Abstract
グアニジン官能基、アミノ酸アルギニン、生命の基本的なビルディングブロックの1つの中で最も目立つように表示は、多くの複雑な天然物及び医薬品に見出される重要な構成要素です。新しいグアニジン含有天然物と設計された小型分子の継続的な発見のために、迅速かつ効率的なグアニジニル方法は、合成および医薬品有機化学者に関心のあります。グアニジンの求核及び塩基性が、その後の化学変換に影響を与える可能性があるため、伝統的な、間接的なグアニジニルは、一般的に追求されています。間接的な方法は、一般に、アジド、フタルイミド、またはカルバメートなどの潜在アミン前駆体を含む複数の保護ステップを採用します。これらの回りくどい方法を回避し、早期の合成配列で直接グアニジニル反応を採用することにより、実現するclavatadine Aのバックボーンを含む線形端末グアニジンを偽造することが可能でしたこの強力なXIa因子阻害剤の短期および合理化合成。実際には、塩酸グアニジンが来て、合成手順を生き残るために最適化されて慎重に構築保護アレイに詳述されています。 clavatadine Aの製造において、市販のジアミンの直接グアニジニルは、その合成から2不要な手順を排除しました。知らグアニジン保護基の多種多様と相まって、直接グアニジニルは、合成化学者のツールボックスの家を見つける方法に固有の簡潔かつ効率的な実用性をevinces。
Introduction
このビデオの目的は、端末グアニジン構造を作るために、直接、早期グアニジニルメソッドを使用するより、実用的な迅速、かつ有機合成における伝統的なグアニジニル方法よりも効率的である方法を示すことです。アミノ酸アルギニンに見られるグアニジン官能基は、多くの複雑な天然物及び医薬品における重要な構成要素です。天然産物および小分子を含む新たなグアニジンの発見および設計は、より効率的なグアニジニル方法の必要性を確立します。一般的に使用される遠回りのアプローチは、合成の遅い段階でマスクされていない潜在グアニジン前駆体の導入を提供しています。これとは対照的に、簡単な戦術は、合成経路における初期の第一級アミンに保護されたグアニジンをインストールします。
グアニジンの反応性質は、一般的に、適切な保護基戦略なしに日常的な使用からそれらを排除します。伝統的に、方法グアニジンを追加する官能基は、合成の終わりにグアニジンを添加すること、続いて複数の保護ステップを含ん間接的なアプローチを含みました。最近の二つの合成は、間接的なグアニジニル1,2に固有の欠点を示しています。本明細書で報告ダイレクトメソッドは、指定された分子の合成の初期に第一級アミンと、保護グアニジン試薬を反応させ、次いで、合成の終了時に、それを脱保護することを含みます。この戦略は、生物学的に活性海洋アルカロイドの最近の全合成に正常にデプロイされたが、Aとphidianidine AとB 3,4を clavatadine。
この直接グアニジニル方法はグアニジニルの伝統的な方法よりもその利点を持っていないが、それはまだその欠点を有しています。保護されたグアニジンを用いた保護基に依存して生き残ることができる化学的条件。これらの潜在的な欠点にもかかわらず、直接グアニジニル法が可能な戦略であります複雑な有機分子の合成に使用するための第一級アミンに、端末グアニジンを追加します。
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Protocol
注意:使用前に各化学物質の安全データシート(SDS)を参照し、注意してください。この合成に使用される化学物質のいくつかは、腐食性、毒性、発がん性、またはその他の有害です。その結果、吸入、経口摂取、またはこれらの化学物質との皮膚接触を避けるために細心の注意を取ります。正しく、適切な個人用保護具(PPE)を着用してください。適切なPPEは、ラップアラウンド安全ゴーグル、ニトリル手袋以上の化学的に耐性の手袋、白衣、靴の上部を覆う長ズボン、閉じつま先の靴が含まれています。偶発的曝露のリスクを最小限にするために、追加の関連する工学的制御と並行して、可能な限り低い高さでサッシとの仕事ヒュームフードを使用してください。手順の一部は、このようなシュレンクラインの使用、クラウンキャップとエラストマーディスク、シリンジ及び液剤のカニューレ転送、圧縮ガス、およびトンと琥珀色の化学貯蔵瓶などの標準的な空気や水分を含まない技術を伴います不活性雰囲気下で可燃性液体の彼は、蒸留。5
1.ダイレクトグアニジニル
- グッドマン試薬とブタン-1,4-ジアミンの直接グアニジニル(5)(6)ジtert-ブチルブトキシカルボニル(BOC)-agmatineを調製する(7)3,6-
- で、または上記の乾燥オーブン内で一晩、磁気攪拌棒、50mLの均圧添加漏斗、及び14/20 24/40のすりガラス・アダプタを含む1,000 mlの三口丸底反応フラスコを乾燥130°C。オーブンからフラスコを外し、すぐにゴム隔壁で左右の首の開口部をカバーしています。フラスコの唇の上にゴム隔膜を折ります。中央の口に、添加漏斗に続くガラスアダプタを、貼り付けます。
注:一晩乾燥炉の代わりに、フラスコ及び攪拌棒は、隔壁で覆われていてもよい真空または不活性ガス下でシュレンクライン上に置き、プロパントーチを使用して、火炎乾燥しました。トンを参照してください。セプタム、シュレンクライン、および添加漏斗を使用しての詳細については、HESEリソース。7-9- フラスコの唇の上にゴム隔壁を折りたたみ、ゴム隔壁と添加漏斗の上部をカバーしています。シュレンクラインを用いて、不活性ガスの正流下で室温に組み立てられた装置を冷却します。
- 部分的に固体化学物質を溶融する湯浴中でブタン-1,4-ジアミン(5)(融点25-28℃)でのストックボトルを置きます。液化ブタン-1,4-ジアミン(5)の少量が使用可能で一度にストックボトルからの化合物5 2.32ミリリットル(2.03 gであり、0.0231モル、3.00モル当量)を転送するためにオーブンで温めたパスツールピペットを使用して10ミリリットルのメスシリンダーオーブン温めました。パスツールピペットを用いて、丸底反応フラスコに液化ジアミン5を転送します。
注:Oより詳細な情報については、これらのリソースを参照してくださいnはパスツールピペットを使用して。7,10 - 室温でメスシリンダー(20°C)から丸底反応フラスコにジクロロメタン(CH 2 Cl 2)320 mlで加えます。傾斜した先端を有する12インチ、20ゲージの金属針を装着した2ミリリットルガラスプランジャーシリンジからのトリエチルアミン1.1ミリリットル(のEt 3 N)(0.78グラム、0.0077モル、1.00モル当量)を添加しながら攪拌し溶解しました。
注:注射器の使用方法の詳細については、これらのリソースを参照してください7,8,10また、磁気攪拌プレートを使用する方法の詳細については、このリソース(頁26-29)を参照してください8 - 化学天秤を使用して、Nの3.01グラム(0.00769モル、1.00モル当量)を量る、N' -ジのBoc- Nの -triflylguanidine(6)(グッドマンの試薬)。11,12をビーカーに、この固体を注ぎます。無水CH 2 Cl 2 25mlにこの化合物を溶解させます。この溶液に、私を描きます傾斜した先端を有する12インチ、20ゲージの金属針を取り付けた50mlのガラスプランジャーシリンジNtoを。漏斗の底部に栓が閉じていることを確認して、添加漏斗にシリンジからこの溶液を分注します。
