Abstract
यह पांडुलिपि फोटोलिथोग्राफी द्वारा polymeric Microneedle (MN) में सरणियों के निर्माण का वर्णन। यह एम्बेडेड माइक्रो लेंस से मिलकर एक photomask का उपयोग करके एक साधारण आचारण से मुक्त प्रक्रिया शामिल है। एम्बेडेड माइक्रो लेंस एम.एन. ज्यामिति (तीखेपन) को प्रभावित पाए गए। गढ़े गए थे दो अलग अलग लंबाई (1336 माइक्रोन ± 193 माइक्रोन और माइक्रोन ± 171 माइक्रोन 957) के साथ, माइक्रोन 13.7 ± माइक्रोन माइक्रोन 8.4 ± माइक्रोन 41.5 के बीच और 71.6 लेकर टिप व्यास के साथ मजबूत एम.एन. सरणियों। ये एम.एन. सरणियों त्वचा के माध्यम से कम आणविक और macromolecular चिकित्सीय एजेंटों के वितरण में संभावित अनुप्रयोगों प्रदान कर सकता है।
Introduction
Transdermal दवा वितरण विशेष रूप से लगभग विशेष रूप से चमड़े के नीचे इंजेक्शन द्वारा प्रशासित रहे हैं जो biomolecules, के लिए, दवा प्रशासन के लिए एक आकर्षक विकल्प दृष्टिकोण प्रदान करता है। हालांकि, त्वचा, विशेष रूप से शीर्ष परत (परत corneum), मानव शरीर में प्रवेश करने से बहिर्जात अणुओं को रोकने के लिए एक दुर्जेय बाधा नहीं है। हाल ही में, एम.एन. उपकरणों त्वचा के माध्यम से दवाओं देने के लिए उपकरणों को सक्षम करने के रूप में उभरा है। एम.एन. उपकरणों दवा अणुओं के पारित होने में सुधार रोगी अनुपालन और सुविधा 1-3 के साथ वांछित शारीरिक गतिविधि को प्राप्त करने के लिए अनुमति देने के लिए परत corneum अंदर अस्थायी pores बनाने।
विभिन्न निर्माण विधियों polymeric मनसे 4 निर्माण करने के लिए अपनाया गया है। हालांकि, वे आमतौर पर मनसे सरणियों निर्माण करने के लिए लंबे समय और / या उच्च तापमान की आवश्यकता होती है जटिल है और कई कदम प्रक्रियाओं को शामिल करना। 4, एक भी कदम ढालना मुक्त प्रक्रिया का उपयोग कर निर्माण की प्रक्रिया को आसान बनाने के लिएएक photomask हाल ही में 5,6 विकसित किया गया था। हालांकि, इस विधि के साथ, कोई तंत्र फोटोलिथोग्राफी में शामिल पराबैंगनी (यूवी) प्रकाश पथ को संशोधित करने के लिए जगह में था के रूप में मनसे, कुंद सुई सुझाव था गढ़े।
इस अध्ययन में, photomask में एम्बेडेड microlenses मनसे की ज्यामिति को परिभाषित करने के लिए प्रस्तावित किया गया है। प्रोटोकॉल photomasks एम्बेडेड microlenses से मिलकर और बाद में photomask का उपयोग कर तेज युक्तियों रिपोर्ट कर रहे हैं के साथ निर्माण mn बनाना।
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Protocol
1. Photomask निर्माण
- एक क्वार्ट्ज टैंक में विसर्जन से 120 डिग्री सेल्सियस पर 20 मिनट के लिए: पिरान्हा समाधान के साथ एक 4 "ग्लास मे (1 अनुपात 2 एच 2 में इतनी 4 / एच 2 ओ 2) साफ करें।
- क्रोमियम / सोने की एक परत (सीआर के 30 एनएम Au के / 1 माइक्रोन) एक ई-बीम बाष्पीकरण 7 (चित्रा 1 ए) का उपयोग करते हुए कांच वेफर पर परत जमा।
- एक ई-बीम बाष्पीकरण में वेफर्स रखें। वैक्यूम 5 एक्स 10 -6 Torr पहुँचता है, उच्च वोल्टेज स्रोत (10 केवी) पर बारी। निगरानी के नियंत्रण कक्ष द्वारा मोटाई को नियंत्रित करें।
