Abstract
El uso de modelos de ratones de laboratorio, las vías moleculares responsables de los beneficios metabólicos del ejercicio de resistencia están empezando a definir. El método más común para evaluar la resistencia al ejercicio en ratones utiliza obligó correr en una caminadora motorizada equipada con una rejilla de shock. Animales que dejan de correr son empujadas por la cinta sin fin en movimiento sobre una rejilla que proporciona una descarga eléctrica pie; para escapar del estímulo negativo, los ratones vuelven a correr sobre la cinta. Sin embargo, la conducta de evitación y el estrés psicológico debido a la utilización de un aparato de choque pueden interferir con la cuantificación de la carrera de resistencia, así como mediciones de confundir a los niveles de hormonas y citoquinas en suero post-ejercicio. En este sentido, demostrar y validar un método perfeccionado para medir la resistencia corriendo en naïve C57BL / 6 ratones de laboratorio sobre una caminadora motorizada sin utilizar una cuadrícula de shock. Cuando los ratones se preacclimated a la cinta de correr, corren voluntariamente con la marcha velocidades específicas para cada mouse. El uso de la rejilla de choque se sustituye por el estímulo suave por un operador humano utilizando un depresor de lengua, junto con la sensibilidad a la disposición voluntaria para ejecutarse en la parte del ratón. Criterios de valoración claros para cuantificar el tiempo hasta el agotamiento para cada ratón corriendo se definen y se reflejan en signos conductuales de agotamiento como la postura abocinada y dificultad para respirar. Este método es un refinamiento humano que también disminuye los efectos de confusión de la tensión en los parámetros experimentales.
Introduction
La obesidad, la resistencia a la insulina y la diabetes tipo 2 son los trastornos metabólicos relacionados entre sí que ejercen profundos efectos en la salud tanto de los EE.UU. y en todo el mundo las poblaciones 1-4. Los ejercicios de resistencia puede prevenir, así como de tratar, estas condiciones 5,6. Por otra parte, la evaluación de la velocidad de la marcha y la resistencia se utilizan pruebas de diagnóstico para el clínico como la fragilidad, sarcopenia, y las consecuencias de otros trastornos, como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, en sujetos humanos 7.
Las vías bioquímicas que subyacen a los efectos beneficiosos del ejercicio de resistencia sobre la composición corporal y la sensibilidad a la insulina están comenzando a ser dilucidado, utilizando ratones genéticamente modificados o farmacológicamente que deben mostrarse mejoradas o reducidas capacidad de ejercicio 8-11. Sin embargo, muchos de estos estudios han utilizado cintas de correr motorizados equipados con rejillas de choque para obligar a los ratones para funcionar 8-11. Animales que dejan de correr son empujadas porla cinta sin fin en movimiento sobre una rejilla que proporciona una descarga eléctrica pie; para escapar del estímulo negativo, los ratones vuelven a correr sobre la cinta. Tales procedimientos pueden introducir estrés psicológico y la conducta de evitación como factores de confusión que afectan los parámetros experimentales 12. Otros métodos de medición de la resistencia, como la cuantificación de la actividad ambulatoria utilizando un aparato de rayo-break o cuantificación de en-jaula rueda para correr, pueden ser confundidos por la modulación de los ciclos circadianos, la ansiedad, la formación inadvertida, o alimentos comportamiento de búsqueda de 12-16. Además, estos procedimientos requieren la vivienda única, otra fuente de estrés psicológico para los ratones. Por lo tanto, se necesita una medición directa de ejercicio de resistencia no confundido por el estrés.