注:化学天秤を使用する方法の詳細については、これらのリソースを参照してください。7,13 - 磁気撹拌プレート上で磁気攪拌を継続しながら、全体の溶液になるように、ステップ1.1.4で調製した溶液を約一滴ごとに4秒の速度で丸底反応フラスコに滴下することを可能にするためにゆっくりコックを開き約1時間かけて添加し。添加が完了したら、12時間周囲温度で溶液を攪拌します。フラスコの壁に付着し、沈殿物または残留物の形成は、典型的には、撹拌12時間にわたって観察されました。
- で、または上記の乾燥オーブン内で一晩、磁気攪拌棒、50mLの均圧添加漏斗、及び14/20 24/40のすりガラス・アダプタを含む1,000 mlの三口丸底反応フラスコを乾燥130°C。オーブンからフラスコを外し、すぐにゴム隔壁で左右の首の開口部をカバーしています。フラスコの唇の上にゴム隔膜を折ります。中央の口に、添加漏斗に続くガラスアダプタを、貼り付けます。
- ジ-Boc -アグマチンの単離のための水性後処理(7)
- 12時間後、solutioを公開中隔を除去することによって空気にn個。撹拌棒のレトリーバーを用いた磁気攪拌棒を取り外します。分液漏斗に丸底反応フラスコから無色の溶液を注ぎます。
- 飽和水性重炭酸ナトリウム(NaHCO 3)の二つの連続する50ミリリットル部分で有機溶液を洗浄。各洗浄の後に、清浄なエルレンマイヤーフラスコに下層の有機層をドレイン。第二の三角フラスコに上部の水層を注ぎます。分液漏斗に戻し、有機層を追加します。
注:抽出の詳細については、次の資料を参照してくださいし、分液漏斗を使用してください7-9,14 - 水の二つの連続する50ミリリットル部分で有機溶液を洗浄します。各洗浄の後に、清浄なエルレンマイヤーフラスコに下層の有機層をドレイン。第二の三角フラスコに上部の水層を注ぎます。分液漏斗に戻し、有機層を追加します。
- 塩水の1 50ミリリットルの部分で有機溶液を洗浄。リットルドレンower有機クリーン三角フラスコに層、無水硫酸ナトリウムで乾燥し(Na 2 SO 4)。重力きれいにひだ付き濾紙(粗気孔率、速い流れ、20〜25ミクロンの粒子保持)を取り付けた漏斗を通して溶液を濾過、丸底フラスコを風袋を測定。
注:乾燥剤を使用した有機溶液を乾燥させるの詳細については、これらのリソースを参照してください7-9,14重力ろ過に関する詳細情報については、これらのリソースを参照してください7-9,15 - 40℃の浴温度および120 rpmでの回転を設定して、ロータリーエバポレーターを用いて丸底フラスコ中の液体を蒸発させます。
注:回転蒸発器を使用しての詳細については、これらのリソースを参照してください7-9,16
- ジ-Boc -アグマチンの精製(7)3,6-
- 3:2エチル5の溶離液を使用するフラッシュクロマトグラフィー用カラムを準備しますシリカゲルの固定相を通してアセテート(酢酸エチル) -メタノール-のEt 3 N。背の高い45センチメートル3.8センチ幅であるガラスクロマトグラフィーカラムを使用してください。
注:カラムクロマトグラフィーを用いて有機化合物を精製する上で、より詳細な情報については、これらのリソースを参照してください7-9,17,18。- 約2センチでベースを形成するために列に珪藻土を追加します。このフィルタリングエージェントは、カラム画分を汚染する任意の溶解シリカゲルを防止します。溶離液-珪藻土懸濁液の列は、約40〜50ミリリットル、約10センチに達するまで溶離液を追加します。懸濁液は均一であることを確認するために、穏やかに旋回することにより溶離液と珪藻土を混合し、次いで固体を沈殿することができます。
注:濾過助剤として珪藻土を使用しての詳細については、このリソースを参照してください8。 - ウェットパック100gのシリカゲルからなるスラリーを作製することにより、列と十分volumスラリーを有効にするには、溶離液のeは容易に金属スパチュラを用いて攪拌します。プラスチックまたはガラス漏斗を通してカラムにスラリーを注ぎます。
- 流出は、液体の穏やかな流れとして流れるようにカラムを通って溶離液を強制的に空気圧を使用してください。溶離液の流量は毎分約2リニアインチでなければなりません。それはシリカゲル溶離液と常に濡れていることを確認して、シリカゲルのレベルに達したとき、溶離液の流れを停止させます。
- 約2センチでベースを形成するために列に珪藻土を追加します。このフィルタリングエージェントは、カラム画分を汚染する任意の溶解シリカゲルを防止します。溶離液-珪藻土懸濁液の列は、約40〜50ミリリットル、約10センチに達するまで溶離液を追加します。懸濁液は均一であることを確認するために、穏やかに旋回することにより溶離液と珪藻土を混合し、次いで固体を沈殿することができます。
- 、完全に約15〜20ミリリットル、粗生成物を溶解するのに十分なだけである溶離液の体積でフラスコ(4.21グラム)の内容を溶かします。慎重にパスツールピペットを用いてカラムにフラスコからの溶液を転送することにより、シリカゲルを乱すことなく、シリカゲル上に溶液をロードします。シリカゲルの上部が平らであることを確認するために列をタップします。それはシリカゲルのレベルになるように溶離液をドレイン。溶離液とリピートの少量を追加します。
注:溶剤を使用して固形物を溶解させるの詳細については、このリソースを参照してください9。- カラムの溶出時にシリカゲルを乱さないようにするには、高さが約0.5から1cmである円筒を形成するシリカゲルの上部に砂を追加します。砂を濡らすために溶離液の数ミリリットルを追加します。それは砂のレベルに到達するように溶離液を排出します。
- 溶離液でカラムを入力します。ステップ1.3.1.3で説明したようにシリカゲルを通して溶離液を強制的に空気圧を使用してください。試験管内の溶離液、溶離液混合物の一部を構成する各試験管に集めます。
- 製品が完全にカラムから溶出するまで画分を収集します。これが発生したときを決定するために、薄層クロマトグラフィー(TLC)プレート上のすべてのいくつかのカラム画分のうちいずれかを見つけます。 3:2酢酸エチル-メタノールのEt 3 Nをジ-Bocのアグマチン(7)は 0.39 5でのR Fを有します
注:ご相談くださいTLCの詳細については、これらのリソース。7-9,19,20 - 風袋計量し、丸底フラスコ中の所望の生成物を含む全ての画分を収集し、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を蒸発させます。残留溶媒を除去するために、高真空下で一晩得られた濁った、淡黄色の液体を乾燥させます。 、精製された生成物の分析用サンプル(約5 mg)を溶かし重クロロホルムの0.75ミリリットル(CDCl 3中)を有する化合物7(2.49グラム、収率98%)、およびプロトン(1 H)および炭素(13 C NMR)によってそれを分析分光法。
注:NMR分析のための試料を調製し、NMR実験を実施する上で、より詳細な情報については、これらのリソースを参照してください7-9,21
