Summary
Les régimes de mouvement de l'ibuprofène encapsulé dans le réseau de polymère nanoéponges ß-cyclodextrine sont étudiées à l'aide spin-écho technique (PGSE) RMN à champ pulsé-gradient. Synthèse, purification, la charge de médicament, la mise en œuvre de la séquence d'impulsions RMN et l'analyse de données pour travailler sur le déplacement quadratique moyen de la drogue à plusieurs reprises d'observation sont décrits en détail.
Abstract
La réticulation chimique du β-cyclodextrine (β-CD) avec un dianhydride éthylènediaminetétraacétique (EDTA) a conduit à des polymères ramifiés appelés nanoéponges de cyclodextrine (CDNSEDTA). Deux préparations différentes sont décrites avec 1: 4 et 1: rapports molaires 8 CD-EDTA. Les polymères réticulés correspondants ont été mis en contact avec une solution aqueuse 0,27 M de sel de sodium de l'ibuprofène (IP), conduisant à des hydrogels homogènes incolores chargées de médicament.
Les systèmes ont été caractérisés par une grande résolution l'angle magique (HR-MAS) spectroscopie RMN. Pulsed champ de gradient écho de spin (PGSE) spectroscopie RMN a été utilisé pour déterminer le déplacement carré moyen (MSD) de la propriété intellectuelle à l' intérieur du gel polymère à différents moments d'observation t d. Les données ont été traitées ultérieurement dans le but d'étudier la dépendance temporelle de TMS: TMS = f (t d). La méthodologie proposée est utile pour caractériser les différents régimes de diffusion que,En principe, le soluté peut rencontrer à l'intérieur de l'hydrogel, à savoir la diffusion normale ou anormale. Les protocoles complets, y compris la préparation de polymère et de la purification, l'obtention d'hydrogels chargés de médicament, la préparation des échantillons de RMN, la mesure des TMS par spectroscopie HR-MAS RMN et le traitement de données final pour atteindre la dépendance temporelle des TMS sont ici rapportés et discutés . Les expériences présentées représentent un cas paradigmatique et les données sont discutées en termes d'approche novatrice pour la caractérisation des propriétés de transport d'un client encapsulé dans un polymère hôte d'application potentielle pour la délivrance de médicaments.
Introduction
Il y a un intérêt croissant dans la conception et la formulation des systèmes polymères capables de piégeant, par l'intermédiaire d'interactions non-covalentes, de petites molécules ayant une activité biochimique potentiel. Sont attendus tels matériaux pour trouver des applications dans le transport du principe actif à la cible sélective et libérer sur l'action des stimuli externes, tels que les variations de pH, température, etc. Dans ce contexte, les hydrogels se sont avérés être des matériaux polyvalents et puissants pour nanomédecine en vue de la libération contrôlée de médicaments 1. La formation d'hydrogels polymères peut être obtenue en reliant entre elles les chaînes macromoléculaires par i), les interactions non covalentes physiques telles que les liaisons hydrogène, ii) la reticulation covalente des chaînes menant à un réseau tridimensionnel capable de gonfler en présence de une solution aqueuse ou iii) une combinaison des deux méthodes précitées 2-4.
Une classe particulièrement polyvalent trois-dimensional, les polymères pouvant gonfler pour l'encapsulation des espèces organiques et inorganiques peuvent être obtenus à partir de β-cyclodextrine naturelle (β-CD) par condensation avec des dérivés activés convenables d'un acide tétracarboxylique 5-8 donnant lieu à des nanoéponges de cyclodextrine (CDN). La synthèse, la caractérisation et l'application de CDNS est un thème de recherche consolidé de notre groupe. Les résultats de ces dernières années indiquent que CDNS montrent des propriétés intéressantes de gonflement, absorption / inclusion de produits chimiques, et la libération de petites molécules de médicaments, avec des applications dans la libération contrôlée de principes actifs pharmaceutiques 9 - 11 et chimie de l' environnement 12-14.
