Introduction
L'arricchimento ambientale (EE) può essere definita come un ambiente che forniscono gli animali con maggiori opportunità di interazione sociale, attività motoria, e una maggiore stimolazione sensoriale del solito vissuto in un environment.EE standard di laboratorio ha dimostrato di influire in modo coerente il comportamento degli animali, determinando modifiche come la riduzione dello stress e l'ansia di attività legate 8-10, il miglioramento delle prestazioni in compiti di apprendimento e memoria 8,11, insorgenza precoce di coordinazione motoria e l'attività esplorativa 11, cambiamenti di cure materne 8 nonché resistenza alle sostanze stupefacenti 12- 15. Inoltre, EE è stato rivelato per migliorare gli effetti delle malattie neurodegenerative, ritardando l'insorgenza e diminuire la gravità dei sintomi in modelli animali di Huntington di 1-4,16, Parkinson 17 e malattia di Alzheimer 18.
Questi cambiamenti COrrelazione con le alterazioni anatomiche e molecolari EE è noto per indurre in tutto il cervello. Animali allevati in ambienti arricchiti dalle prime fasi di sviluppo mostrano una miriade di cambiamenti neurali, tra cui un aumento di peso del cervello e lo spessore corticale, dendritica ramificazione 9,2-22 e la densità sinaptica 23. EE può alterare sia il livello e la tempistica di espressione del fattore di crescita 9,24-30, che ha dimostrato di contribuire allo sviluppo accelerato sensoriale 25,26,28,29, mnemonico 30, nonché circuiti motori 31,32.
Il lavoro precedente ha rivelato a risultati contraddittori momenti in cui si esamini l'impatto di EE, senza tener conto dei diversi tipi di animali e ambienti utilizzati all'interno dei singoli studi 9,24,27,30. Attualmente, non esiste compito comportamentale coerente e semplice che può essere utilizzato per misurare l'efficacia di diversi paradigmi EE in ceppi diversi e specIES di animali.
Il compito Puzzle Box è stato concepito come un semplice test per determinare problema nativa di un animale solving 7. Gli animali posti in zona aperta sono tenuti a rimuovere ostacolare materiali situati all'interno di una piccola apertura per poter accedere a una coperta regione / rifugio. Ciascun soggetto è dato tre prove con lo stesso ostruzione per valutare tre diversi attributi cognitive. La prima prova si ottiene un indicazione di base di capacità di problem solving intrinseca o nativa. La seconda prova, eseguire lo stesso giorno, dà qualche indicazione della capacità dell'animale di migliorare e rafforzare le strategie per rimuovere l'ostruzione specifica in tal modo. La terza prova, condotta il giorno seguente, permette di comprendere meglio la capacità del soggetto di trattenere e richiamare la soluzione imparato al compito.
La motivazione per risolvere questi "enigmi ostruzione" di animali può essere variata, potenzialmenteevocando un innato desiderio di evitare campi aperti e cercare riparo, così come un'unità intrinseca di esplorare l'ambiente circostante 6,7. La moltitudine di potenziali conducenti comportamentali alla base del desiderio di risolvere il puzzle Box suggerisce che diverse aree del cervello sono coinvolte nella mediazione prestazioni compito. Il lavoro precedente ha mostrato che in modelli murini di schizofrenia, corteccia prefrontale e l'ippocampo sono coinvolti nell'acquisizione di questo compito 5. Uno studio della lesione nei ratti ha rivelato anche un gran numero di regioni cerebrali coinvolte nella prestazione Puzzle Box, tra cui vari nuclei del talamo, l'ipotalamo, il cervelletto, e le strutture limbiche. Insieme, questi risultati indicano che impegnarsi in questo problem solving compito comporta una serie di strutture neurali associate alla funzione cognitiva.
Il Puzzle Box è stato utilizzato con successo per valutare la capacità di problem solving di topi, così come deficit cognitivi esposto da mmodelli di urina di schizofrenia 5-7. Prestazioni del compito ha dimostrato di essere altamente coerente, e correlare bene con risultati di altri test cognitivi comportamentali 6. L'obiettivo di questo lavoro è stato quindi di adattare il compito Puzzle Box per diventare un mezzo semplice ed affidabile per determinare l'efficacia di EE.