- 3:2エチル5の溶離液を使用するフラッシュクロマトグラフィー用カラムを準備しますシリカゲルの固定相を通してアセテート(酢酸エチル) -メタノール-のEt 3 N。背の高い45センチメートル3.8センチ幅であるガラスクロマトグラフィーカラムを使用してください。
- ジ-Boc -アグマチンイソシアネート(8)3の合成
- 磁気撹拌棒を含むクリーンな100ミリリットル丸底反応フラスコを準備します。
- 化学天秤で、ディボーを追加Cアグマチン(7)金属へらを使用して、丸底反応フラスコに化合物7の追加された正味重量は1.00グラム(0.00303モル、1.00モル当量)になるまで。周囲温度でメスシリンダー(20°C)から丸底反応フラスコにCH 2 Cl 2 25 mlを加え。 0℃に溶液を冷却するために水 - 氷浴中で溶液を置き。
- ヒュームフードでは、トリホスゲンの0.297グラム(0.00303モル、1.00モル当量)を比較検討する化学天秤を使用しています。ガラスやプラスチック漏斗を通してそれを注ぐことによって、丸底反応フラスコに、この固体を追加します。
注意:トリホスゲンは非常に有毒です。この化合物を取り扱う際のニトリル手袋の2ペアを着用してください。その蒸気はまた、有害です。したがって、それだけで作業ドラフト内で処理する必要があります。この反応にトリホスゲンを計量する前に、作業ヒュームフードに化学天秤を転送します。 - 磁気撹拌を継続しながら、25を追加ガラスまたはプラスチックの漏斗を介して丸底反応フラスコに注ぐことにより、飽和NaHCO 3水溶液のmlです。添加が完了したら、激しく磁気攪拌プレートを用いて30分間、0℃で、二相混合物をかき混ぜます。
- ジ-Boc -アグマチンイソシアネートの水性処理(8)3
- 30分後、攪拌中止し、撹拌棒のレトリーバーを用いた磁気攪拌棒を削除します。 CH 2 Cl 2 100mlおよび水100mlを含有する分液漏斗に丸底反応フラスコからの混合物を注ぎます。
- 層を混合するために精力的に分液漏斗を振ります。きれいな三角フラスコに低い有機部分を排出します。 CH 2 Cl 2の3つの連続した15ミリリットルの部分と水層を抽出します。各抽出後、合わせた有機抽出物を含有する三角フラスコに下層の有機層をドレイン。 3抽出後、水溶液を注ぎます第二のきれいな三角フラスコにueous層。
- 無水Na 2 SO 4で合わせた有機抽出物を乾燥させます。重力がきれいにひだ付き濾紙(粗気孔率、速い流れ、20〜25ミクロンの粒子保持)を取り付けた漏斗を通して溶液を濾過、丸底フラスコ250ミリリットルを風袋を量りました。
- 40℃の浴温度および120 rpmでの回転を設定して、ロータリーエバポレーターを用いて丸底フラスコ中の液体を蒸発させます。得られた淡褐色の油の分析試料(約5 mg)を溶解CDCl 3中の化合物8(1.11 gの理論値103%)、1 H及び13 C NMR分光法、及び赤外線(IR)分光法によってそれを分析します。
注:イソシアネートは室温で時間以内に分解する、および分離の際に直ちに次の工程に使用されるべきです。赤外線(IR)分光法(参照7に関する詳細情報については、これらのリソースを参照してください:頁269-303;基準9:頁146-147;。参照10:66から76)7-9
ジ-Bocアグマチンイソシアネート(8)および2,4- DibromoHGALからカルバメート9の2の合成(3)3
- 2,4- dibromoHGALでジのBocアグマチンイソシアネート(8)の反応を設定します(3)
- でまたは130℃上記の乾燥オーブン内で一晩磁気撹拌棒を含む250mL丸底反応フラスコを乾燥させます。オーブンからフラスコを外し、すぐにゴム隔壁をフラスコの開口部をカバーしています。フラスコの唇の上にゴム隔膜を折ります。シュレンクラインを用いて、不活性ガスの正流下で室温にフラスコを冷却します。
注:一晩乾燥炉の代わりに、フラスコ及び攪拌棒は、真空または不活性ガス下でシュレンクライン上に配置することができるとプロパントーチを使用して、火炎乾燥しました。 - 化学天秤を使用して、重0.933グラム(0.00303モル、1.00モル当量)の2,4- dibromoHGAL(3)、窒素の傘の下で丸底反応フラスコに、この固体を追加しますdは。
注: 図1aに示すように、2,4- dibromoHGAL(3)、(1)2,5-(ジメトキシフェニル)酢酸から二段階で調製した3,22,23副産物プリンシパルの合成中に形成されます。化合物3はHGALの最初の臭素化(2)を形成した後、4- bromoHGAL(4)であり、3カラムクロマトグラフィーによる化合物3の精製の 間に、1で溶出を続けた:1 EtOAc-ヘキサンコレクション化合物4を許可有し、 0.34のF R TLC溶離液は、1:1 EtOAc-ヘキサン11から15までパーセントから副産物4範囲の3典型的な単離収率3。 - 12インチ、20ゲージの金属針を装着したガラスプランジャーシリンジから丸底反応フラスコに、無水CH 2 Cl 2 30 mlを加え周囲温度(20℃)で、先端を面取り。固体を溶解するために撹拌します。
注:使用前に活性化した3オングストロームのモレキュラーシーブ上に窒素下で水素化カルシウムの上の CH 2 Cl 2(にCaH 2)を蒸 留します。 - シリンジで丸底反応フラスコにヒューニッヒ塩基(0.0078グラム、0.000606モル、0.2モル当量)の0.103ミリリットルを追加します。
注:「注射器で "液体が収集され、傾斜した先端を有する6インチ、20ゲージの金属針を装着した金属/ポリテトラフルオロエチレンで被覆されたプランジャー、ガスタイトシリンジ(ガラスバレル)を使用して分配されたことを意味します。使用前に活性化した3オングストロームのモレキュラーシーブ上に窒素下でCaH 2上でヒューニッヒ塩基を蒸留。 - ゴム隔膜でステップ1.5.4から未精製イソシアネート8を含む丸底フラスコの開口部を覆います。フラスコの唇の上に隔膜を折ります。シュレンクラインにフラスコを接続し、のFLAをパージ10分間窒素ガスをKです。
- イソシアネート8を含むフラスコに、周囲温度でベベルチップ(20°C)で12インチ、20ゲージの金属針を装着したガラスプランジャーシリンジから無水CH 2 Cl 2を30ミリリットルを追加します。固体を溶解し、フラスコを旋回。
- でまたは130℃上記の乾燥オーブン内で一晩磁気撹拌棒を含む250mL丸底反応フラスコを乾燥させます。オーブンからフラスコを外し、すぐにゴム隔壁をフラスコの開口部をカバーしています。フラスコの唇の上にゴム隔膜を折ります。シュレンクラインを用いて、不活性ガスの正流下で室温にフラスコを冷却します。
- カニューレで2,4- dibromoHGAL(3)イソシアネート8の溶液およびヒューニッヒ塩基を転送
- 直接18インチの長い、20ゲージ金属カニューレのベベル金属チップのいずれかで、各セプタムを穿刺することにより、2つのフラスコを接続してください。
注:不活性雰囲気下で別の解決策を転送するためにカニューレを使用しての詳細については、このリソースを参照してください(参照8:頁74〜79)。8 - CH 2 Cl 2 2,4- dibromoHGAL(3)の溶液およびヒューニッヒ塩基を含むフラスコから窒素注入口を取り外し、および2.5センチdisposablを挿入セプタムを通して電子16ゲージの金属針(出口針)。シュレンクラインの出口ポートとして機能するバブラーを閉じます。
