Abstract
نماذج ألم الإنسان هي مفيدة في تقييم تأثير مسكن للمخدرات، وتوفير المعلومات حول الصيدلة والدواء وتحديد الفئات العلاجية يحتمل أن تكون مناسبة. وسلط الضوء على الحاجة إلى استخدام البطارية شاملة لنماذج الألم عن طريق الدراسات بموجبه سوى نموذج الألم واحد، ويعتقد أن تتصل الحالة السريرية، يوضح عدم وجود فعالية. لا يوجد نموذج تجريبي واحد يمكن أن تحاكي الطبيعة المعقدة للألم السريرية. وومتعددة الوسائط البطارية مهمة الألم المتكاملة المقدمة هنا تشمل مهمة الكهربائية التحفيز، مهمة التحفيز الضغط، مهمة رافع للضغط الباردة، ونموذج التهابات الأشعة فوق البنفسجية التي تشمل مهمة الحرارية ونموذجا للالمثبطة مكيفة الألم تعديل. وقد تم اختبار هذه النماذج ألم الإنسان لصحة الخبرية والموثوقية على حد سواء في حد ذاتها وفي الجمع، ويمكن استخدامها مرارا وتكرارا، بسرعة، في خلافة قصيرة، مع الحد الأدنى من العبء عن هذا الموضوع، ومع كمية متواضعةمن المعدات. وهذا يسمح دواء لأن توصف بشكل كامل ولمحة عن تأثير مسكن وهي مفيدة خصوصا للأدوية مع رواية أو آلية التي لم تختبر من العمل.
Introduction
نماذج ألم الإنسان هي مفيدة في تقييم المسكنات، وتوفير المعلومات حول الصيدلة والدواء وتحديد السكان العلاجية الممكنات. بعد ابتليت هذا المجال من خلال الدراسات العائد نتائج غير متناسقة. وضعت والسبب في هذه الخلافات وصولا الى استخدام أساليب تقييم الألم مختلفة ومختلفة السكان الموضوع 22. التنبؤ تسكين السريرية بشكل صحيح، هناك حاجة إلى نموذج الألم الصحيح. 2،13 ومع ذلك، فقد أدى القائم على آلية اختيار نموذج الألم إلى العديد من حالات الفشل في التنبؤ الفعالية السريرية 11.
وسلط الضوء على الحاجة إلى استخدام البطارية شاملة لنماذج الألم عن طريق الدراسات بموجبه سوى نموذج الألم واحد، ويعتقد أن تتصل الحالة السريرية، يوضح عدم وجود فعالية. لا يوجد نموذج تجريبي واحد يمكن نسخ الطبيعة المعقدة للألم السريرية. ولذلك، نموذج الألم واحد لا يمكن أن تستخدم حصرا لفحص pharmacآلية ological عمل مركب تهدف إلى علاج الألم السريري. وعلاوة على ذلك، واستخدام لوحة نماذج ألم يسمح دواء لأن توصف بشكل كامل ولمحة. وهذا مفيد خصوصا للأدوية التي لديها رواية أو آلية التي لم تختبر من العمل.
وهناك نماذج مختلفة لتقييم صحة الحيوان أو الإنسان نماذج من الأمراض مثل التحقيق في التنبؤية، بناء، بالتزامن أو متقاربة، التمايز، المسببة، ووجه صحة نموذج 5. ويمكن اعتبار نموذج آلام أعلى قيمة وأكثر ملاءمة للمرض البشري والمزيد من المعايير التي ترضي. ومع ذلك، وهو مقياس أكثر بساطة من صحة هو تقييم صحة التنبؤية نموذجا والموثوقية 6.
مع تطور المرحلة المخدرات في وقت مبكر وهناك أيضا اعتبارات أخرى يجب أن تؤخذ بعين الاعتبار لتقييم قيمة قياس الدوائية. لا ينبغي أن يكون التقييممرهقة جدا، لا ينبغي أن تستغرق وقتا طويلا، وينبغي أن تكون النتائج بسرعة للتقييم، وجمع البيانات آليا وآمن أمر مرغوب فيه. أيضا القدرة على اختبار العديد من الموضوعات يتطلب بالتزامن المعدات التي هي موحدة من الناحية الفنية، وتميزت أيضا 7.
ورغم وجود بطاريات الألم أخرى أثار، وأكثر موجهة هدفها نحو تصنيف الألم ولتقييم آليات الألم المرضية 19. بعد تهدف البطاريات الأخرى لتمثيل مجموعة واسعة من الفيزيولوجيا المرضية بما في ذلك نماذج الألم في العضلات والأحشاء الألم 4. في حين مناسبة للاختبار في الحالات الحادة، وطبيعتها الغازية لا تجعل منها مناسبة لاختبار مرارا وتكرارا لفترات أطول.