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Protocol
Dichiarazione etica: Tutte le procedure sono state approvate dal comitato della University of Sydney Etica Animale ed adeguato alle Sanitario Nazionale e medicina Research Council di linee guida in Australia. Le procedure sono state effettuate su topi C57 / BL6J che sono stati allevati presso l'Università di Sydney Bosch roditore strumento. Tutti i topi sono stati alloggiati in un unico locale sufficientemente ventilato in 21 ° C di temperatura ambiente in un ciclo luce-buio 12 ore con le luci alle 0600 ore in gabbie ventilazione individuale con ad libitum l'accesso al cibo secco e acqua. Femmine tardo-gravidanza sono stati assegnati in modo casuale a condizioni di alloggio standard o arricchito l'ambiente.
1. Housing (livelli di arricchimento):
- Ottenere 4 tarda gravidanza adulti topi femmina. Casualmente assegna 2 per la condizione standard e porre ciascuno di essi in una gabbia mouse standard pulito (ingombro 391 x 199 x 160 mm), contenente un mouse igloo rosso. Per la condizione arricchito, posizionare il remavorazio 2 topi in una singola gabbia topo-sized clean (ingombro 462 x 403 x 404 mm).
- Nella gabbia di arricchimento, posizionare una varietà di oggetti progettati per aumentare la stimolazione sensoriale e motoria (ad esempio ruote corsa, stimoli visivi, batuffoli di cotone profumate, velcro).
- Ogni 2 o 3 giorni si muovono questi oggetti circa all'interno della gabbia; aggiornare qualsiasi che sono stati distrutti.
- Dopo lo svezzamento a 21 giorni dopo la nascita, gli animali di sesso e il luogo in alloggi separati maschio-femmina in linea con le condizioni ambientali che sono state sollevate. Per la condizione arricchito in modo che ci sono tra i 3 ei 10 topi per gabbia con 2 e 5 topi per lo standard. Iniziare i test comportamentali una volta raggiunta l'età adulta animali (12-14 settimane di età).
2. La costruzione del puzzle Box
- Ottenere 6 parti di acrilico bianco (o altro materiale non poroso): uno 750 x 280 mm, due 280 x 250 mm, due 750 x 250 mm, ed uno 150 x 280 mm (vedi figura 1).
- Ottenere un pezzo di acrilico nero 280 x 250 mm, con una apertura quadrata di 40 x 40 mm tagliato in un lato di questo pezzo (vedi Figura 1).
- Assemblare il puzzle Box come segue: usare il pezzo mm 750 x 280 come il fondo della scatola, utilizzare 280 x 250 mm pezzi come le estremità della scatola, ed i pezzi da 750 x 250 mm come lati della scatola.
- Misurare 150 millimetri nella casella da un'estremità, e posizionare il pezzo nero di acrilico attraverso la scatola in modo che si divide in due scomparti (uno grande, uno piccolo) con il filo apertura con il fondo della scatola.
- Prendete il pezzo di mm acrilico bianco 150 x 280 e posizionarlo in cima al vano più piccolo della scatola assicurandosi che copre l'area completamente, fornendo una camera oscura "goal-box". Applicare questo pezzo di acrilico al corpo scatola principale cerniere, o lasciare libero di essere completamente rimosso durante la prova comportamentale.
- Prendere 3 pezzi di acrilico (tre 4 x 120 mm) e unisciti a fare una "u-shapchannel ed ".
Figura 1: Schema del compito Puzzle Box. Il Puzzle Box è una scatola acrilica costituito da uno spazio aperto-campo (600 x 280 mm) e una zona riparata goal-box (150 x 280 mm), che misura 750 x 280 mm di tutti. Una apertura 40 x 40 mm all'interno della partizione (grigio) che separa le due aree permette animali di accedere alla zona obiettivo-scatola coperta dal campo aperto. Questa apertura è bloccata con ostacoli sempre più difficili da rimuovere come test progredisce. Gli animali sono sottoposti ad un protocollo di cinque giorni, che consiste di quattro condizioni ostruzione con tre prove per ogni condizione.