Para evitar estos problemas, nuestro laboratorio ha desarrollado y validado un método para evaluar la capacidad de funcionamiento máxima y sostenida velocidad de carrera en los ratones no tratados previamente, sin entrenamiento utilizando una caminadora motorizada no equiPPED con una rejilla de choque. El espacio al final de la cinta en funcionamiento, donde la red de choque normalmente reside, entonces se convierte en una plataforma para los ratones para descansar, y proporciona un lugar para los ratones que se niegan a ejecutar para sentarse hasta retirado del aparato. Se anima a los ratones a correr por un observador humano mediante suaves golpecitos o tocar con un depresor de lengua, junto con la sensibilidad a la disposición voluntaria para correr en la parte del ratón. Este método se ha utilizado para cuantificar las diferencias en el ejercicio de resistencia entre modificada genéticamente y controlar ratones C57BL / 6 que difieren en la expresión de la citoquina derivada de músculo interleucina-15 (IL-15) 16,17. Este método es un refinamiento humano que disminuye los efectos de confusión de refuerzo negativo causado por el uso de una rejilla de choque.
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Protocol
El procedimiento descrito aquí fue aprobado por el Comité Institucional Animal Sound Cuidado y Uso VA Puget, y cumple con la Guía ILAR para el Cuidado y Uso de Animales de Laboratorio.
1. Preparación Experimental
- Decida de antemano si la sangre o la recogida de tejidos poco después es necesario hacer ejercicio, y si es así, determinar el intervalo post-ejercicio para la conducción de este tipo de procedimientos. Ejemplos incluyen la determinación de la hormona inducida por el ejercicio o la liberación de citoquinas en la circulación (que requiere la recogida de sangre), la determinación de la expresión inducida por el ejercicio de las especies de ARNm de interés (que requiere la eutanasia seguido por la recogida de tejidos). Si está indicado en la sangre después del ejercicio inmediato o la recogida de tejidos, tener materiales para estos procedimientos en la mano en la sala de procedimientos. Recibir la aprobación del comité institucional de revisión y llevar a cabo de acuerdo con las pautas reglamentarias. No todos los experimentos requieren de sangre después del ejercicio o collecti tejidoen; una simple comparación de la carrera de resistencia puede ser todo lo que se necesita.
- Decida de antemano en los grupos experimentales y los procedimientos post-ejercicio para los ratones (ver descripción anterior).
- Coloque la máquina para correr sobre una mesa resistente en una habitación tranquila dedicado durante los ensayos de propagación respecto a este procedimiento.
- Coloque la caminadora para carriles-ratón de tamaño y con una inclinación adecuada para el protocolo. La inclinación de 5 o se utiliza aquí para obviar el daño muscular debido al ejercicio excéntrico (alargando el músculo al mismo tiempo que la contracción) que se produce durante correr cuesta abajo.
- Coloque una almohadilla absorbente debajo de la cinta de correr para atrapar las heces.
2. Aclimatación de los ratones a la rueda de ardilla
Decida si una (sin ejercicio) grupo "sedentaria" de los ratones es necesario, y exponer los ratones sedentarios a la cinta de correr sin correr como se indica en los pasos 2.1 a 2.5. Determinar si se requieren 2 ó 4 grupos experimentales,. por ejemplo, sedentario / Ejercicio (2 grupos); Controles ejercidos / Ejercido Tratamiento (2 grupos, no hay animales sedentarios); o, sedentario x Control / Ejercidas / Tratamiento (4 grupos). El "tratamiento" puede ser un genotipo transgénico o nocaut, un régimen farmacológico, dieta especial, u otra intervención experimental.
- Deje que el ratón se aclimate a la sala de procedimientos en su jaula de transporte a casa, con sus compañeros de jaula, por 1 - 2 hr.
- Seleccione un solo ratón y número de etiqueta de registro; sopesar ratón y registrar el peso.
- Coloque el ratón en la cinta de correr sin el motor encendido durante la aclimatación, a unos 5 min. Encienda la alimentación eléctrica, sin el funcionamiento cinta sin fin, y dejar que el ratón se aclimate al ruido de la máquina durante otros 5 minutos.
- Retire los ratones en los grupos "sedentarios" (si se utiliza; véase la nota 1) de la cinta de correr en este punto y devolverlos a su jaula o realizar procedimientos posteriores al ejercicio de acuerdo con el diseño experimental (véase la Nota 2).
- Después de la aclimatación, girar la correa a baja velocidad (10 m / min) cuando el animal está explorando la cinta y no en la plataforma.