- ई-किरण बंदूक का उपयोग कर 30 सेकंड, (वेफर्स पर बयान से बचने के क्रम में) शटर "बंद" रखने के लिए प्रत्येक सामग्री प्री-साफ।
- कांच की गहरी गीला नक़्क़ाशी के लिए एक करोड़ रुपए / एयू photoresist मास्किंग परत उत्पन्न करता है।
- एक स्पिन स्प्रे coater प्रणाली का उपयोग कर 3000 rpm पर 30 सेकंड के लिए समाधान के 5 मिलीलीटर कताई द्वारा एक 2 माइक्रोन मोटी photoresist लागू करें।1.5 मिनट के लिए 100 डिग्री सेल्सियस पर एक hotplate पर photoresist prebake।
- बेनकाब और हार्ड एक गर्म थाली पर 30 मिनट के लिए 120 डिग्री सेल्सियस पर photoresist सेंकना। यह एक हाइड्रोफोबिक सतह और धातु की परत को photoresist की एक मजबूत आसंजन उत्पन्न करने के लिए महत्वपूर्ण है। पैटर्न photoresist के माध्यम से सीआर और Au etchants का उपयोग कर सीआर / एयू परत 8,9 मुखौटा।
- संयुक्त राष्ट्र के नमूनों कांच की सतह की सुरक्षा के लिए, अस्थायी तौर पर एक डमी सिलिकॉन वेफर के लिए ग्लास मे बांड। 9
- 110 डिग्री सेल्सियस पर एक गर्म थाली पर ग्लास मे रखें और (वेफर की पूरी सतह मोम के साथ कवर किया जाता है कि इस तरह से) ग्लास मे की विपरीत दिशा में मोम पिघला।
- ग्लास मे साथ संपर्क में एक डमी सिलिकॉन वेफर की जगह और अतिरिक्त मोम को दूर करने के लिए दबाएँ। मोम की spilling से बचने के लिए, hotplate पर एक साफ कमरे टिशू पेपर की जगह है।
- अनुकूलित Hydrofluoric एसिड का उपयोग कर लेंस की isotropic नक़्क़ाशी प्रदर्शन करना (49% वी / वी)। 8.5 के लिए एक चुंबकीय उत्तेजक साथ मिनट एचसीएल के 10 उपस्थिति उत्पन्न लेंस की एक अच्छी गुणवत्ता की सतह को प्राप्त करने में महत्वपूर्ण है: (1 से 10 का एक बड़ा अनुपात में) और हाइड्रोक्लोरिक एसिड (37% वी / वी) समाधान।
- नक़्क़ाशी दर 7 माइक्रोन / मिनट है कि सुनिश्चित करना; नक़्क़ाशी समाधान के 200 मिलीलीटर की कुल मात्रा का उपयोग करते हुए। एक प्लास्टिक कंटेनर में नक़्क़ाशी प्रदर्शन और इस प्रसंस्करण कदम के लिए सुरक्षा एहतियात ले।
- Rinsing और आरटी पर आगे सुखाने द्वारा विआयनीकृत (डीआई) पानी में वेफर साफ करें।
- प्रक्रिया पूरी होने के बाद डमी सिलिकॉन वेफर से ग्लास मे अलग और 15 सेकंड के लिए 100 डिग्री सेल्सियस पर एक हॉट प्लेट का उपयोग मोम गर्म। मोम इस तापमान पर पिघला देता है, डमी सिलिकॉन वेफर से ग्लास मे अलग।
- एक अल्ट्रासोनिक टैंक में 80 डिग्री सेल्सियस पर विलायक के रूप में एन -methyl-2-pyrrolidone का उपयोग कर एक घंटे के लिए ultrasonication का उपयोग कर लेंस के किनारों पर शेष मोम, photoresist और ऊपर सीआर / एयू परतों निकालें।
- Photomasks 11 पर गढ़े microlenses के एक PDMS ढालना प्रतिकृति बनाएँ।
- क्रमश: एक स्कैनिंग इलेक्ट्रॉन माइक्रोस्कोप और stereomicroscope का उपयोग प्रतिकृतियां photomask आयामों (लंबाई और चौड़ाई) और microlenses PDMS मोल्ड (गहराई और व्यास) विशेषताएँ। 12-14
2. एम.एन. शाफ्ट निर्माण