3. Esecuzione della Task Puzzle Box
- Pulire accuratamente la scatola di puzzle con il 70% di alcol. Ripetere questo passaggio tra ogni testati su animali.
- Posizionare un pulito il mouse igloo rosso nel ar obiettivo-boxEA del Puzzle Box, e sostituire il coperchio sul gol-box.
- Se vi è una condizione di ostruzione in fase di test, posizionare l'ostruzione all'interno della soglia della meta-box (vedi figura 2).
- Posizionare il mouse in fase di test nella sezione in campo aperto del Puzzle Box, orientato verso la meta-box, e alla più lontana dalla meta-box.
- Registrare il tempo impiegato per tutte e quattro le zampe dell'animale per entrare nella sezione obiettivo-box del Puzzle Box.
- Se un animale non entra in porta-box, interrompere il processo una volta raggiunto il limite di tempo (vedi tabella 1).
- Una volta che una prova è terminato, rimuovere l'animale dalla Puzzle Box e metterlo in una gabbia un'azienda distinta fino all'inizio della prova successiva. Mantenere un gap 60 a 180 sec tra processi per ciascun animale.
- Per ciascun animale, effettuare tre prove al giorno per cinque giorni consecutivi di test, con quattro condizioni ostruzione e tre prove di ciascuna condizione. Il terzo triAl di una data condizione ostruzione deve sempre somministrato su un giorno successivo (vedi Tabella 1).
Tabella 1: Schema del compito Puzzle Box. Il compito Puzzle Box viene eseguita per cinque giorni, e consiste di quattro condizioni ostruzione. Ci sono tre prove su ciascuno dei primi quattro giorni, e uno il quinto giorno. Ogni condizione di ostruzione ha tre prove; le prime due in un giorno, e il terzo giorno immediatamente successivo. La prima prova di una condizione di ostruzione mira a testare native capacità di risolvere problemi, il secondo processo esamina acquisizione compito e rinforzo, e la terza prova è usato come un test per la conservazione della soluzione e di richiamo.
Figura 2: ostruirecondizioni di ioni all'interno del compito Puzzle Box. Diagrammi di dell'arena Puzzle Box e le condizioni di ostruzione utilizzati in questo studio. (A) Condizione 0 (C0), senza ostruzioni presenti all'interno della porta tra il campo aperto e aree goal-box. (B) Condizione 1 (C1 ), con un canale presente "U" all'interno della porta tra il campo aperto e aree obiettivo-box. (C) Condizione 2 (C2), in cui il canale è riempito con lettiera pulita. (D) Condizione 3 (C3 ), con un "plug tissue" presente nella porta tra il campo aperto e aree obiettivo-box. (E) Condizione 4 (C4) con un "plug foam" presente nella porta tra il campo aperto e meta-box aree. Dimensioni dell'arena sono secondo elencato in Metodi e Figura 1.
4. Interpretazione dei dati
- Rappresentare i dati sia come tempo necessario per completare il processo (comprese le prove nulli in cui gli animali non è stata completata l'operazione entro il termine previsto) o come il numero di prove nulli.
- Utilizzare una misure ripetute ANOVA per valutare l'effetto della condizione abitativa, all'andamento nel Puzzle Box, con il tipo di ostruzione / condizioni (C) e il numero di task (T) entro soggetti fattori e il livello di arricchimento (standard contro arricchito) tra i soggetti-factor .
