure 3-5 keer achter elkaar, en doe hetzelfde met de rechter voorpoot. Wanneer het filament is getest op beide poten, test de volgende dier. Opmerkingen: Vermijd poot laterale grenzen die gevoeliger kunnen zijn. De verwachte reactie een pootterugtrekking, plotselinge spier te vertrekken of poot likken. Beschouw de respons zo positief als ten minste drie verwachte reacties worden waargenomen van de vijf proeven. Een bepaalde poot wordt altijd drie keer getest, maar de vierde en de vijfde proeven zijn slechts indien 1 of 2 antwoord (en) werd (en) die tijdens de eerste drie tests. In C57BL/6J-muizen, start de pre-operatie testen met de 1,4 g gloeidraad. Na de operatie, beginnen de testen met de 0,4 g gloeidraad. Indien een positieve reactie is waargenomen met het eerste geteste filament, testen van een gloeidraad van lagere kracht (in plaats van groter) bij stap 4.3.2.
- Pas dezelfde filament naar de volgende dieren volgens de procedure 4.3.1. Zodra alle dieren getest, opnieuw beginnen op de eerste dier met de volgende gloeidraad van grotere kracht. Herhaal de procedure tot alle muizen geven een positieve reactie. Opmerkingen: Test elk dier tot twee opeenvolgende filamenten geven een positieve reactie. Denk aan de gram waarde van de lagere gloeidraad die een positieve reactie gaven als de poot withdrawal drempel voor dit dier.
Representative Results
De gegevens zijn uitgedrukt als gemiddelde ± SEM. Statistische analyses werden uitgevoerd met behulp van multi-factor variantieanalyse (ANOVA) of ongepaarde t-test volgens proefopzet. Voor deze analyses werden de Sham en manchet chirurgie groepen en de saline versus medicamenteuze behandelingen als tussen-groep factoren. Wanneer nodig werden herhaalde meting de analysemethoden voor de tijd cursus data. De vergelijkingen post-hoc werden uitgevoerd met de Duncan test. Statistische significantie werd p <0,05 beschouwd.
Bij gebruik van de procedures die hierboven zijn beschreven, de manchet implantatie resulteert in een ipsilaterale allodynie zoals geïllustreerd in figuur 1. Zodra de muis gewend aan de testprocedure de waarden voor terugtrek drempels Von Frey-test blijft stabiel en zijn niet door de chirurgische procedure zodanig, zoals in Sham dieren. Er moet echter wordenopgemerkt dat een tijdelijke postoperatieve allodynie meestal worden waargenomen in Sham muizen. Wanneer dergelijke allodynie aanwezig is, de terugtrek reactie terugkeert naar basislijn na een paar dagen na de operatie. In manchet muizen, de ipsilaterale allodynie is reeds op de eerste dag na de operatie en gedurende meer dan 2 maanden (zie 9 en figuur 1, F8, 344 = 29,5, p <0,001). De cuff-geïnduceerde allodynie blijft ipsilaterale in C57BL/6J-muizen zoals gemeten door de von Frey test zoals hierboven beschreven, maar in andere omstandigheden aanwezigheid van allodynie op de contralaterale poot kan worden waargenomen 8. De absolute waarden van baseline meestal tussen 4 en 6 g C57BL/6J-muizen, maar het testprotocol kunnen deze waarden op.
Tricyclische antidepressiva behoren tot klinische eerstelijns behandelingen voor neuropathische pijn. In dit model werden het tricyclisch antidepressivum geneesmiddel nortriptyline (5 mg / kg, intraperitoneaal tweemaal daags) relieves de neuropatische allodynie na ongeveer 2 weken behandeling, zoals weergegeven in figuur 2 (F7, 91 = 15,3, p <0,001, post hoc: (CuffNor = Sham)> CuffSal bij p <0,001 op dagen 29-34). Bij deze dosis wordt geen acute analgetische werking van kalmerend waargenomen 16,17. Om de blijvende pijn die aanwezig zijn bij patiënten die dergelijke geneesmiddelen is na te bootsen, kunnen de muizen worden getest voordat de ochtend toediening van het geneesmiddel in plaats van na. Een dergelijke procedure kan de beoordeling van een langdurig effect geprimed door de vorige dagen van de behandeling. In dit geval vereist 1 tot 2 weken behandeling een blijvende verlichting van neuropatische allodynie observeren. Als de behandeling wordt onderbroken, wordt een terugval meestal waargenomen binnen 3 tot 4 dagen 18. Naast sommige antidepressiva, gabapentinoids zijn de andere eerste keuze behandelingen voor neuropathische pijn. Gabapentine een acute en voorbijgaande pijnstillende werking in dit model 16, maar het geeft ook een vertraagde en lon g duurzame antiallodynische optreden bij het testen van het dier per dag voor de toediening van het geneesmiddel (Figuur 3, p <0,001). Deze actie is sneller dan het gebruik van antidepressiva.