注意:正の不活性ガス圧力下でシュレンクラインのバブラーをオフに閉じると危険なことができます。出口針がバブラーを閉鎖する前に障害物がないことを確認してください。 - 下1イソシアネート8のCH 2 Cl 2の溶液中に金属カニューレの端部と、オーバーほぼ丸底反応フラスコに、ソリューション全体を転送する1時間。毎分約0.5ミリリットルの所望の流量の必要に応じて、窒素圧力を調整します。
- CH 2 Cl 2の2の連続した5ミリリットルの部分とイソシアネート8を含んでいたフラスコをすすぎます。丸底反応フラスコにカニューレによってそれぞれの CH 2 Cl 2リンスを転送します。
- 反応フラスコに、両方のリンスを転送した後、カニューレ装置を分解。
- R同時にバブラーに窒素流を再オープンしながら、反応フラスコからの出口針をemove。丸底反応フラスコにイソシアネートを含有していたフラスコからシュレンクラインから発信窒素注入口を転送します。
- 丸底反応フラスコからカニューレを外し、3時間にわたって周囲温度で溶液を攪拌。
- 直接18インチの長い、20ゲージ金属カニューレのベベル金属チップのいずれかで、各セプタムを穿刺することにより、2つのフラスコを接続してください。
- カーバメート9 3の精製
- 3時間後、隔膜を除去することにより、空気の解決策を公開します。撹拌棒のレトリーバーを用いた磁気攪拌棒を取り外します。
- 40℃の浴温度および120 rpmでの回転を設定して、ロータリーエバポレーターを用いて丸底反応フラスコ中の液体を蒸発させます。
- シリカゲル固定相を通って、90:10 の CH 2 Cl 2 -ジエチルエーテル(Et 2 O)0:100の勾配溶離を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製します。ガラスcを使用してください背の高い45センチメートル3.8センチ幅であるhromatography列。
- ウェットパック60のシリカゲルG、スラリーを可能にするためにCH 2 Cl 2で十分な量からなるスラリーを作製することにより、カラムをカラムに注ぎ入れられます。
- 流出は、液体の穏やかな流れとして流れるようにカラムを通って溶離液を強制的に空気圧を使用してください。溶離液の流量は毎分約2リニアインチでなければなりません。それはシリカゲル溶離液と常に濡れていることを確認して、シリカゲルのレベルに達したとき、溶離液の流れを停止させます。
- CH 2 Cl 2の最小容量で粗生成物(2.202グラム、理論値の110%)を溶解します。慎重にシリカゲルを乱すことなく、シリカゲル上に溶液をロードします。シリカゲルの上部が平らであることを確認するために列をタップします。それはシリカゲルのレベルになるように溶離液をドレイン。 CH 2 Cl 2および繰り返しを少量加えます。
- disturを回避するために、カラムの溶出時にシリカゲルをビング、高さが約0.5から1cmである円筒を形成するシリカゲルの上部に砂を追加します。砂を濡らすための CH 2 Cl 2の数ミリリットルを追加します。それは砂のレベルに到達するように溶離液を排出します。
- CH 2 Cl 2で列を入力します。ステップ2.3.5で説明したようにシリカゲルを通して溶離液を強制的に空気圧を使用してください。試験管内の溶離液、溶離液混合物の一部を構成する各試験管に集めます。
- 第一の化合物が完全にカラムから溶出するまで画分を収集します。これが発生したときを決定するために、TLCプレート上のすべてのいくつかのカラム画分のうちいずれかを見つけます。
注:溶出する最初の化合物は90:10 の CH 2 Cl 2 -Et 2 Oで0.74のR f基を持っている未反応の2,4- dibromoHGAL(3)であり、 - 未反応の2,4- dibromoHGAL(3)から溶出した場合カラム、90:10 の CH 2 Cl 2 -Et 2 Oで溶離液を交換してください所望の生成物が完全にカラムから溶出するまで画分を集め続けます。これが発生したときを決定するために、TLCプレート上のすべてのいくつかのカラム画分のうちいずれかを見つけます。
注:所望の生成物、カーバメート9は 、90:10 の CH 2 Cl 2 -Et 2 Oで0.31のR f基を持っています - 風袋を量った、丸底フラスコに、カルバメート9を含む全ての画分を収集し、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を蒸発させます。高真空下で乾燥するまで得られた固体泡状を乾燥させます。 CDCl 3中の1 Hおよび13 C NMRによる分析サンプル製品の(約5 mg)を、カルバミン酸9(1.36グラム、収率68%)を、分析します。 、重水素化ジメチルスルホキシド(DMSO-dの6)で1 Hおよび13 C NMRスペクトルをも収集トンとの直接溶剤の比較を可能にしますステップ3の彼は、製品。
3.合成とClavatadineの単離A(10)3
- カーバメート9の付随酸触媒ラクトン加水分解及びグアニジン脱保護によりclavatadineのA(10)を準備
- 磁気撹拌棒を含むクリーンな250ミリリットル丸底反応フラスコを準備します。
- 化学天秤で、ステップ2で調製したカルバメート9の1.205グラム(0.00181モル、1.00モル当量)を、計量、および丸底反応フラスコに、この固体を追加します。
- 周囲温度でメスシリンダー(20°C)から丸底反応フラスコにテトラヒドロフラン(THF)12 mlを加え。溶液を攪拌するなどの固体が溶解する必要があります。
- 1.0 M水溶液塩酸(HCl)の48ミリリットルを準備します。
- 10ミリリットルに濃縮された(12.0 M)HCl溶液の4ミリリットルを追加メスシリンダー。
- パスツール管によって濃HCl溶液を転送します50ミリリットルのトンは、蒸留水30〜40ミリリットル含まれているメスシリンダー。 48 mlの最終体積まで蒸留水でこの溶液を希釈します。
- 攪拌しながら周囲温度で丸底反応フラスコにステップ3.1.4.3で調製された水性の1.0M HCl溶液の48ミリリットルを追加します。
- ゆっくり反応フラスコの開口部をカバーするために24/40すりガラス栓を配置します。
- 温度制御されたホットプレート上で30℃に予熱した水浴で反応フラスコを沈めます。反応フラスコ内の溶液のレベルは浴中の水のレベル以下であることを確認してください。
注:このスケールでは、反応は、任意の過剰な圧力が、その保証するためにストッパーをフラスコに軽く置かれていることを確認し、約0.174 Lのスペースを占めるべきである二酸化炭素とイソブテンガスの2モル当量の2モル当量を、生成されますすりガラスのジョイントを介して放出することができる開発しています。 - コン一方、磁気攪拌をtinuing、20時間、30℃で溶液を加熱します。
- 20時間後、真空は、任意の不溶性物質を除去し、クリーン、風袋を測定した丸底フラスコに培地多孔性焼結ガラス漏斗を通して得られた懸濁液をフィルタリングします。