- Toque o levantar los cuartos traseros del ratón con un depresor de lengua, una a tres veces, para animar a los animales reacios a permanecer en la cinta de correr y correr suavemente.
NOTA: La mayoría de los ratones se ejecutarán con facilidad, pero a veces detenerse durante períodos cortos. Cuando esto ocurre, utilice el depresor de lengua para golpear suavemente o levantar la parte trasera del animal para fomentar la reanudación de la carrera. A menudo, los ratones no deben ser manipuladas con el depresor de la lengua; darse la mano con el depresor de lengua que viene hacia ellos hace que los ratones a correr un poco más. - Iniciar un temporizador de laboratorio una vez que el ratón está funcionando a la velocidad inicial de 10 m / min.
- Gire la velocidad lentamente cuando el ratón está en la parte superior (extremo cuesta arriba) de la cinta, en incrementos de 1 m / min, aproximadamente cada 2 min.
- Gire la velocidad a laconfiguración anterior si el ratón se ejecuta repetidamente en ráfagas cortas y no a un ritmo constante.
- Determinar la máxima velocidad de carrera sostenida de cada ratón (normalmente 14 - 17 m / min para ratones C57BL / 6) mediante el ajuste de la velocidad y viendo el ratón. Anote esta velocidad.
NOTA: La ubicación del animal en la cinta salta al investigador como a la voluntad del animal para funcionar a una velocidad mayor. Si el ratón está en el (cuesta arriba) y otro extremo a punto de quedarse en la pared, que está listo para funcionar a una velocidad mayor. Si el ratón está funcionando a un ritmo constante en el medio de la cinta de correr que puede ser a su velocidad máxima, o puede necesitar un ajuste adicional, dependiendo de la calidad de la ejecución.
4. Endpoints y ratones que se detienen
- Utilice el depresor de lengua para golpear suavemente o levantar los cuartos traseros de los animales que se detienen, para alentar la reanudación de la carrera (véase Nota 3.2). No detener el temporizador por interrupciones temporales en el funcionamiento.
- Identificar y removratones e que se niegan a ejecutar. Nota esta en la hoja de datos. Dependiendo de su diseño experimental, los ratones que se niegan pueden ser reexaminados en un día diferente
NOTA: Algunos ratones se niegan por completo a correr. Estos ratones se ejecutarán en ráfagas cortas, y luego se detiene para el novio o "pedal", es decir, sentarse en la plataforma y utilizar sus patas delanteras sobre la cinta. La postura de estos ratones es encorvada, con las cuatro patas plantadas en el animal para evitar ser empujado de nuevo en la cinta de correr por el depresor de lengua. De vez en cuando un ratón se vuelve agresivo hacia el depresor de lengua cuando dispuestos a correr, se muerda la lengua depresor o subir como una vía de escape. Está claro dentro de los primeros 5 minutos de la prueba si el ratón, o no quiere, correr. Retire los ratones que se niegan a correr a partir del análisis, pero no cuentan como ratones "sedentarios". - Identificar los ratones agotados y detener el temporizador.
NOTA: El agotamiento se define por tres paradas sucesivas y rehusar su reingresosume corriendo a pesar del estímulo suave, además de los signos físicos de agotamiento, como dificultad para respirar y la postura abocinada. Los ratones a recuperarse de agotamiento dentro de 30 a 60 min. - Anote la cantidad total de tiempo dedicado a correr en todas las velocidades.
- Dependiendo del diseño experimental, o bien devolver el ratón es a su jaula, o llevar a cabo procedimientos de post-ejercicio inmediatos, como la sangre o la recogida de tejidos de acuerdo con las directrices institucionales.
- Limpiar la cinta limpia con una toallita germicida después de probar cada ratón individual de modo que el olor del ratón anterior no influye en el comportamiento de los ratones posteriores probadas.
- Pruebe el siguiente ratón. Utilice una lengua fresca depresor para cada ratón. Los ratones que residen en la misma jaula pueden ser probados secuencialmente en el mismo día sin aclimatación adicional a la sala de procedimiento.