Figuur 1. Mechanische poot terugtrekking drempels in de manchet model van neuropathische pijn bij muizen. Volwassen mannelijke C57BL/6J-muizen waren gewend aan de von Frey procedure totdat een stabiele basislijn werd verkregen (de basislijn is vertegenwoordigd bij punt 0 op de grafiek). Beide poten werden getest. De manchet muizen tonen ipsilateral mechanische allodynie zoals aangetoond door de verlaagde poot terugtrekking drempels (n = 10 per groep).
tp_upload/51608/51608fig2.jpg "/>
Figuur 2. Vertraagde antiallodynische werking van een tricyclisch antidepressivum. Na twee weken na de operatie kregen muizen intraperitoneale behandeling tweemaal per dag (ochtend en avond) met hetzij 0,9% NaCl of 5 mg / kg nortriptyline hydrochloride (n = 5 of 6 per groep ). De von Frey test werd gedaan voordat de ochtend behandeling. Met deze procedure wordt een vertraagde antiallodynische werking van nortriptyline waargenomen, die ongeveer 12 dagen van behandeling vereist.
Figuur 3. Antiallodynische werking van een gabapentinoid. Na drie weken na de operatie kregen muizen intraperitoneale behandeling tweemaal per dag (ochtend en avond) met hetzij 0,9% NaCl of 10 mg / kg gabapentine (n = 5 per groep). De von Frey test werd gedaan voordat de ochtend traktatiement. Met deze procedure wordt een vertraagde en blijvende antiallodynische actie van gabapentine waargenomen. Gegevens zijn weergegeven voordat de behandelingen en van de 6de dag van behandeling.
Discussion
De "cuff"-model werd aanvankelijk ontwikkeld in ratten naar een gestandaardiseerde en reproduceerbare chronische vernauwing letsel met de inplanting van meerdere manchetten rond de heupzenuw 6 te verkrijgen. Het werd vervolgens gewijzigd om een enkel manchet 7,8 implanteren, hoewel sommige onderzoeksgroepen nog steeds gebruik maken van meerdere manchet inbrengen 19-22. Vervolgens werd aangepast aan muizen 9,23, die de mogelijkheid om transgene dieren te gebruiken geopend. De manchet is gewoonlijk 2 mm lang, maar andere lengtes ook gebruikt bij ratten 22. De polyethyleen buis afhankelijk van de soort: PE-20 in muizen 9 en PE-60 24,25 of PE-90 7,8,26,27 bij ratten.
De mechanische allodynie wordt gemeten met haren von Frey. In deze test, is de absolute waarden terugtrek drempelwaarden afhankelijk van het oppervlak waarop het dier staat 28 of van de duur van gloeidraad buigen 3, maar deze factoren nietinvloed hebben op de detectie van de neuropathische allodynie.
De "cuff"-model is van belang voor de studie van neuropathische pijn mechanismen. Het werd gebruikt om morfologische veranderingen in gemyeliniseerde en niet-gemyeliniseerde vezels 6,29 en functionele veranderingen in sensorische neuronen, primaire afferenten en spinale neuronen 19,21,22,30-35 bestuderen. Het stond demonstratie dat gliale activering en een centrale verschuiving in neuronale anion gradiënt deelnemen aan veranderingen in de activiteit en in de reacties van spinale nociceptieve neuronen en bij neuropathische allodynie 24,36-38. De invloed van glutamaatreceptoren 7,39-41 van opioïde receptoren 16,42-45 en nicotinereceptoren 46 werd ook bestudeerd in dit model.