Compte tenu de ces prémisses, deux grandes questions à traiter concernent le chargement efficace du composé actif dans le gel polymère et une meilleure compréhension des solutés mobilité dans les matrices de gel 15 16,17. Écho de spin (PGSE) , la spectroscopie par impulsions de champ à gradient de RMN est une méthode de structure bien établie largement utilisée pour étudier la diffusion translationnelle de petites molécules dans des solvants 18 ou de l'auto-diffusion des liquides purs. Les développements récents de haute résolution l' angle magique (HR-MAS) la technologie de RMN ont permis de recueillir des données haute résolution RMN de molécules mobiles dans des suspensions hétérogènes 19, gels et polymères gonflables 20,21. En effet, le dispositif expérimental combinant la spectroscopie HR-MAS RMN et la séquence d'impulsions PGSE offre une occasion unique d'observer les molécules de soluté dans un environnement moléculaire de l'hôte. Des données importantes sur les propriétés de transport de la molécule de médicament piégé dans une matrice de gel peuvent ainsi être obtenus. les données expérimentales de haute qualité peuvent ainsi être obtened permettant une conception plus rationnelle des systèmes nanostructurés hôte-invité.
Dans le présent travail , nous décrivons les protocoles détaillés pour les étapes suivantes: i) la synthèse et la purification de deux formulation différente de CDNS réticulé avec des polymères EDTA (figure 1), dénommée CDNSEDTA, et caractérisé par différents CD / agent de réticulation molaire rapport 1: 4 (CDNSEDTA 1: 4) et 1: 8 (CDNSEDTA 1: 8); ii) la préparation d'hydrogels chargés de médicament pour les deux CDNSEDTA 1: 4 et CDNSEDTA 1: 8. Dans cette étape, nous avons utilisé, comme molécule modèle de médicament, le sel de sodium de l'ibuprofène non-stéroïdiens anti-inflammatoire populaire (IP); iii) l'enquête approfondie sur les propriétés de transport de la propriété intellectuelle au sein du CDNSEDTA hydrogels par spectroscopie PGSE-HRMAS RMN. La méthode que nous proposons ici est basé sur la mesure du déplacement carré moyen (MSD) du médicament encapsulé dans l'hydrogel suivie par l'analyse de la dépendance temporelle de la MSD.
Nous wish de souligner que la méthodologie décrite ci-dessus - qui se concentre sur la dépendance temporelle du MDS du médicament dans la matrice - fournit un spectre plus large de l'information par rapport à la méthodologie consolidée sur la base de la détermination du coefficient de diffusion du médicament seulement. Nous avons récemment démontré 21 que cette approche a permis la discrimination des régimes de diffusion normales et anormales rencontrées par IP confiné dans hydrogels cdns.
Nous croyons donc que la description étape par étape de synthèse du polymère / purification, la formation des hydrogels chargés de médicament, HR-MAS RMN caractérisation et le traitement des données des données MDS, est un outil puissant pour les scientifiques intéressés à caractériser les systèmes nanostructurés pour la confinement et la libération de petites molécules.
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Protocol
1. Synthèse des polymères CDNSEDTA
- β-cyclodextrine sèche (β-CD) dans un four à 80 ° C pendant 4 heures avant son utilisation. Sec 500 ml de diméthylsulfoxyde (DMSO) et 100 ml de triéthylamine (Et 3 N) sur des tamis moléculaires (4 A) pour 24 heures avant de les utiliser dans le protocole.
- Introduire 25 ml de DMSO dans un flacon ml à un col à fond rond 50. Sous agitation magnétique, ajouter 5,675 g de β-CD (5 mmol). Afin de réduire la formation de grumeaux, ajouter la poudre β-CD en petites portions à du DMSO.
- Après environ 30 min, ajouter 6 ml d'Et3N à la solution homogène à l' aide d' une pipette graduée de 10 ml. Maintenir le mélange sous agitation pendant 15 min à température ambiante. Plonger le ballon dans un bain d'eau à température ambiante.