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Representative Results
Este procedimiento para la medición de la resistencia al ejercicio refleja con precisión el perfil molecular y metabólica de diferentes cepas de ratones C57BL / 6 que difieren en la expresión de la citoquina IL-15 16,17. Los ratones transgénicos que sobreexpresan IL-15 (IL-15 TG ratones) presentan un aumento significativamente plazo-hasta el agotamiento veces en comparación con los controles de la misma camada, mientras que los ratones que carecen de IL-15 (IL-15 KO ratones) exhiben una reducción considerable de los tiempos de funcionamiento antes de alcanzar agotamiento (Figura 1A). Los estudios publicados han demostrado que los músculos se desplazan hacia un fenotipo más oxidativo en IL-15 TG ratones 16; por el contrario, los músculos en los ratones IL-15 KO se desplazan a un fenotipo oxidativo menos 17 fenotipos musculares .Estas correlacionan con los niveles de actividad física espontánea en un aparato de viga de equilibrio, y con el ejercicio de resistencia mediante la prueba voluntaria plazo-hasta el agotamiento. C57BL control de tipo salvaje / 6 ratones a partir de dos fuentes diferentes (colonia de la casa y un s comerciales upplier) no presentan significativamente diferentes tiempos de riego (Figura 1A).
Máxima sostenida velocidad de carrera difería sólo en IL-15 ratones KO (Figura 1B). Distancia recorrida (no se muestra) también puede ser calculado y analizado estadísticamente; Sin embargo, la separación de los dos parámetros (agotamiento tiempo-a-y velocidad) se obtiene más información.
Una limitación inevitable de esta técnica es que algunos ratones se niegan a ejecutar voluntariamente. El porcentaje de jóvenes ratones de control de tipo salvaje que se niegan a ejecutar es de alrededor de 10% a los 4 meses de edad. El porcentaje de denegaciones aumenta al 20% a los 8 meses de edad, y aumenta a más del 60% a los 16 meses de edad (Figura 2). Sin embargo, el porcentaje de rechazos en el grupo de mayor edad es significativamente menor en los ratones IL-15 TG (Figura 2).
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Figura 1. datos representativos de la prueba voluntaria plazo-hasta el agotamiento. (A) tiempo hasta el agotamiento; (B) sostenida velocidad de carrera. Para ambos paneles, 4 cepas de ratones C57BL / 6 ratones machos fueron probados: WT CON1 (controles de camada de tipo salvaje en la casa de colonia transgénica); IL-15 TG (interleucina-15 ratones transgénicos que sobreexpresan 16, camada de WT CON1); WT CON2 (ratones de control de tipo salvaje, obtenido comercialmente); IL-15 KO (interleucina-15 KO ratones 17, obtenido en el comercio). Las barras representan media ± SEM; n = 7 - 29 ratones por grupo. Los datos fueron analizados por Kruskal-Wallis ANOVA de una vía en filas; barras con letras diferentes son significativamente diferentes a P <0,05. Los datos se reproducen a partir de las publicaciones anteriores 16,17, con permiso de la revista.
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Figura 2: Porcentaje de ratones que se niegan a ejecutar voluntariamente aumenta con la edad. Male interleucina-15 ratones transgénicos que sobreexpresan (IL-15 TG) y littermate controles, tanto sobre un fondo C57BL / 6, se pusieron a prueba en el protocolo voluntario-run-hasta el agotamiento a las 4, 8, 12, y 16 meses de edad. Las barras representan el porcentaje de ratones en cada grupo de edad que se negó a ejecutar (n = 11-29 ratones por grupo). Los datos se analizaron mediante la prueba exacta de Fisher; asterisco indica una diferencia significativa a P <0.05 entre el control y la IL-15 TG a los 16 meses de edad. Por favor haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
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Discussion
Se describe aquí es un método para evaluar la resistencia voluntaria funcionamiento en ratones de laboratorio usando una cinta de correr motorizada sin el uso de una rejilla de choque. Este método puede revelar diferencias entre los sub-líneas de ratones C57BL / 6 que difieren en la expresión de la citoquina IL-15, que a su vez provoca diferencias en la expresión de factores que subyacen 16,17 ejercicio de resistencia. En consonancia con los principios de las "Tres R" en animales de laboratorio, este método puede ser utilizado como una alternativa más humana, o el refinamiento, a los protocolos de ejercicio forzado que utilizan una rejilla de choque 8-11. El ejercicio forzado también puede introducir los efectos de confusión de estrés psicológico y la conducta de evitación 12 en ambos parámetros de funcionamiento y mediciones post-ejercicio tales como citoquinas y hormonas en suero.