Een ander belang van het model is zijn reactie op de huidige behandelingen van neuropathische pijn, dwz., Gabapentinoids en antidepressiva. Net als bij klinische waarnemingen: gabapentinoids tonen zowel eenn acute kortdurende analgetische werking bij hoge dosis en een vertraagde verlichten aanhoudende actie die wordt waargenomen na enkele dagen behandeling, tricyclische antidepressiva en selectieve serotonine en noradrenaline heropnameremmers geen acute pijnstillend effect bij relevante dosis, maar ze vertonen een vertraging opgelopen verlichten actie die 1 tot 2 weken van behandeling en de selectieve serotonine heropnameremmer fluoxetine nodig is effectief 16. Het model is dus geschikt om het moleculaire mechanisme achter deze behandelingen 16-18,44,45,47, waarin nieuwe therapeutische doelen kan blijken om te testen bij patiënten 48-51 bestuderen.
Ten slotte model kan ook de studie van de anxiodepressive gevolgen van neuropathische pijn. Klinisch, deze gevolgen van invloed zijn ongeveer een derde van neuropathische pijn patiënten, maar zijn preclinically minder bestudeerd dan de sensorische aspecten van pijn. In dit model, een tijdsafhankelijke angstontwikkeling-achtige en depressiesive-achtige fenotypes aanwezig is 52 en het bijbehorende mechanisme kan dus worden aangepakt.
De gestandaardiseerde manchetten en procedures in dit muismodel van neuropathische pijn resulteren in een lage interindividuele variabiliteit voor de mechanische allodynie. De mogelijkheid van genetisch gemodificeerde dieren 17,18,44-47,52, de langdurige allodynie gebruikt, de reactie op klinisch gebruikte behandelingen en tijdsafhankelijke ontwikkeling van anxiodepressive symptomen maken dit model geschikt voor de studie van de diverse aspecten gevolgen van neuropathische pijn en de behandelingen, die al waardevolle informatie gebracht hebben om dit gebied van onderzoek.
Disclosures
De auteurs verklaren dat zij geen concurrerende financiële belangen.
Acknowledgments
Dit werk werd ondersteund door het Centre National de la Recherche Scientifique (contract UPR3212), de Universiteit van Straatsburg en door een NARSAD Young Investigator Grant van het Brain & Behavior Research Foundation (tot IY). Publicatiekosten worden ondersteund door de Neurex netwerk (Programma Interreg IV Boven-Rijn).
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| PE-20 polyethylene tubing | Harvard Apparatus | PY2-59-8323 | Splitted before surgery |
| Ketamine | Centravet | IMA004 | |
| Xylazine HCl | Sigma | X1251 | Freshly prepared before surgery |
| Ocry-gel | Centravet | ||
| Pliers | FST | 11003-12 | 52.5 mm straight |
| Bulldog clamp | FST | p130 18038-45 | |
| Perforated plate | CTTM | ||
| von Frey filaments | Bioseb | NC-12775 |
References
- Colleoni, M., Sacerdote, P. Murine models of human neuropathic pain. Biochim. Biophys. Acta. 1802, 924-933 (2010).
- Jaggi, A. S., Jain, V., Singh, N.
- Barrot, M. Tests and models of nociception and pain in rodents. Neuroscience. 211, 39-50 (2012).
- Bennett, G. J., Xie, Y. K. A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man. Pain. 33, 87-107 (1988).
- Austin, P. J., Wu, A., Moalem-Taylor, G. Chronic constriction of the sciatic nerve and pain hypersensitivity testing in rats. J. Vis. Exp. (61), (2012).
- Mosconi, T., Kruger, L. Fixed-diameter polyethylene cuffs applied to the rat sciatic nerve induce a painful neuropathy: ultrastructural morphometric analysis of axonal alterations. Pain. 64, 37-57 (1996).
- Fisher, K., Fundytus, M. E., Cahill, C. M., Coderre, T. J. Intrathecal administration of the mGluR compound, (S)-4CPG, attenuates hyperalgesia and allodynia associated with sciatic nerve constriction injury in rats. Pain. 77, (1998).
- Pitcher, G. M., Ritchie, J., Henry, J. L. Nerve constriction in the rat: model of neuropathic, surgical and central. 83, 37-46 (1999).
- Benbouzid, M., et al. Sciatic nerve cuffing in mice: a model of sustained neuropathic pain. Eur. J. Pain. 12, 591-599 (2008).
- Seltzer, Z., Dubner, R., Shir, Y. A novel behavioral model of neuropathic pain disorders produced in rats by partial sciatic nerve injury. Pain. 43, 205-218 (1990).
- Kim, S. H., Chung, J. M. An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat. Pain. 50, 355-363 (1992).