NOTE: La réaction entre β-CD et de l'EDTA est exothermique. Par conséquent, plongeant le ballon dans le bain d'eau favorise l'échange de chaleur en évitant la surchauffe du mélange réactionnel. - Ajouter 5.124 g (20 mmol, préparation de CDNSEDTA 1: 4), soit 10,248 g (40 mmol, préparation de CDNSEDTA 1: 8) de l'EDTA dianhydride sous agitation intense.
- Après 3 heures, retirer la matière solide (CDNSEDTA 1: 4 ou CDNSEDTA 1: 8) à partir du flacon à l'aide d'une spatule et écraser grossièrement avec un mortier et un pilon.
- Laver le matériau solide sur le papier filtre avec de l'acétone à la température ambiante (100 ml x 5 fois), avec du HCl 0,1 M (200 ml x 5 fois) et de l'eau déminéralisée (200 ml x 3 fois).
- Enfin, tout le matériel solide sec dans l'air à température ambiante pendant 48 heures, l'écraser finement dans un mortier et un pilon, puis le maintenir sous vide (<15 mbar) pendant 2 heures à 45 ° C.
Figure 1:. Représentation schématique des polymères CDNSEDTA voie de synthèse schématique. A gauche: la structure moléculaire du monomère β-cyclodextrine (β-CD) et de l'agent EDTA dianhydride de réticulation. Sur la flèche les conditions de la réaction globale. Droite:. Croquis du polymère réticulé S'il vous plaît cliquer ici pour voir une version plus grande de cette figure.
2. HR-MAS RMN Mesures
- HR-MAS RMN Préparation de l' échantillon
- Préparer une solution 0,27 M de sel de sodium de l'ibuprofène (IP) dans de l'eau deutérée (99,8%).
- Ajouter 20 mg de CDNSEDTA 1: 4 et 2 mg de carbonate de sodium anhydre (Na 2 CO 3) pour 150 ul de la solution préparée au point 2.1.1) dans un flacon de 2 ml en verre. Mélanger le contenu du flacon avec une petite spatule afin de l'homogénéiser. Attendre 2 heures avant d'utiliser le gel formé avec cette procédure. Répétez ce point pour le CDNSEDTA 1: polymère 8.
- Insérez le gel dans une RMN rotor de 5mm approprié pour les expériences HR-MAS RMN à l'aide d'une petite spatule. La quantité totale de gel à utiliser dépend du volume interne du rotor (12 pi recommandé).
- HR-MAS 1 Expériences H RMN
- Définir les paramètres instrumentaux suivants: vitesse du rotor de filage de 4 KHz à l'unité de commande pneumatique MAS, la température de l'échantillon à 305 K dans l'unité de température variable.
- Acquérir les spectres 1 H RMN HR MAS de l' ibuprofène dans CDNSEDTA (1: 4) et CDNSEDTA (1: 8) , des systèmes de polymères en utilisant une séquence d'impulsions une conventionnelle sur la résonance du proton.
- Créer un nouvel ensemble de données. Cliquez sur l'onglet "AcquPars". Sélectionnez le PULPROG: zg.
- Sélectionnez le nombre de balayages (NS = 4) et le délai entre eux (D1 = 5 sec) .Set la largeur spectrale (SW = 8 ppm), le domaine temporel (TD = 16K) et le gain du récepteur (RG = 32 ).
- Tapez "zg" sur la console et il y aura une décroissance d'induction libre (FID) à l'écran. Pour traiter les données, cliquez sur l'onglet "ProcPars". Définissez la taille spectrale (SI = 32K), une fonction de fenêtre de multiplication exponentielle (WDW = EM) et l'élargissement de la ligne (LB = 1).Type "ft" pour effectuer la transformation de Fourier. Phase du spectre en utilisant l'onglet de phase sur l'écran. Obtenir une haute résolution spectre bien résolu.
Figure 2: Le bipolaires paires d'impulsions longitudinales Eddy retard actuel (BPPLED) Séquence d'impulsions Représentation schématique de la séquence d'impulsions utilisée pour réaliser les expériences de PFGSE.. Le cycle de phase pour des impulsions de 90 ° est la suivante : P1: (0) 16 P2: (0022) 4, P3: (0) 4 (2) 4 (1) 4 (3) 4, P4: (0202 2020 1313 3131 ) P5: (0) 4 (2) 4 (1) 4 (3) 4. Les impulsions de 180 ° sont + x. (modifié à partir de Ref.18) S'il vous plaît cliquer ici pour voir une version plus grande de cette figure.