Una limitación de esta técnica es que la determinación de la velocidad de circulación máxima sostenida, la negativa a ejecutar, y el punto final de la exhaustion son cada uno de forma subjetiva por el observador humano. Sin embargo, la mayoría de los ratones jóvenes se ejecutarán voluntariamente si aclimatarse poco a poco al aparato; Por otra parte, los ratones generalmente muestran signos de comportamiento claras de rechazo a correr y de tener agotamiento alcanzado después de correr. Sin embargo, la conducción exitosa de esta técnica requiere cierta sensibilidad observador a los animales. Por lo tanto, se recomienda que un solo observador, preferentemente tratamiento ciego, se utilizará para todas las pruebas-carrera hasta el agotamiento en un estudio para minimizar el sesgo del observador en la determinación de estos parámetros. A pesar de la naturaleza algo subjetiva de los criterios de valoración para la determinación de la velocidad de carrera y el tiempo hasta el agotamiento, esta metodología es robusto y puede detectar diferencias claras en el funcionamiento de la resistencia debido a la regulación positiva 16 o supresión 17 de un solo gen, IL-15.
Este protocolo se demostró con diferentes sub-líneas de ratones C57BL / 6, y no se probó con otra strains de ratones de laboratorio. C57BL / 6 ratones fueron utilizados porque esta es la base genética más común utilizado para los transgénicos y knock-out ratones 18. Un estudio realizado por Lightfoot et. . al 19 indicó que C57BL / 6 ratones realizados en la gama media-baja de la resistencia al ejercicio entre las cepas puras de ratones de laboratorio. Sin embargo, ese estudio se utilizó carrera en cinta ergométrica con una rejilla de choque y velocidades de funcionamiento mucho más altos forzado, mientras que en esta técnica, tanto la velocidad sostenida máxima y la duración de funcionamiento son individuales para cada ratón. Además, los datos únicamente de ratones machos se muestran aquí. Mientras que la técnica funciona con ratones hembra (no mostrado), éstos no se utilizan generalmente en estudios de ratones transgénicos y knockout.
Desde que se ejecuta en este protocolo es voluntaria, la pérdida de los datos de algunos ratones que se niegan a ejecutar es inevitable, y se debe tomar en cuenta al grupo de estimar los tamaños necesarios para la significación estadística. Además, reprdatos esentative muestran que la tendencia a negarse a ejecutar aumenta con la edad en los de tipo salvaje C57BL / 6 ratones. Por lo tanto, esta técnica puede no ser adecuado para la determinación de la resistencia al ejercicio en ratones de edad muy avanzada. Sin embargo, la manipulación genética para incrementar la IL-15 expresión significativamente redujo el porcentaje de rechazos en los ratones de más edad, lo que sugiere que la negativa a ejecutar también puede reflejar la disminución de la capacidad de ejercicio en los animales más viejos. Voluntario de la frecuencia de ejercicio, así como la velocidad de la marcha, disminuyen con la edad, tanto en roedores como en humanos, y pueden ser el reflejo de la disminución de los parámetros metabólicos y la masa muscular 20-22. En este sentido, los parámetros de tiempo-hasta el agotamiento y la máxima velocidad de funcionamiento sostenido se presentaron por separado en los datos representativos. Distancia recorrida (m) se puede calcular el tiempo de lanzamiento al agotamiento por la máxima velocidad de carrera sostenida multiplicando; Sin embargo, esta medida es algo inexacto debido a la fase inicial de la carrera a velocidades ligeramente más lentas. Algunos modelos de cintas de correr de roedorestienen características de grabación digital que se pueden configurar para calcular la distancia recorrida con precisión; Sin embargo, la presentación de tiempo hasta el agotamiento y la velocidad por separado puede dar más información.