- Vadakkan, K. I., Jia, Y. H., Zhuo, M. A behavioral model of neuropathic pain induced by ligation of the common peroneal nerve in mice. J. Pain. 6, 747-756 (2005).
- Decosterd, I., Woolf, C. J. Spared nerve injury: an animal model of persistent peripheral neuropathic pain. Pain. 87, 149-158 (2000).
- Shields, S. D., Eckert, W. A., Basbaum, A. I. Spared nerve injury model of neuropathic pain in the mouse: a behavioral and anatomic. 4, 465-470 (2003).
- Richner, M., Bjerrum, O. J., Nykjaer, A., Vaegter, C. B. The spared nerve injury (SNI) model of induced mechanical allodynia in mice. J. Vis. Exp. (54), (2011).
- Benbouzid, M., et al. Chronic, but not acute, tricyclic antidepressant treatment alleviates neuropathic allodynia after sciatic nerve cuffing in mice. Eur. J. Pain. 12, 1008-1017 (2008).
- Yalcin, I., et al. Β2-adrenoceptors are essential for desipramine, venlafaxine or reboxetine action in neuropathic pain. Neurobiol. Dis. 33, 386-394 (2009).
- Yalcin, I., et al. Β2-adrenoceptors are critical for antidepressant treatment of neuropathic pain. Ann. Neurol. 65, 218-225 (2009).
- Balasubramanyan, S., Stemkowski, P. L., Stebbing, M. J., Smith, P. A. Sciatic chronic constriction injury produces cell-type-specific changes in the electrophysiological properties of rat substantia gelatinosa neurons. J. Neurophysiol. 96, 579-590 (2006).
- Ikeda, T., et al. Effects of intrathecal administration of newer antidepressants on mechanical allodynia in rat models of neuropathic pain. Neurosci. Res. 63, 42-46 (2009).
- Thakor, D. K., et al. Increased peripheral nerve excitability and local NaV1.8 mRNA up-regulation in painful neuropathy. Mol. Pain. 5, 14 (2009).
- Zhu, Y. F., Wu, Q., Henry, J. L. Changes in functional properties of A-type but not C-type sensory neurons in vivo in a rat model of peripheral neuropathy. J. Pain Res. 5, 175-192 (2012).
- Cheng, H. Y., et al. DREAM is a critical transcriptional repressor for pain modulation. Cell. 108, 31-43 (2002).
- Zhang, J., De Koninck, Y. Spatial and temporal relationship between monocyte chemoattractant protein-1 expression and spinal glial activation following peripheral nerve injury. J. Neurochem. 97, 772-783 (2006).
- Beggs, S., Liu, X. J., Kwan, C., Salter, M. W. Peripheral nerve injury and TRPV1-expressing primary afferent C-fibers cause opening of the blood-brain. Mol. Pain. 6, 74 (2010).
- Vachon, P., Massé, R., Gibbs, B. F. Substance P and neurotensin are up-regulated in the lumbar spinal cord of animals with neuropathic. 68, 86-92 (2004).
- Aouad, M., Petit-Demoulière, N., Goumon, Y., Poisbeau, P. Etifoxine stimulates allopregnanolone synthesis in the spinal cord to produce analgesia in experimental mononeuropathy. Eur. J. Pain. 18, 258-268 (2014).
- Pitcher, G. M., Ritchie, J., Henry, J. L. Paw withdrawal threshold in the von Frey hair test is influenced by the surface on which the rat stands. J. Neuroci. Methods. 87, 185-193 (1999).
- Beaudry, F., Girard, C., Vachon, P. Early dexamethasone treatment after implantation of a sciatic-nerve cuff decreases the concentration of substance P in the lumbar spinal cord of rats with neuropathic. Can. J. Vet. Res. 71, 90-97 (2007).
- Pitcher, G. M., Henry, J. L. Cellular mechanisms of hyperalgesia and spontaneous pain in a spinalized rat model of peripheral neuropathy: changes in myelinated afferent inputs implicated. Eur. J. Neurosci. 12, 2006-2020 (2000).
- Pitcher, G. M., Henry, J. L. Nociceptive response to innocuous mechanical stimulation is mediated via myelinated afferents and NK-1 receptor activation in a rat model of neuropathic pain. Exp. Neurol. 186, 173-197 (2004).
- Pitcher, G. M., Henry, J. L. Governing role of primary afferent drive in increased excitation of spinal nociceptive neurons in a model of sciatic neuropathy. Exp. Neurol. 214, 219-228 (2008).