- HR-MAS 1 REMARQUE: Les expériences de PGSE sont effectuées en utilisant la séquence d'impulsions BPPLED 18 rapporté sur la figure 2. Ceci est une pseudo-expérience en deux dimensions avec une rampe de gradient croissant de façon linéaire de 2% à 100% de la dimension indirecte. L'intensité du signal est atténué en fonction du temps de diffusion et le Δ δ d'impulsions de gradient. L'optimisation de ces paramètres est nécessaire avant d'exécuter correctement une expérience de PGSE. L'optimisation se fait en exécutant quelques mesures 1D dans lequel Δ est maintenue constante, tandis que δ est varié.
- Paramètres Optimisation
- Créer un nouvel ensemble de données - numéro d'expérience 1. Cliquez sur l'onglet "AcquPars". Sélectionnez le PULPROG: ledbpgp2s1d la séquence d'impulsions 1D pour l'optimisation de la diffusion.
- Sélectionnez le nombre de balayages (NS = 16) et le délai entre eux (D1 = 10 sec). Régler la largeur spectrale (SW = 8 ppm), til domaine temporel (TD = 16K) et le gain du récepteur (RG = 32).
- Δ défini (d20 dans la séquence) égale à une valeur constante et δ (P30) à une valeur d'essai. Valeur initiale Δ = 50 msec, δ = 3 msec (valeur maximale autorisée pour les instruments à haute résolution).
- Lire la valeur de la fréquence spectrale (SFO1) à partir de l'expérience 1 H et maintenant utiliser cette valeur. Régler le gradient de force GPZ6 à 2%. Répétez l'étape 2.2.2.3. Utilisez ce spectre comme référence pour l'optimisation.
- Dans le même ensemble de données créer le numéro de l'expérience 2. Observez tous les paramètres expérimentaux. Augmenter le gradient de force GPZ6 à 95%. Répétez l'étape 2.2.2.3. Comparer ce spectre avec le spectre de référence en utilisant l'icône d'affichage double et d'observer la variation de l'intensité du signal.
NOTE: Un spectre bien atténué devrait avoir environ 5% l'intensité du signal résiduel par rapport au spectre de référence. Si l'intensité du signal est perdu, réduire la valeur de δ et restarte à la section 2.3.1 procédure du point 2.3.1.3 jusqu'à ce que la bonne valeur pour δ est trouvé. - Répétez la procédure d'optimisation des paramètres dans la section 2.3.1 pour tous les cinq Δ valeurs.
REMARQUE: Choisissez cinq valeur Δ = 50, 80, 110, 140 et 170 msec et optimisé le δ correspondant à 3, 2.7, 2.4, 2.1, 1.8 msec (pour IP dans CDNSEDTA 1: 8) et ô à 2,7, 2,4 , 2, 1.7, 1.4 (pour IP dans CDNSEDTA 1: 4).
- Acquisition de la 2D Diffusion Data Set
- Dans les mêmes données définies créer le numéro de l'expérience 3, tous les paramètres expérimentaux 1D seront chargés. Tapez "eda". Sélectionnez le PULPROG: ledbpgp2s la séquence d'impulsions 2D et changer le parmode 2D.
- Set FnMODE = QF. Définir le domaine du temps TD dans la dimension F2 égale à 32, le nombre d'étapes de gradient. Tous les autres paramètres sont correctement définis. Tapez "DOSY" et la rampe de gradient sera généré et stocké dans un fichier. La start et les valeurs finales de la rampe (2-95) sont donnés comme paramètres d'entrée. L'acquisition est maintenant commencé.
- Paramètres Optimisation
- Traitement de l'information
- Le type "xf2" pour exécuter la transformation de Fourier dans la dimension F2. Le type "ABS2" pour effectuer la correction de ligne de base dans la dimension F2. Tapez "setdiffparm" pour rappeler les paramètres expérimentaux (A, δ, et la liste gradient) pour la prochaine étape de traitement.