- 50℃の浴温度および120 rpmでの回転を設定したロータリーエバポレーターを用いて反応フラスコ中の黄色の溶液を蒸発させます。
- 桃色の一定重量に非晶質固体を高真空下に、得られた黄色を乾燥させます。温かい(40℃)の水浴中で真空引きフラスコを加熱して乾燥を促進します。
- 無水DMSO-dを6に、clavatadineのA(10)(0.866 gであり、93%の収率)の塩酸塩である生成物の分析用サンプル(約5 mg)を溶解し、一次元1 Hによってそれを分析し13 C NMR分光法。
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Representative Results
トリホスゲンとの反応、続いて市販のαの直接グアニジニル、ωジアミンは、clavatadineのAの直線部分のような反応性イソシアネート8に ( 図1B)を得ました 。この二段階反応シーケンスの収率は、95%以上常に高いです。グッドマンによって記載されているようにグアニジニル試薬6は正確に調製した。11,24
イソシアネート8は、有機塩基Nの触媒量の存在下で(その合成は図1aに示されている)二臭素化フェノール3と組み合わせた場合、Nジイソプロピルエチルアミンは、カルバメート形成は、中程度の収率で化合物9( 図1c)を得ました 。反応混合物のアリコートを、15分後に採取し、後処理しました。この混合物SHのIR分析イソシアネートが完全に消費されたことを負って。反応収率が高くない理由は、このデータでは、不明です。クロマトグラフィー後ジブロモ3の再単離は、おそらく、反応条件下で分解イソシアネート、または製品の一部が部分的に後処理またはクロマトグラフィーの間に加水分解していることを示唆しています。最後に、酸性条件下でラクトンの加水分解は、最終的な分子、clavatadine A(10)( 図1D)につながる保護基をグアニジンの脱保護を伴っていました。合成の任意の段階でメタノールへのベンゾフラノン含有分子の曝露は常にラクトンの不可逆的なメタノリシスにつながりました。従って、小さなアルコール類との接触は避けるべきです。
図2-8は、製剤本明細書に記載される各化合物の構造を確認NMRまたはIRスペクトルを含みます。目の比較その合成前駆体のNMRスペクトルとそれぞれ合成した化合物EのNMRスペクトルは、準備された分子の同一性を確認する構造変化を明らかにする。各NMRスペクトルは、準備された分子内で一意の水素原子の各グループと各スペクトル共振用の可能性が高いか確認割り当てを示す矢印で飾られています。さらに他の場所で公開されている合成された分子内構造の割り当てを確認し、サポートするデータ追加。3
直接、早期のグアニジニルアプローチによるclavatadine A(10)の 図1の ステップワイズ合成。スキームの広告は、直接、早期のグアニジニルアプローチによってclavatadine A(10)の調製のための化学反応物と反応条件のシーケンスを示しています。 ARの(a)の合成omatic部、2,4- dibromohomogentisic酸ラクトン(3)。直接グアニジニルによって直線部分の(b)の合成、8イソシアネート、。 (C)芳香族および線形サブユニットを融合カルバメート形成反応。 (d)の酸性加水分解clavatadine A(10)の塩酸塩につながるカルバメート9のBOC脱保護。 この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。
(7)化学シフトおよび可視プロトンシグナルの相対的な統合に係る。数値は、スペクトルの上下に標識された直鎖状化合物のジ-Boc -アグマチンの準備を確認し 、図2 プロトンNMRスペクトルそれぞれ;ピークの割り当てが示された構造に由来します。既知の不純物がそれぞれ関連するピーク3の上に記載されています。 この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。
直鎖状化合物ジ-Boc -アグマチンイソシアネート(8)の製造を確認し 、図3の プロトンNMRスペクトルの化学シフトと可視プロトンシグナルの相対的な統合に関連する数値は、それぞれ、スペクトルの上下に標識されます。ピークの割り当てが示された構造に由来します。既知の不純物がそれぞれ関連するピーク3の上に記載されています。 この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。
直鎖状化合物ジ-Boc -アグマチンイソシアネートの製造を確認し 、図4 の赤外線(IR)スペクトルは、(8)の結合吸収の波数に係る数値は、スペクトルの下に標識されたが、横軸上にあります。化合物8の特徴イソシアネートストレッチは2265センチメートルで見つけることができる-1。 この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。
図5 プロトンNMRスペクトルをCDCl 3中、カルバメート9の準備を確認した。数値は、化学シフト及び可視PRの相対的な統合に関連 oton信号は、それぞれ、スペクトルの上下に標識されます。ピークの割り当てが示された構造に由来します。既知の不純物がそれぞれ関連するピーク3の上に記載されています。 この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。
図6プロトンNMRスペクトルをDMSO-dを 6 に、カルバメート9の準備を確認し 、化学シフト及び可視プロトンシグナルの相対的な統合に係る数値は、それぞれ、スペクトルの上下に標識されます。ピークの割り当てが示された構造に由来します。そして、知られている不純物は、関連する各ピークの上に記載されています。ANK ">この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。
図7プロトンNMRスペクトルをDMSO-dを 6 に、clavatadineのA(10)の調製を確認し 、化学シフト及び可視プロトンシグナルの相対的な統合に係る数値は、それぞれ、スペクトルの上下に標識されます。ピークの割り当てが示された構造に由来します。既知の不純物がそれぞれ関連するピーク3の上に記載されています。 この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。
図8. カーボン(13 C)NMRスペクトルDMSO-dの 6 中clavatadine A(10)の製造を、確認した 。化学シフトに関連する数値は、スペクトル3の上にラベル付けされている。 この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。
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Discussion
clavatadine Aを準備するための初期の努力は、この場合には、端末アジドた適切なアミン前駆体からグアニジニルに伝統的な、間接的なアプローチを入隊しました。この取り組みの中心には、カルバミン酸部分を構築するために、分子の2つの半分の労働組合でした。残念ながら、すべての計画後期グアニジニルを見越してアジド化を実現する試みが失敗に終わった。25,26これらの挫折は、市販の物質からの直接グアニジニルによって、単一の工程で調製することができた化合物7の追求を、インスピレーション。この方法は、従来全合成に使用されていたが、この場合には、直接的なアプローチは、中間、高度な合成に保護されたグアニジンの機能をインストールするには、無数の試みの中で遭遇する重要な行き詰まりを回避。27-29