- एक गिलास के दोनों किनारों पर घुड़सवार गिलास स्लाइड का उपयोग कर 0.9 सेमी × 2.5 सेमी की एक गुहा बनाएँ। दोनों तरफ खड़ी गिलास स्लाइड की संख्या स्पेसर मोटाई (चित्रा 1 बी) के रूप में जाना जाता गुहा की ऊंचाई तय करेंगे।
- पर / 2-हाइड्रोक्सी 2-मिथाइल-propiophenone डब्ल्यू (HMP) डब्ल्यू 0.5% के साथ पाली (इथाइलीन ग्लाइकॉल) diacrylate (PEGDA, मेगावाट = 258 दा) युक्त prepolymer समाधान की एक पतली परत लगाने से गिलास स्लाइड के प्रत्येक परत को सुरक्षित 2 सेकंड के लिए उच्च तीव्रता पराबैंगनी के साथ स्थापित (यूवी) प्रकाश के विकिरण द्वारा पीछा किया गिलास स्लाइड।
- Photoma स्थितिएसके गुहा के इंटीरियर का सामना करना पड़ सीआर / एयू लेपित सतहों के साथ (पहले गढ़े)। गुहा दीवारों के पक्ष photomask में एम्बेडेड लेंस ढक नहीं कर रहे हैं कि सुनिश्चित करें।
- सीआर / एयू लेपित सतह किसी भी दृश्य बुलबुले के बिना समाधान के साथ संपर्क में है जब तक prepolymer समाधान के साथ गुहा भरें।
- 320-500 एनएम के एक यूवी फिल्टर श्रृंखला के साथ यूवी इलाज स्टेशन का उपयोग यूवी स्रोत से 3.5 सेमी की दूरी पर 1 सेकंड के लिए एक वांछित तीव्रता के उच्च तीव्रता पराबैंगनी प्रकाश के साथ सेटअप चमकाना। पराबैंगनी प्रकाश जांच के साथ एक collimating एडाप्टर का प्रयोग करें।
- एक रेडियोमीटर का उपयोग किया पराबैंगनी प्रकाश की तीव्रता को मापने।
- यूवी जोखिम के बाद मनसे की सरणी के साथ photomask हटा दें। पुन: उपयोग के लिए अपने मूल कंटेनर में वापस प्रक्रिया में polymerized नहीं है कि अतिरिक्त prepolymer समाधान डालो।
- निर्माता के निर्देशों के अनुसार एक stereomicroscope का उपयोग मनसे की लंबाई और टिप व्यास यों।
- चित्रा 1C के रूप में दिखाया संदंश के साथ, एक 24 अच्छी तरह से थाली के एक कुएं में photomask पर संलग्न मनसे (पहले गढ़े) जगह है।
- सुई एक वांछित ऊंचाई तक डूबे हुए हैं जब तक कुएं में prepolymer समाधान की - (400 μl 300) एक निर्दिष्ट मात्रा में जोड़ें। यह मात्रा परिणामी समर्थन परत की मोटाई निर्धारित करता है।
- 10.5 सेमी की दूरी पर 1 सेकंड की अवधि के लिए यूवी स्रोत से उच्च तीव्रता पराबैंगनी प्रकाश (15.1 डब्ल्यू / 2 सेमी), के साथ सेटअप चमकाना।
- एक तेज ब्लेड का उपयोग photomask से mn सरणी पर समर्थन परत अलग करें।
- निर्माता के निर्देशों के अनुसार एक stereomicroscope का उपयोग समर्थन परत के साथ मनसे की लंबाई, टिप व्यास और आधार व्यास यों।
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Representative Results
मनसे की ज्यामिति काफी photomask विशेषताओं और एम्बेडेड microlens से प्रभावित हो सकते हैं। अपवर्तन की डिग्री एम.एन. ज्यामिति (2A चित्रा) प्रभावित किया है जो पराबैंगनी किरणों के संचरण पथ को प्रभावित करता है। प्रत्येक microlens एक 350 मीटर व्यास है पाया गया था, एक 130 माइक्रोन उत्तल सतह चपटा, और एक 62.3 माइक्रोन की गहराई (चित्रा 2 बी-डी)। पाइथागोरस प्रमेय का उपयोग करना, पहले सतह की वक्रता त्रिज्या 272.89 मीटर हो पाया था। फोकल लंबाई 509.28 मीटर होने की गणना की गई थी (पर विचार एन गिलास = 1.53627, एन हवा = 1.000; λ = 365 एनएम) लेंस निर्माता समीकरण 12 के माध्यम से नीचे के रूप में कहा:
1 / च = (एन 1 / एन एम -1) * (1 / आर 1 -1 / आर 2)
: 1 लेंस सामग्री का अपवर्तनांक है, एन एम परिवेश माध्यम के अपवर्तनांक कहां है, आर 1 रेड हैपहले सतह की वक्रता, और आर 2 की IUS दूसरी सतह की वक्रता त्रिज्या है।
एम.एन. लंबाई, कुशाग्रता और संरचनात्मक विकृति पर यूवी तीव्रता का प्रभाव एक निरंतर फोकल लंबाई और प्रकाश स्रोत दूरी पर 15.1 डब्ल्यू / 2 सेमी के लिए 3.14 से पराबैंगनी प्रकाश की तीव्रता अलग से अध्ययन किया गया था। यह औसत एम.एन. लंबाई काफी 3.14 से 9.58 डब्ल्यू / 2 सेमी (चित्रा 3) के लिए बढ़ती तीव्रता के साथ (पी <0.05) बढ़ पाया था। 15.1 डब्ल्यू / 2 सेमी ऊपर तीव्रता में आगे बढ़ जाती लंबाई में महत्वपूर्ण परिवर्तन का उत्पादन नहीं किया। टिप व्यास (तीखेपन के उपाय) और एम.एन. टिप संरचना तीव्रता में वृद्धि (चित्रा 3 बी) के साथ अलग अलग पाए गए। किसी भी संरचनात्मक विकृति एक नियमित रूप से आकार के साथ और बिना मनसे 6.4 डब्ल्यू / 2 सेमी में मनाया गया।
समर्थन परत एक पैच के रूप में एम.एन. को हटाने के सक्षम करने के लिए निर्मित किया गया थाऔर photomask पुन: प्रयोज्य बनाने के लिए। यह भी एम.एन. शाफ्ट को शक्ति प्रदान की है। इसलिए, समर्थन परत मात्रा (वापस परत के रूप में prepolymer समाधान की मात्रा) के प्रभाव का भी अध्ययन किया गया था। अप्रभावित टिप व्यास के साथ, लंबाई (1336 300 μl के लिए ± 193 माइक्रोन और 400 μl के लिए 957 ± 171 माइक्रोन) की एक सीमा के साथ मनसे यूवी जोखिम (चित्रा 4) के बाद मनाया गया।
Photomask एम्बेडेड लेंस के निर्माण की प्रक्रिया के चित्र 1 (ए) योजनाबद्ध प्रतिनिधित्व। (1) 4 "ग्लास मे। (2) सीआर / एयू परत एक ई-बीम बाष्पीकरण का उपयोग कर जमा किया। Photomask साथ पराबैंगनी प्रकाश में सीआर / एयू / photoresist मास्किंग परत (3) एक्सपोजर। सीआर / एयू एचेंट का उपयोग कर परत पर पैटर्न (4) गठन। एक डमी सिलिकॉन वेफर पर कांच (5) अस्थायी संबंध। (6) - (7) Ultrasonication द्वारा पीछा किया एचएफ / एचसीएल etchants का उपयोग कर गीला नक़्क़ाशी (isotropic) की प्रक्रिया। डमी सिलिकॉन वेफर और photoresist परत को हटाने की (8) debonding। (बी) सुइयों के निर्माण की प्रक्रिया की योजनाबद्ध प्रतिनिधित्व। क्रोमियम लेपित photomask (9 एक्स 9 सरणियों), पूर्व बहुलक समाधान युक्त एक गुहा पर रखा और यूवी के संपर्क में है। (सी) समर्थन परत के निर्माण की प्रक्रिया की योजनाबद्ध प्रतिनिधित्व। Photomask, संलग्न microneedles साथ में रखा गया है एक अच्छी तरह से पूर्व बहुलक से भरा है और यूवी से अवगत कराया। यह आंकड़ा का एक बड़ा संस्करण देखने के लिए यहां क्लिक करें।
Photomask चित्रा 2. विशेषता। (ए) यूवी जोखिम एक Conica केंद्रित प्रकाश में पतला मनसे उत्पादन एल पथ,। (बी) और (सी) एक microlens का एक SEM छवि। (डी) एक stereomicroscope के तहत चपटा उत्तल सतह दिखा रहा है, microlenses से नकल PDMS मोल्ड प्रतिकृतियां की एक सरणी के एक हिस्से। (ई) पैटर्न दिखा एक photomask। यह आंकड़ा का एक बड़ा संस्करण देखने के लिए यहां क्लिक करें।