- Lu, V. S., et al. Brain-derived neurotrophic factor drives the changes in excitatory synaptic transmission in the rat superficial dorsal horn that follow sciatic nerve injury. J. Physiol. 587, 1013-1032 (2009).
- Ruangsri, S., Lin, A., Mulpuri, Y., Lee, K., Spigelman, I., Nishimura, I. Relationship of axonal voltage-gated sodium channel 1.8 (NaV1.8) mRNA accumulation to sciatic nerve injury-induced painful neuropathy in rats. J. Biol. Chem. 286, 39836-39847 (2011).
- Zhu, Y. F., Henry, J. L. Excitability of AΒ sensory neurons is altered in an animal model of peripheral neuropathy. BMC Neurosci. 13, 15 (2012).
- Coull, J. A., et al. Trans-synaptic shift in anion gradient in spinal lamina I neurons as a mechanism of neuropathic pain. Nature. 424, 938-942 (2003).
- Coull, J. A., et al. BDNF from microglia causes the shift in neuronal anion gradient underlying neuropathic pain. Nature. 438, 1017-1021 (2005).
- Keller, A. F., Beggs, S., Salter, M. W., De Koninck, Y. Transformation of the output of spinal lamina I neurons after nerve injury and microglia stimulation underlying neuropathic. 3, 27 (2007).
- Fundytus, M. E., Fisher, K., Dray, A., Henry, J. L., Coderre, T. J. In vivo antinociceptive activity of anti-rat mGluR1 and mGluR5 antibodies in rats. Neuroreport. 9, 731-735 (1998).
- Fundytus, M. E., et al. Knockdown of spinal metabotropic glutamate receptor 1 (mGluR(1)) alleviates pain and restores opioid efficacy after nerve injury in rats. Br. J. Pharmacol. 132 (1), 354-367 (2001).
- Coderre, T. J., Kumar, N., Lefebvre, C. D., Yu, J. S. Evidence that gabapentin reduces neuropathic pain by inhibiting the spinal release of glutamate. J. Neurochem. 94, 1131-1139 (2005).
- Kabli, N., Cahill, C. M. Anti-allodynic effects of peripheral delta opioid receptors in neuropathic pain. Pain. 127, 84-93 (2007).
- Holdridge, S. V., Cahill, C. M. Spinal administration of a delta opioid receptor agonist attenuates hyperalgesia and allodynia in a rat model of neuropathic pain. Eur. J. Pain. 11, 685-693 (2007).
- Benbouzid, M., et al. Δ-opioid receptors are critical for tricyclic antidepressant treatment of neuropathic allodynia. Biol. Psychiatry. 63, 633-636 (2008).
- Bohren, Y., et al. µ-opioid receptors are not necessary for nortriptyline treatment of neuropathic allodynia. Eur. J. Pain. 14, 700-704 (2010).
- Yalcin, I., et al. Nociceptive thresholds are controlled through spinal Β2-subunit-containing nicotinic acetylcholine receptors. Pain. 152, 2131-2137 (2011).
- Bohren, Y., et al. Antidepressants suppress neuropathic pain by a peripheral Β2-adrenoceptor mediated anti-TNFα mechanism. Neurobiol. Dis. 60, 39-50 (2013).
- Choucair-Jaafar, N., Yalcin, I., Rodeau, J. L., Waltisperger, E., Freund-Mercier, M. J., Barrot, M. Β2-adrenoceptor agonists alleviate neuropathic allodynia in mice after chronic treatment. Br. J. Pharmacol. 158, 1683-1694 (2009).
- Yalcin, I., et al. Chronic treatment with agonists of Β2-adrenergic receptors in neuropathic pain. Exp. Neurol. 221, 115-121 (2010).
- Cok, O. Y., Eker, H. E., Yalcin, I., Barrot, M., Aribogan, A. Is there a place for Β-mimetics in clinical management of neuropathic pain? Salbutamol therapy in six cases. Anesthesiology. 112, 1276-1279 (2010).
- Choucair-Jaafar, N., et al. Cardiovascular effects of chronic treatment with a Β2-adrenoceptor agonist relieving neuropathic pain in mice. Neuropharmacology. 61, 51-60 (2011).
- Yalcin, I., et al. A time-dependent history of mood disorders in a murine model of neuropathic pain. Biol. Psychiatry. 70, 946-953 (2011).