この直接aminoguanidinylationアプローチの適用は、pから始まりました知られているN、高収率でグッドマンの試薬(6)と1,4-ブタンジアミンからN' -ジBoc保護グアニジン7(5)の賠償金。3,6,30保護されたグアニジン7の末端アミンを変換しました二相性溶媒混合トリホスゲンに曝露することによって反応性イソシアネート8。最後から二番目の合成変換において3、求電子性イソシアネート8は、化合物9内の中央カルバメート結合を形成するために、2,4- dibromohomogentisic酸ラクトン(3)で処理しました。 3最後に、タンデムラクトン加水分解及びグアニジン脱保護はclavatadineのA(10)、収率93%でを提供するために、希薄酸性条件下で発生しました。3全体の4段階合成(最長線状配列)のための全体的な収率は41から43パーセントである。3
に記載の各化学反応のため水性媒体中で行われていなかったプロトコルは、高純度、水分を含まない溶媒を使用することは重要でした。これらの変換の間に形成される反応性中間体のいくつかは、おそらく分解をもたらす、外来水と反応します。 (6)グッドマンの試薬 が市販されているものの、その実質的なコストや合成の相対的な容易さは、その製造合理的な選択しました。公開されている手順に記載されているように、再び、各試薬および骨の折れる温度制御を蒸留することによって水分を最小化することは、その合成に成功するために重要であった。11
生物学的に関連するアミノグアニジン含有化合物の合成のためのこの直接的なアプローチに固有の便宜にもかかわらず、この方法には限界があります。異なるアミン保護グループを使用すると、この直接グアニジニル方法で可能であるが、全体的な成功は、常に選択した保護基の戦略に依存します。主に、第マスクされたグアニジンは、後続のすべての合成工程を通じて無傷のままでなければならないので、アミノグアニジン保護基の電子の選択は、かなりの配慮が必要です。また、高度な標的分子は、適切な時間にグアニジン脱保護のために必要な条件および試薬に耐えることができなければなりません。 clavatadine A(10)の合成において、酸感受性のBoc基は酸性環境を必要とし、または作成反応の回避を必要とグアニジンを保護するために使用されました。この場合、ラクトンを加水分解するために酸性条件を採用する必要性は、酸がBocカルバメートを切断する便利な手段であるという事実に最適であった。31 clavatadine Aはこのアプローチを披露するための理想的なテンプレートを代表しているが、直接のグアニジニルは影響を受けやすいでなければなりません多くの他の天然及び非天然の有機分子の調製。この目的のために、努力はいくつかの非天然のアナを準備するために我々の研究室で行われていますヒト血液凝固第XIa因子の可逆的かつ選択的な、天然物ベースの阻害剤を開発する創薬プログラムの一部としてclavatadine Aのlogues。32
どのような伝統的な、間接的なアプローチよりも、この直接法潜在的に優れて作ることは、所望のグアニジンの機能をインストールする前に複数回を保護し、末端アミンを脱保護する必要性を除去すること、複数のステップによる有機合成経路を短縮することができるということです。伝統的な、間接的なグアニジニル方法は、サキシトキシンのルーパーの最近の全合成に示すような、効果的であるが、合成の余分なステップを含めることは、時間集約的であり、潜在的に全体の収率を低下させることができる。33また、直接グアニジニルの値がありましたこの全合成が報告された合成よりも2段階短かったAとB phidianidine 1,2,4-オキサジアゾール含有天然物の最近の全合成で強調表示スナイダーおよび共同研究者により前年1。4,34
将来的には、直接グアニジニル方法は様々グアニジン保護基の探査に向けて、必然的に、拡張され、異なるアミノグアニジン含有足場上でテストする必要があります。 Clavatadine AとphidianidineのAとBの両方グアニジン官能基をマスクするためのBoc保護基を使用します。この方法の精緻化の次の段階は、より高い収率が得られるかどうかを確認するために異なる保護基と同じ反応をしようとするだろう。Pfefferの、35ルーパー、36と長澤37で4最近の研究は、アミノグアニジンの様々な保護基ことを示唆していますBocでの他に、例えば、Cbzで、同様のCbz誘導体として参加することができます。別のアプローチは、アミノグアニジン骨格上の2つの異なる保護基の使用を含むであろう。直交反応性を有する慎重に選ばれたマスキンググループはsurvivするアミノグアニジンを可能にすることができます無傷の他方を残し、一方の保護基を開裂電子反応条件。結論として38は 、clavatadine Aおよびその変形の全合成のために使用される直接グアニジニル方法は、新たに発見されたグアニジンを含有する天然物と設計医薬品を合成するために使用することができる。39 、40
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Materials
Name | Company | Catalog Number | Comments |
Chloroform-d | Sigma-Aldrich | 612200-100G | 99.8% D, 0.05% v/v tetramethylsilane; Caution: toxic |
Dimethylsulfoxide-d6 | 185965-50G | 99.9% D, 1% v/v tetramethylsilane | |
sodium thiosulfate pentahydrate | Sigma-Aldrich | S8503-2.5KG | |
sodium sulfate, anhydrous | Sigma-Aldrich | 238597-2.5KG | |
silica gel | Fisher Scientific | S825-25 | Merck, Grade 60, 230-400 mesh |
washed sea sand | Sigma-Aldrich | 274739-5KG | |
hexane | Sigma-Aldrich | 178918-20L | Caution: flammable |
ethyl acetate | Sigma-Aldrich | 319902-4L | |
methylene chloride | Sigma-Aldrich | D65100-4L | |
sodium chloride | Sigma-Aldrich | S9888-10KG | |
sodium bicarbonate | Sigma-Aldrich | S6014-2.5KG | |
acetic acid | Sigma-Aldrich | 695092-2.5L | |