- Cliquez sur "module de relaxation T1 / T2" dans l'onglet d'analyse et de définir les pics à être montés avec le premier spectre de l'expérience 2D. Définir les plages de pointe et d'exécuter le montage. Les intensités de signal à chaque pas de gradient appliqué sont obtenues.
NOTE: Les intensités de signal I (q, t d), pour chaque valeur Δ, dépend des variables expérimentales: appliquée impulsion déposée gradient (g), variable de temps (δ), le rapport gyromagnétique (γ) q = (γgδ) selon la foéquation de llowing:
avec la formule moléculaire TMS = z 2. - Exporter les intensités de signal dans une feuille de calcul et d' effectuer un ajustement linéaire des données pour obtenir la valeur de z 2 pour chaque observé le temps de diffusion t d.
Remarque: la valeur de TMS est lié au temps t d d'observation en fonction de:
- Effectuer le tracé log-log de z 2 par rapport t d pour chaque valeur t d expérimental. La valeur de l'exposant α est la pente de la régression linéaire. Une discussion plus exhaustive des aspects physiques des équations rapportées ci-dessus peut être trouvé dans la réf. 21 et dans les références qui s'y trouvent.
NOTE: En fonction de la valeur de l'exposant α, le régime de diffusion est définie comme suit: i) isotrope diffusion sans restriction pour α = 1, ii) subdiffusiv anormalerégime de e pour 0 <α <1, iii) régime superdiffusive anormale pour α> 1.
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Representative Results
Nous avons appliqué cette méthodologie première à la molécule de médicament IP dissous dans une solution d'eau afin de vérifier la viabilité de cette approche. Une description complète des résultats représentatifs peuvent être trouvés dans ref. 21. Au contraire, nous allons nous concentrer ici sur les aspects méthodologiques et l'approche des écrous et boulons à la collecte et l' analyse des données. La figure 3 montre, sur une échelle semi-logarithmique, le signal expérimental normalisé désintègre I (q, t d) / I (0, t d) en fonction de q 2 (conformément à la section 2.4). Dans le tableau 1 sont rapportés les valeurs observées pour chaque TMS Δ de temps de diffusion. L'intrigue log-log de z 2 par rapport t d (figure 3) donne une ligne avec R 2 = 0,999 (selon la section 2.4). Une mise à l' échelle exposant α = 1 est obtenu pour IP dissous dans D 2 O solution, ce qui indique un mouvement gaussien dans la solution liquideà 0,27 M concentration. Seulement dans ce cas , le coefficient d' auto-diffusion peut être calculée en conséquence D = 4,1 x 10 -10 m 2 s - 1 et est indépendant de la durée d'observation Δ.
Tableau 1:. Expérimental MSD et A Valeurs MSD (m 2) mesurée à plusieurs A (ms) pour IP en D 2 O solution, IP dans CDNS (1: 4) et IP dans CDNS (1: 8) hydrogels. (Modifié de ref. 21).
Figure 3:.. Terrain de la dépendance RMN Signal Decay et MSD Time a) Signal normalisé RMN désintégration I (q, t d) en fonction de q 2 pour IP en D 2 O solution b) Log-log terrain de MSD vs diffusion temps t j pourIP dans D 2 O solution. (modifié de ref. 21) S'il vous plaît cliquer ici pour voir une version plus grande de cette figure.