La precisión reducida de puntos finales, las diferencias en la velocidad de carrera, y la complicación de los ratones a los que se niegan a ejecutar en la técnica descrita aquí, se equilibra con la consideración de que la técnica es más humano y menos estresante para los ratones. Sin embargo, los marcadores sanguíneos de estrés murino, tales como los niveles de corticosterona no fueron determinadas para demostrar rigurosamente que esta técnica es menos estresante que el ejercicio forzada usando una rejilla de choque. Tales determinaciones son técnicamente difíciles en los experimentos de ejercicios agudos porque los niveles de glucocorticoides son confundidos por los anestésicos utilizados en la obtención de muestras de sangre en los ratones 23 y por el ejercicio en sí 24. Un estudio indicó que 25 crónica ejercicio forzado utilizando una cuadrícula shock inducido tanto estrés psicológico e inmunológico enratones, mientras que la rueda voluntaria en funcionamiento (en la que los ratones podían controlar tanto la duración y la velocidad de marcha) tuvo el efecto opuesto. Un examen detallado del comportamiento de los ratones, junto con su voluntad demostrada para ejecutar y las largas duraciones de combates carrera voluntaria, sugieren ratones no están estresados indebidamente por el protocolo descrito aquí. Por otra parte, los datos representativos indican este protocolo puede revelar diferencias claras en la carrera de resistencia debido a la introducción o eliminación de un solo producto de genes dentro de una cepa endogámica 16,17. Por lo tanto, este protocolo representa una alternativa más humana y científicamente útiles para el ejercicio forzado para la determinación de la resistencia al ejercicio en modelos murinos.
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Disclosures
Los autores no tienen conflictos de intereses a revelar.
Acknowledgments
Con el apoyo de la opinión Mérito # BX001026 del Departamento de Asuntos de Veteranos (LSQ), y el uso de los recursos e instalaciones al Sistema de Salud VA Puget Sound, el Núcleo de Recursos transgénico en la Universidad de Washington Nathan Centro Choque de Excelencia en la Biología Básica de Adultos Mayores (NIA # 5P30AG-013280), y la Universidad de Washington Diabetes Centro de Investigación de Endocrinología (NIH # P30 DK-17047). Agradecemos a Cynthia Pekow DVM y Kari L. Koszdin DVM, VA Puget Sound, siempre útiles comentarios sobre el manuscrito.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Open Rodent Treadmill Exer-3/6 | Columbus Instruments, Columbus OH | 1050RM | This catalog number is for models without shock grid. Shock grids can be removed manually from older models (Eco 3/6) |
| Sani Cloth Germicidal Towlettes | PDI- Professional Disposables, Inc., Orangeburg, NY | usually ordered through local facility | Contains 10% isopropyl alcohol; any equivalent product can be used. |
| Tongue depressors | Any local supplier | ||
| Laboratory timer | Any supplier | ||
| IL-15 TG mice* | JAX, Bar Harbor, ME | 011002 | Murine IL-15 transgene expressed from modified human alpha-skeletal actin promotor with altered signal sequence to facilitate secretion. |
| C57BL/6J mice (wild-type)* | JAX, Bar Harbor, ME | 000664 | Control mice for IL-15 TG |
| IL-15 KO mice* | Taconic Farms, Germantown, NY | 4269-M | Homozygous IL-15 "knockout" mice on C57BL/6 background |
| C57BL/6NTac (wild-type)* | Taconic Farms, Germantown, NY | B6-M | Control mice for IL-15 KO |
| *Optional; mouse lines and treatments can be specific to the experimental protocol. |
References
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