Microneedle ज्यामिति पर यूवी मापदंडों के चित्रा 3. प्रभाव। (ए) तीव्रता और Microneedle लंबाई पर (बी) स्पेसर मोटाई का प्रभाव। यह आंकड़ा का एक बड़ा संस्करण देखने के लिए यहां क्लिक करें।
समर्थन परत निर्माण के लिए इस्तेमाल बदलती पूर्व बहुलक मात्रा का चित्रा 4. प्रभाव। (ए - बी) कम (957 माइक्रोन) और लंबी (1,336 मीटर) मनसे के लिए औसत एम.एन. लंबाई के साथ विभिन्न मात्रा में छवियों,। फ्रैक्चर शक्ति परीक्षण के बाद (एबी) के लिए इसी - (सी डी) छवियां। (ई) समर्थन परत निर्माण के लिए इस्तेमाल की मात्रा में वृद्धि के साथ एम.एन. लंबाई में कमी। समर्थन परत (बीएल) के निर्माण के लिए इस्तेमाल किया दो पूर्व बहुलक संस्करणों के पार (एफ) एम.एन. फ्रैक्चर बल। यह आंकड़ा का एक बड़ा संस्करण देखने के लिए यहां क्लिक करें।
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Discussion
मनसे सरणी के निर्माण के लिए ऊपर वर्णित प्रोटोकॉल ~ 1 2 सेमी की मनसे सरणी के निर्माण के लिए प्रस्तुत किया गया है। सरणियों एक बड़े आकार गुहा बनाने के द्वारा और एक बड़ा photomask का उपयोग करके बढ़ाया जा सकता है। बढ़ी हुई गुहा आकार दोनों तरफ स्पेसर के बीच चौड़ाई बढ़ाने के द्वारा बनाया जा सकता है। प्रोटोकॉल में एम.एन. सरणियों निर्माण करने के लिए हर कदम महत्वपूर्ण था, सबसे महत्वपूर्ण कदम थे: स्थापना के photomask स्थिति, prepolymer समाधान के भरने, और विकिरण। Photomask के पोजिशनिंग सीआर / एयू लेपित सतहों photomask में एम्बेडेड लेंस अस्पष्ट गुहा के इंटीरियर और गुहा की दीवारों के पक्ष का सामना करना पड़ता है कि इस तरह से होना चाहिए। Prepolymer समाधान के साथ मोल्ड भरने, अन्यथा एक विकृत और कम शक्ति एम.एन. सरणी के लिए नेतृत्व कर सकते हैं जो बुलबुले फँस नहीं कर रहे हैं कि हवा करता है। हवा के बुलबुले धीरे धीरे prepolyme जोड़कर एक नियंत्रित बाती क्रिया के माध्यम से रोका जा सकता हैआर समाधान और prepolymer समाधान में मौजूद कोई हवाई बुलबुले हैं कि यह सुनिश्चित करने। विकिरण के लिए जमाव की स्थिति वर्दी यूवी जोखिम सुनिश्चित करने के लिए एक निर्देशित तरीके से किया जाना चाहिए। पराबैंगनी प्रकाश के संपर्क में आने से पहले, सेटअप गठबंधन किया गया था और आधार स्टैंड पर सीमांकन के भीतर रखा।
लेंस तलीय photomask का उपयोग का गठन बेलनाकार मनसे की तुलना में तेज मनसे के गठन के लिए नेतृत्व किया है, जो एक जुटे पथ, में polymerization के परिणामस्वरूप के रूप में फोटोलिथोग्राफी का उपयोग का गठन मनसे बहुत सूक्ष्म लेंस की उपस्थिति से प्रभावित थे। तलीय photomask में, पराबैंगनी प्रकाश कम तेज सुझावों के साथ बेलनाकार मनसे के गठन में जिसके परिणामस्वरूप (लगभग सीधे) थोड़ा विचलन के साथ यह माध्यम से गुजरता है। Microlens एम्बेडेड photomask में रहते हुए, लेंस के माध्यम से गुजर पराबैंगनी प्रकाश के अपवर्तन कराना पड़ा और तेज इत्तला दे दी मनसे के गठन में जिसके परिणामस्वरूप जुटे। एक predicti के रूप में इस्तेमाल किया गया है जो लेंस निर्माता के समीकरणmicrolens की फोकल लंबाई के साथ correlating द्वारा एम.