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Representative Results
I risultati qui descritti sono un campione rappresentativo, con i dati provenienti dalle diverse coorti composte da diverse cucciolate. Tutti i test comportamentali è stato condotto tra il 0700 e 1100 ore, con ordine sperimentazione casuale di animali all'interno di una coorte. Animali sollevate in un ambiente arricchito (n = 14, 7 femmine e 7 maschi) hanno significativamente meno tempo per risolvere i compiti ostruzione all'interno della scatola Puzzle di quelle sollevate in un ambiente standard (n = 15, 7 femmina e maschio 8) (vedi Figura 3) (ripetuto misure ANOVA con l'ambiente come fattore tra soggetti, F = 19,525, p <0,001). Questo effetto di EE sulle prestazioni è stato osservato nel trial individuali durante l'Box puzzle, dove i topi arricchiti richiesto molto meno tempo per risolvere ciascuno dei singoli puzzle ostruzione, e è stato particolarmente marcato durante la prima prova di ogni condizione (univariata ANOVA con l'ambiente tra -subjects fattore: Condizione 1-Trial 1 (C1T1), F = 4.308, p = 0,048; C1T3, F = 4,317, p = 0,047; C2T1, F = 9,466, p = 0,005; C2T2, F = 5,164, p = 0,031; C2T3, F = 7,031, p = 0,013; C3T1, F = 19,979, p = 0.000; C3T2, F = 5,788, p = 0,023; C3T3, F = 4,711, p = 0,039; C4T1, F = 5,094, p = 0,032). Nessun effetto del genere (ripetute misure ANOVA con il genere come fattore tra soggetti, F = 1.827, p = 0,188), né alcuna significativa interazione tra ambiente abitazioni e di genere è stato osservato (ripetute misure ANOVA con l'ambiente e di genere come fattori tra soggetti, * ambiente sesso, F = 0,395, p = 0,535).
Figura 3: topi Environmentally arricchito risolvere il puzzle Box più veloce di standard, ospitato animali puzzle prestazioni dell'attività Box di animali adulti allevati dalla nascita in ambienti sia arricchito o standard, come misurata dal tempo impiegato per tutte e quattro le zampe per entrare l'area di porta-box. in secondi. Animali raised in un ambiente arricchito (rosso) risolto i compiti ostruzione all'interno del puzzle Box significativamente più veloci di quelli allevati in un ambiente standard (blu) (misure ripetute ANOVA con l'ambiente come fattore tra soggetti, F = 19,525, p <0,001). Miglioramento delle prestazioni all'interno di compiti di puzzle ostruzione individuale è stata osservata per le coorti arricchiti (univariata ANOVA con ambiente tra soggetti fattore: C1T1 F = 4,308, p = 0,048; C1T3, F = 4,317, p = 0,047; C2T1, F = 9,466, p = 0,005; C2T2, F = 5,164, p = 0,031; C2T3, F = 7,031, p = 0,013; C3T1, F = 19,979, p = 0.000; C3T2, F = 5,788, p = 0,023; C3T3, F = 4.711, p = 0,039; C4T1, F = 5,094, p = 0,032). C0: ostruzione; C1: il canale a forma di U; C2: canale riempito di lettiera; C3: la spina del tessuto; C4: Spina schiuma. C1T1 si riferisce alla condizione 1, prova 1 ecc (vedi testo). Le barre di errore: Errore standard della media (SEM), arricchiti n = 14 (7 femmine, 7 maschi), di serie n = 15 (7 donne, 8 maschi). *: P <0.05, **: P &# 60; 0.01, ***: P <0.001.
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Discussion
I dati presentati dimostrano che il Puzzle Box può essere utilizzato in modo efficace per valutare l'impatto di EE. Topi allevati in ambienti arricchiti sempre preso molto meno tempo per risolvere i puzzle di ostruzione all'interno di questa analisi comportamentale che ha animali allevati all'interno di condizioni standard di laboratorio. Inoltre, questa differenza era più importante nella prima prova per tre delle quattro condizioni testate, suggerendo EE ha una maggiore influenza sulla native capacità di risolvere problemi di un animale, rispetto alla loro capacità di rafforzare o mantenere soluzioni ai problemi presentati dal compito .
I principali vantaggi del puzzle Box sono il costo economico materiale, semplicità in termini di costruzione e di attuazione, così come la mancanza di necessità di formazione preventiva dei soggetti da testare. Inoltre, il metodo può essere adattato per utilizzare una varietà di materiali e condizioni di ostruzione. Ad esempio, il protocollo qui utilizzato è stato adattatoda studi precedenti che hanno impiegato il Puzzle Box di valutare la capacità cognitiva in una varietà di modelli di stato di malattia murino 5-7. Altri studi hanno già utilizzato variazioni del Puzzle Box per valutare l'impatto degli antipsicotici cognitive migliorano 33 e apprendimento osservazionale all'interno di questa arena di test 34. Il Puzzle Box offre quindi un compito comportamentale in grado di valutare un'ampia varietà di manipolazioni ambientali, genetici e farmacologici, pur essendo relativamente tempo e costi.