La procédure expérimentale a été utilisée pour étudier le mouvement de la diffusion de la molécule de médicament IP encapsulé dans CDNSEDTA 1: 4 et CDNSEDTA 1: 8 . Hydrogels La figure 4 montre le signal expérimental normalisé désintègre I (q, t d) / I (0, t d ) en fonction de q 2. Utilisez la partie linéaire de la désintégration de l'ajustement linéaire et calculer ensuite les valeurs de TMS pour CDNS 1: 4 et CDNS 1: 8 échantillons (tableau 1) à partir de la pente de l'ajustement linéaire. L'intrigue log-log de MSD en fonction de t d (Figure 5) donne une corrélation linéaire avec R 2 = 0,981 pour IP en CDNSEDTA (1: 4) et une α mise à l' échelle de l' exposant = 0,64 indiquant un mouvement de sous-diffusive du dr ug dans le gel polymère. En utilisant une procédure similaire, le régime de mouvement pour IP en CDNSEDTA (1: 8) polymère a été déterminée. L'ajustement linéaire des données a donné une mise à l' échelle de l' exposant α = 1,06 avec R2 = 0,972. Le réseau polymère impose un mouvement légèrement superdiffusive à la petite molécule de médicament. Ainsi, la méthode proposée donne accès à l'exposant α de l'équation rapportée au point 2.4.5 par un traitement en deux étapes de données. La valeur de α est un descripteur du régime diffusif observé pour la matrice et l'invité molécule donnée.
Figure 4: Plot du signal RMN Signal Decay Normalized RMN décroissance I (q, t d) en fonction de q 2 pour IP dans CDNSEDTA 1:. 4 (a) et CDNSEDTA 1: 8 (b). (Modifié de ref. 21)décharné "> S'il vous plaît cliquer ici pour voir une version plus grande de cette figure.
Figure 5:. Temps Dépendance de MDS log-log parcelle de MSD en fonction du temps de diffusion t d pour IP encapsulé dans CDNSEDTA 1: 4 (a) et CDNSEDTA 1: 8 (b). (modifié de ref. 21) S'il vous plaît cliquer ici pour voir une version plus grande de cette figure.
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Discussion
Nous présentons une méthodologie expérimentale pour déterminer le régime de diffusion d'une petite molécule de médicament encapsulé dans deux formulations représentatives des hydrogels CDNSEDTA. HR-MAS PGSE RMN permet la détermination du déplacement quadratique moyen de petites molécules dans un temps de diffusion donné (dans l'intervalle de quelques millisecondes jusqu'à seconde), puis distances de surveillance dans les échelles micrométriques. Dans la gamme observée (50 - 170 msec), un seul type de mouvement est observé pour chaque système étudié. Il convient de souligner, cependant, que pour les longs temps d'observation de la transition entre les différents régimes de diffusion peut être observée 22. Ainsi, les résultats présentés ici sont appelés à l'échelle de temps dicté par le matériel disponible pour les expériences et les instruments à notre disposition.
Pour chaque étape de ce travail - synthèse du polymère hydrogel, le chargement, la collecte et le traitement des données HR-MAS RMN, nous listons ici trois principaux problèmes und la solution correspondante.
Purification
La purification des matériaux selon la procédure décrite au point 1.6 permet l'élimination du DMSO, Et 3 N et de l'EDTA qui n'a pas réagi éventuellement contenue dans le produit de réaction. En particulier, le lavage avec une solution aqueuse 0,1 M de HCl conduit à l'élimination complète de Et3N Le lavage des matériaux avec seulement l'acétone est inefficace à cet effet. En effet, Et3N est en partie présent sous forme de Et 3 NH + , à la fin de la réaction avec les contre - ions COO- fourni par l'EDTA réticulé.
RMN préparation des échantillons
Le remplissage du rotor est l'étape critique pour la préparation des échantillons (voir 2.1.3). La présence de bulles d'air doit être évitée. Si des bulles sont présentes, une filature incorrecte est généralement détectée (par exemple, le taux de rotation maximal pas atteint, la filature ne démarre pas du tout, pas unifLa vitesse de rotation de orm). Dans le cas de la filature non-uniforme ou non commencer à tourner le rotor, extraire l'échantillon et répéter le rotor de remplissage plus attentivement.
L' analyse par RMN de données
Au point 2.4.2, il est décrit comment obtenir des valeurs de TMS à partir des courbes de décroissance de l'intensité. Très souvent , les points expérimentaux ne semblent pas suivre une tendance complètement linéaire vs q 2. Dans ce cas, utilisez uniquement la partie linéaire de l'ensemble de données et exécuter la régression linéaire.