एन. की लंबाई लगभग करने के लिए मॉडल वास्तविक तुलना में तीन गुना कम लंबाई की एक भविष्यवाणी दिया गया है। विसंगति पारंपरिक उत्तल लेंस की तरह प्रकाश अपवर्तन की अनुमति नहीं थी जो microlens, का चपटा उत्तल सतह के कारण हो सकता है। 13
एम.एन. ज्यामिति के लिए एक और पहलू है यूवी प्रकाश की तीव्रता था। इस तीव्रता में उत्पादित सुई त्वचा अनुप्रयोगों के लिए पर्याप्त यांत्रिक शक्ति के पास क्योंकि 6.44 डब्ल्यू / 2 सेमी की तीव्रता में चुना गया था। तीव्रता से संबंधित एक और खोज यूवी तीव्रता में प्रत्येक वेतन वृद्धि के साथ, एम.एन. की लंबाई बढ़ जाती है कि था। यह प्रकाश की किरणों के कुछ केन्द्र बिन्दु से आगे की यात्रा करने के लिए अनुमति दी है जो microlens के फ्लैट टॉप, के लिए जिम्मेदार ठहराया जा सकता है। 14,15 इसके अलावा, polymerization की हद तक प्रकाश का उलटा वर्ग के कानून पर निर्भर करता है, अपनी सीमा होती है, यानी, प्रकाश दूर दूरी के रूप में ऊर्जा खो देता हैस्रोत बढ़ जाती है। 16
यहाँ वर्णित प्रोटोकॉल के समय की एक छोटी अवधि के भीतर ढालना मुक्त निर्माण का फायदा है। लेकिन हम यह थोक निर्माण के लिए आगे ले जाया जा सकता है कितनी दूर भविष्यवाणी नहीं कर सकते। मनसे सरणियों एक कम लागत biocompatible बहुलक से किए गए थे। यह संभावित रूप से दवा और कॉस्मेटिक अनुप्रयोगों के लिए ट्रांसडर्मल दवा वितरण उपकरण के रूप में इस्तेमाल किया जा सकता है। चिकित्सीय यौगिकों मनसे के निर्माण के दौरान (मिश्रण या prepolymer समाधान में solubilizing द्वारा) समझाया जा सकता है के रूप में ज्यादा दिलचस्प है, यह वितरण प्रणाली और उपकरण का एक संयोजन के रूप में इस्तेमाल किया जा सकता है। 5,6,17 जोड़ा परिसर के घुलनशीलता prepolymer समाधान जैसे एम.एन. विशेषताओं, के रूप में ध्यान में रखा जाना चाहिए अंदर, एम.एन. शक्ति, बदल सकते हैं। 17
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Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Poly(ethylene glycol) diacrylate (PEGDA Mn=258) | SIGMA | 475629-500ML | |
| 2-hydroxy-2-methyl-propiophenone (HMP) | SIGMA | 405655-50ML | |
| Bovine collagen type 1, FITC conjugate | SIGMA | C4361 | |
| UV curing station | EXFO Photonic Solutions Inc., Canada | OmniCure S2000-XL | |
| Collimating Adaptor | EXFO Photonic Solutions Inc., Canada | EXFO 810-00042 | |
| 24-well plate | Thermo Fisher Scientific, USA | ||
| Nikon SMZ 1500 stereomicroscope | Nikon, Japan | ||
| Dillon GL-500 digital force gauge | Dillon, USA | ||
| A-1R confocal microscope | Nikon, Japan |
References
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