Questa flessibilità intrinseca, tuttavia, evidenzia la necessità di diversi passaggi chiave per implementare con successo il compito. Poiché il metodo comporta la rimozione fisica di ostacoli da un'apertura specifica all'interno dell'arena di test, prove preliminari per determinare quali ostruzione condizioni adatte e risolvibili entro termini definiti per gli animali deve essere valutato è di fondamentale importanza. Ciò è particolarmente importante quando applying il compito di determinare il ruolo potenziale di arricchimento su modelli animali di malattie neurodegenerative quali la capacità del motore può essere gravemente compromessa 1-4,16,17. Inoltre, prove multiple attraverso diversi intervalli di tempo sono tenuti a valutare a fondo le capacità cognitive dei soggetti in fase di sperimentazione. Sebbene acquisizione compito e ritenzione sono legati, essi possono essere considerati come processi separati 35-37. Mentre i risultati di questo studio rivelano, differenze significative in termini di prestazioni può essere maggiore in uno dei fattori valutati.
Sebbene la latenza era la metrica principale utilizzato per monitorare le prestazioni degli animali in questo studio, poiché il protocollo include registrazione video di tutti i topi impegnati nel compito, è anche possibile eseguire un'analisi più dettagliata del comportamento all'interno dell'apparato di test. Il modo in cui i soggetti appartenenti a gruppi arricchito e standard di rilievo si comportano all'interno dell'arena, compreso il modo in cui affrontano ostacoli a EAfase ch del compito può rivelare differenze maggiori, più sottili di prestazioni tra le due coorti 38-43. In combinazione con la capacità di adattarsi ostacoli per ospitare gli animali in fase di sperimentazione, il Puzzle Box ha il potenziale di fornire un mezzo rapido e semplice approfondire la conoscenza l'influenza dei fattori ambientali su una serie di comportamenti cognitivi.
Anche se semplice e potente, il Puzzle Box non è un sostituto per un'analisi più approfondita della funzione cognitiva. Invece, fornisce una valutazione rapida e affidabile di primo passaggio di problem solving, nonché l'acquisizione delle applicazioni e di richiamo che dovrebbe quindi essere esaminata più accuratamente con compiti di apprendimento tradizionali. L'importanza di tale metodo non può essere esagerata. Compiti di apprendimento tradizionali possono richiedere una notevole quantità di familiarizzazione e formazione dei soggetti prima che possano produrre risultati interpretabili, che incidono sulla prestazione 44,45 può sé. Così,un metodo efficiente ed affidabile per ottenere una valutazione preliminare della funzione cognitiva che può essere facilmente modificato per le esigenze dei singoli esperimenti, come il Puzzle Box, è altamente vantaggioso.
Dato che i metodi per alleviare e invertire i sintomi deleteri presentati dai modelli transgenici di stati di malattia vengono continuamente sviluppate 46,47, un mezzo rapido e affidabili per valutare l'efficacia degli interventi dal punto di vista comportamentale è fondamentale. I dati presentati qui suggerisce che questo Puzzle Box è un utile strumento che consentirà tali valutazioni.
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Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Black Acrylic Board | 280 x 250 mm with a 40 x 40 mm "door" cut into one side | ||
| White Acrylic Board | 280 x 250 mm | ||
| White Acrylic Board | 280 x 250 mm | ||
| White Acrylic Board | 750 x 250 mm | ||
| White Acrylic Board | 750 x 250 mm | ||
| White Acrylic Board | 150 x 280 mm | ||
| White Acrylic Board | |||
| Underpass | 3 pieces of 40 x 120 mm plexiglass or acrylic | ||
| Note: If unable to access acrylic board, plexiglass or similar non-porous material will suffice. | |||
| Webcam | Logitech | C210 | Fix to roof with electrical tape. Alternatively, use a tripod. |
| VirtualDub v1.10.4 | VirtualDub | N/A | Software for recording behaviour videos. Input from webcam. |
| TopScan v 3.0 | CleverSys Inc. | N/A | Software for automated top-view tracking and analysis of mouse behaviour. Captured videos are analysed post-hoc. |
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