Les résultats obtenus peuvent être résumés comme suit:
D 2 O solution
Dans ce cas simple, le MSD montre la dépendance linéaire sur la diffusion Δ de temps et la molécule IP subissent une diffusion non restreinte en solution. Ce cas est généralement appelée diffusion "normale". Le coefficient d'auto-diffusion peut être estimée directement à partir d'une seule mesure à toute observation time t d. Dans une approche générale, la mesure de la diffusivité dans un solvant isotrope, moléculaire peut être pris comme référence pour étudier l'influence de l'échafaudage sur les propriétés de transport de l'invité encapsulé.
CDNSEDTA 1: 4 polymère
Le piégeage de la propriété intellectuelle dans l'hydrogel polymère affecte les propriétés de transport de la drogue par rapport à la solution aqueuse. Une motion subdiffusive avec α = 0,64 est détectée. Le mouvement de translation des molécules de médicament est gênée par la présence des nanopores de taille différente naissance au cours du processus de réticulation.
CDNSEDTA (1: 8) polymère
Dans ce cas, la valeur α = 1,06 inattendue est déterminée, indiquant ainsi un régime de mouvement légèrement superdiffusive. Par conséquent, un effet d'accélération sur les particules de TMS est observée (tableau 1). Cet effet peut être attribué au potentiel électrique négatif de la b polymèreackbone générée par les groupes carboxyliques négativement chargés dans certaines parties du polymère CDNS. L'interaction électrostatique avec les molécules d'IP chargées négativement fournit la force motrice pour le composant superdiffusive de la motion.
La méthodologie décrite ici fournit des informations sur le régime de diffusion subie par le médicament dans l'environnement moléculaire différent correspondant aux deux hydrogels formulation à travers la valeur de l'exposant α discuté ci-dessus. Cette approche est d'application générale et peut être en toute confiance proposée comme outil des propriétés de transport du médicament encapsulé enquête, avec intéressantes retombées pour la conception des systèmes de libération délivrance de médicaments contrôlés. Cependant, il faut garder à l'esprit que les résultats présentés ici, souffrent de la limitation matérielle de l'instrumentation utilisée.
En outre, certains facteurs limitants pour l'applicabilité générale du procédé pourrait être hypothesized: la préparation de gels chargés de médicament avec des médicaments lipophiles et / ou non chargés, la possibilité d'une forte adhérence du médicament à l'ossature du polymère, conduisant ainsi à des signaux de RMN non résolus et des difficultés dans le contrôle du pH. Enfin, il convient de mentionner que les données de RMN de diffusion couvrent l'échelle de temps de ms, tandis que le classique in vitro des expériences de libération de médicament comptent sur beaucoup plus longues fenêtres temporelles. Ceci est un objet de recherche et de débat de point ouvert. En tant que contribution possible d'aborder cette question, nous avons récemment examiné les données de diffusion d'un médicament modèle dans la bibliothèque d'hydrogels à base de glucides et dérivée d' un modèle mathématique reliant les mesures au niveau moléculaire avec les données cinétiques 23. Grandes collections de données de diffusion et les bibliothèques plus larges de échafauds sont sous enquête pour affiner et valider le modèle.
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Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| HR-MAS probe | BRUKER | N/A | Probe for NMR measurements on semi-solid samples |
| NMR Spectrometer | BRUKER | DRX 500 | FT NMR spectrometer for liquid ans semi-solis state |
| β-cyclodextrin (β-CD) | Alfa-Aesar | J63161 | Reagent |
| Ethylenediaminetetracetic (EDTA) dianhydride | Sigma-Aldrich | 332046 | Reagent |
| Dimethylsulfoxide (DMSO) | Alfa-Aesar | D0798 | Solvent |
| Triethylamine | Sigma-Aldrich | 471283 | Base (reagent) |
| Ibuprofen (IP) sadium salt | Sigma-Aldrich | I1892 | Antinflammatory drug |
| Excel 2010 | Microsoft | N/A | speadsheet for data analysis |
| Origin 8 SR0 | OriginLab Co. | speadsheet for data analysis |
References
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