hydrochloric acid | Sigma-Aldrich | 258248-2.5L | Caution: Corrosive |
bromine | Sigma-Aldrich | 470864-50G | >99.99% trace metals basis; Caution: Corrosive, causes severe burns |
hydrobromic acid | Sigma-Aldrich | 244260-500ML | 48% aqueous; Caution: Corrosive |
2,5-dimethoxyphenylacetic acid | ChemImpex | 26909 | |
chloroform | Sigma-Aldrich | 132950-4L | Caution: Toxic |
tetrahydrofuran | Sigma-Aldrich | 360589-4x4L | Caution: highly flammable |
N,N-diisopropylethylamine | Sigma-Aldrich | D125806-500ML | Caution: Corrosive |
triethylamine | Sigma-Aldrich | T0886-1L | Caution: Corrosive |
3 Angstrom molecular sieves | Sigma-Aldrich | 208574-1KG | |
calcium hydride | Sigma-Aldrich | 213268-100G | Caution: Corrosive, reacts violently with water |
ammonium molybdate | Sigma-Aldrich | 431346-50G | |
phosphomolybdic acid | Sigma-Aldrich | 221856-100G | |
cerium(IV) sulfate | Sigma-Aldrich | 359009-25G | |
1-butanol | Sigma-Aldrich | 537993-1L | |
1,4-butanediamine | Sigma-Aldrich | D13208-100G | Caution: Corrosive / warm in hot water bath to melt prior to use |
triphosgene | VWR | 200015-064 | Caution: Highly Toxic |
methanol | Sigma-Aldrich | 646377-4X4L | |
sodium acetate | Sigma-Aldrich | 241245-100G | |
Dimethylsulfoxide-d6 | Sigma-Aldrich | 570672-50G | Anhydrous, 99.9% D |
sodium hydroxide | Sigma-Aldrich | 221465-500G | Caution: Corrosive |
guanidine hydrochloride | Sigma-Aldrich | G4505-25G | Caution: Toxic, Corrosive |
di-tert-butyl dicarbonate | VWR | 200002-018% | Caution: Toxic / may warm in hot water bath to melt prior to use |
trifluoromethanesulfonic anhydride | Fisher Scientific | 50-206-771 | 98%, anhydrous; Caution: toxic, corrosive, extremely moisture sensitive |
References
- Adabala, P. J. P., Legresley, E. B., Bance, N., Niikura, M., Pinto, B. M. Exploitation of the Catalytic Site and 150 Cavity for Design of Influenza A Neuraminidase Inhibitors. J. Org. Chem. 78 (21), 10867-10877 (2013).
- Trost, B. M., Kaneko, T., Andersen, N. G., Tappertzhofen, C., Fahr, B.
Total Synthesis of Aeruginosin 98B. J. Am. Chem. Soc. 134 (46), 18944-18947 (2012). - Conn, S. J., Vreeland, S. M., Wexler, A. N., Pouwer, R. H., Quinn, R. J., Chamberland, S.
Total Synthesis of Clavatadine. A. J. Nat. Prod. 78, 120-124 (2014). - Buchanan, J. C., Petersen, B. P., Chamberland, S. Concise Total Synthesis of Phidianidine A and B. Tetrahedron Lett. 54, 6002-6004 (2013).
- Technical Bulletin AL-134: Handling Air-Sensitive Reagents. , at: http://www.sigmaaldrich.com/content/dam/sigma-aldrich/docs/Aldrich/Bulletin/al_techbull_al134.pdf (2012).
- Castagnolo, D., Raffi, F., Giorgi, G., Botta, M. Macrocyclization of Di-Boc-guanidino-alkylamines Related to Guazatine Components: Discovery and Synthesis of Innovative Macrocyclic Amidinoureas. Eur. J. Org. Chem. 2009 (3), 334-337 (2009).
- Zubrick, J. W. The Organic Chem Lab Survival Manual: A Student's Guide to Techniques. , Wiley. Hoboken. (2012).
- Pirrung, M. C. The Synthetic Organic Chemist's Companion. , Wiley-Interscience. Hoboken, N.J. (2007).
- Padias, A. B. Making the Connections 2: A How-To Guide for Organic Chemistry Lab Techniques, Second Edition. , Hayden-McNeil Publishing. Plymouth, MI. (2011).
- Digital Lab Techniques Manual: Volumetric Techniques. , MIT OpenCourseWare. at http://ocw.mit.edu/resources/res-5-0001-digital-lab-techniques-manual-spring-2007/videos/volumetric-techniques/ (2007).
- Baker, T. J., Tomioka, M., Goodman, M.
Preparation and Use of N,N'-Di-Boc-N"-Triflylguanidine. Org. Synth. 78, 91-98 (2002). - Baker, T. J. Synthesis of Biologically Important Guanidine-Containing Molecules Using Triflyl-Diurethane Protected Guanidines. Synthesis. S1, 1423-1426 (1999).
- Digital Lab Techniques: Using a Balance. , MIT OpenCourseWare. at http://ocw.mit.edu/resources/res-5-0001-digital-lab-techniques-manual-spring-2007/videos/using-a-balance/ (2007).
- Digital Lab Techniques: Reaction Work-Up I: Extraction, Washing, and Drying. , MIT OpenCourseWare. at http://ocw.mit.edu/resources/res-5-0001-digital-lab-techniques-manual-spring-2007/videos/reaction-work-up-i/ (2007).
- Digital Lab Techniques: Filtration. , MIT OpenCourseWare. at http://ocw.mit.edu/resources/res-5-0001-digital-lab-techniques-manual-spring-2007/videos/filtration/ (2007).
- Digital Lab Techniques: Reaction Work-Up II: Using the Rotovap. , MIT OpenCourseWare. at http://ocw.mit.edu/resources/res-5-0001-digital-lab-techniques-manual-spring-2007/videos/reaction-work-up-ii/ (2007).
- Digital Lab Techniques: Column Chromatography. , MIT OpenCourseWare. at http://ocw.mit.edu/resources/res-5-0001-digital-lab-techniques-manual-spring-2007/videos/column-chromatography/ (2007).
- Flash Chromatography 101. , Available from: https://www.youtube.com/watch?v=fF1gXUvyGb4 (2015).
- Digital Lab Techniques Manual: TLC - The Basics. , MIT OpenCourseWare. at http://ocw.mit.edu/resources/res-5-0001-digital-lab-techniques-manual-spring-2007/videos/tlc-the-basics/ (2007).
- Digital Lab Techniques: TLC - Advanced. , MIT OpenCourseWare. at http://ocw.mit.edu/resources/res-5-0001-digital-lab-techniques-manual-spring-2007/videos/tlc-advanced/ (2007).
- Massachusetts Institute of Technology Department of Chemistry Instrumentation Facility. NMR Tips and Tricks. , Massachusetts Institute of Technology. Cambridge, Massachusetts, USA. Available from: http://web.mit.edu/speclab/www/tips.htm (2015).
- Krohn, K. Synthese des Bactereostatischen 2.4-Dibrom-homogentisinsäure - Amids und Verwandter Verbindungen. Tetrahedron Lett. 16 (52), 4667-4668 (1975).
- Wolkowitz, H., Dunn, M. S.
Homogentisic Acid. Biochem. Prep. 4, 6-11 (1955). - Feichtinger, K., Zapf, C., Sings, H. L., Goodman, M. Diprotected Triflylguanidines: A New Class of Guanidinylation Reagents. J. Org. Chem. 63, 3804-3805 (1998).
- Ariza, X., Urpì, F., Vilarrasa, J. A practical procedure for the preparation of carbamates from azides. Tetrahedron Lett. 40, 7515-7517 (1999).
- Ariza, X., Urpì, F., Viladomat, C., Vilarrasa, J. One-Pot Conversion of Azides to Boc-Protected Amines with Trimethylphosphine and Boc-ON. Tetrahedron Lett. 39, 9101-9102 (1998).
- Snider, B. B., Song, F., Foxman, B. M. Total Syntheses of (±)-Anchinopeptolide D and (±)-Cycloanchinopeptolide. D. J. Org. Chem. 65 (3), 793-800 (2000).
- Barykina, O., Snider, B. B.
Synthesis of (+-)-Eusynstyelamide A. Org. Lett. 12 (11), 2664-2667 (2010). - Yu, M., Pochapsky, S. S., Snider, B. B.
Synthesis of (±)-Bistellettadine A. Org. Lett. 12 (4), 828-831 (2010). - Expòsito, A., Fernández-Suárez, M., Iglesias, T., Muñoz, L., Riguera, R. Total Synthesis and Absolute Configuration of Minalemine A, a Guanidine Peptide from the Marine Tunicate Didemnum rodriguesi. J. Org. Chem. 66, 4206-4213 (2001).
- Wuts, P. G. M., Greene, T. W. Greene's Protective Groups in Organic Synthesis. , John Wiley & Sons, Inc. Hoboken, New Jersey. (2007).
- Malmberg, C. E., Chamberland, S. Total synthesis of clavatadine A analogues to produce a viable reversible inhibitor for factor XIa. 249th American Chemical Society National Meeting, March 22-26, 2015, Denver, CO, United States, , (2015).
- Bhonde, V. R., Looper, R. E.
A Stereocontrolled Synthesis of (+)-Saxitoxin. J. Am. Chem. Soc. 133, 20172-20174 (2011). - Lin, H. Y., Snider, B. B. Synthesis of Phidianidines A and B. J. Org. Chem. 77, 4832-4836 (2012).
- Hickey, S. M., Ashton, T. D., Pfeffer, F. M. Facile Synthesis of Guanidine Functionalised Building Blocks. Asian J. Org. Chem. 4 (4), 320-326 (2015).
- Looper, R. E., Haussener, T. J., Mack, J. B. C. Chlorotrimethylsilane Activation of Acylcyanamides for the Synthesis of Mono-N-acylguanidines. J. Org. Chem. 76, 6967-6971 (2011).
- Shimokawa, J., Ishiwata, T., et al. Total Synthesis of (+)-Batzelladine A and (+)-Batzelladine D, and Identification of Their Target Protein. Chem. Eur. J. 11, 6878-6888 (2005).
- Katritzky, A. R., Rogovoy, B. V.
Recent Developments in Guanylating Agents. ARKIVOC. iv, 49-87 (2005). - Berlinck, R. G. S., Trindade-Silva, A. E., Santos, M. F. C. The chemistry and biology of organic guanidine derivatives. Nat. Prod. Rep. 29, 1382-1406 (2012).
- Ebada, S., Proksch, P. Chemical and Pharmacological Significance of Natural Guanidines from Marine Invertebrates. Mini-Rev. Med. Chem. 11 (3), 225-246 (2011).