نماذج الألم المقدمة هنا تلبية العديد من المعايير المذكورة أعلاه مما يجعلها مفيدة بشكل خاص للدراسات السريرية في كل من الأصحاء والمرضى. البطارية مهمة آلام متعددة الوسائط التي هي صاستياء هنا يشمل مهمة التحفيز الكهربائي، مهمة التحفيز الضغط، مهمة رافع للضغط الباردة، UVB نموذج التهابات التي تشمل مهمة الحرارية وتعديل المثبطة مكيفة الألم (ICPM) النموذج الذي يستفيد من التفاعلات بين المهام نماذج ألم الإنسان المقدمة هنا تم اختبار لصحة الخبرية والموثوقية على حد سواء في حد ذاتها وفي الجمع.
Protocol
بيان الأخلاق: إجراءات التي تجرى على الإنسان وقد تمت الموافقة من قبل مؤسسة Stichting Beoordeling Ethiek Biomedisch Onderzoek (مؤسسة BEBO) والمركز الطبي لجامعة لايدن.
1. مهام تقييم الألم المتكاملة
ملاحظة: إدارة المهام واجهة تعتمد على البرمجيات Spike2 وتحويل التناظرية إلى الرقمية التي تنفذ التحويلات اللازمة لتحفيز اثار وتسجيل إشارة. وهذا يضمن إدارة موحدة المهمة، والتقاط البيانات والمناولة والتخزين، وتوحيد تسليم المهام من خلال التحكم في معدات توليد التحفيز حين تقديم الإرشادات لهذا الموضوع، وردود الفعل على موقف التمرير عبر شاشة ثانية.
ملاحظة: تنفيذ المهام في خلافة قصيرة وفي الترتيب به. مدة تنفيذ جميع المهام ما يقرب من 30 دقيقة.
- ألم التهديف
ملاحظة:بالنسبة لمعظم المهام، وتعرض محفزات لزيادة تدريجيا كثافة.- قبل المهمة، تقديم موضوع مع (eVAS) المنزلق الإلكترونية البصرية على نطاق التناظرية.
- إرشاد الموضوع تشير إلى شدة الألم على مقياس من 0 (لا يوجد) إلى 100 (ألم لا يطاق) عن طريق تحريك شريط التمرير من اليسار إلى اليمين.
- خلال التدريب، وعند الضرورة، وتوفير المواد مع تعاريف موحدة (الجدول 1) والتعليمات.
- إبلاغ موضوع تحريك المنزلق على طول الطريق إلى اليسار تنهي إدارة بالألم.
- سجل عندما يصبح حافزا مؤلمة (eVAS> 0)، الموافق عتبة الكشف الألم. سجل عند الألم لم يعد مقبولا لهذا الموضوع (eVAS = 100)، المقابلة لمستوى الألم التسامح مع هذا الموضوع، والمنطقة تحت المنحنى الحوافز والاستجابة (AUC).
ملاحظة: أثناء التدريب، فإنه من المفيد لتوفير المواد معسياق شدة الألم. وبعد كل مهمة تقييم شدة الألم القصوى باستخدام eVAS 100 ملم، مع 0 و 100 الذي يعرف بأنه "لا أشعر بأي ألم" و "أسوأ ألم يمكن تصوره"، على التوالي (الجدول 1).
| عتبة | تعليمات شفهية لموضوع (خلال التدريب وتذكرة) | أدى عشرات eVAS |
| PDT (كشف الألم عتبة) | "ابدأ بتحريك eVAS المنزلق عندما يشعر التغيير الأول في الإحساس من غير مؤلمة لمؤلمة" | > 0 (= 1) |
| PTT (ألم التسامح عتبة) | وقال "عندما شدة الألم لم تعد مقبولة" | 100 (ألم لا يطاق) |
| بعد مهمة VAS | "مثال من أسوأ ألميمكن تخيلها يمكن أن يكون العلاج الجراحي دون مخدر "* | ماكس 100 (أسوأ ألم يمكن تخيلها) |
الجدول 1. تعريفات موحدة لخدمات القيمة المضافة مرساة نقاط * الألم هو تجربة شخصية فريدة من نوعها؛ ويرد هذا التعريف فقط لتوفير (مسبب للألم) إطار ثابت من إشارة ويتم اختيار كما ينفي بعض الشيء تجارب الخسارة والمعاناة النفسية، وآلام بالانابه 3.
2. الكهربائية تحفيز العمل
ملاحظة: وقد تبين أن مهمة لتقييم المقام الأول حس الألم الناتجة عن Aδ وC الألياف وارد الحسية، التي تمر إشارات مسبب للألم من المحيط إلى الحبل الشوكي. الألياف Aδ تجري الإشارة بشكل سريع نسبيا، مما تسبب في توطين حادة من الألم والاستجابة السريعة في العمود الفقري التي ينظر إليها خلال التحفيز الكهربائي عبر الجلد 9. ويستند أسلوب التحفيز الكهربائي على لي ووصفت thods سابقا 15.
- تنظيف مساحة من الجلد مع هلام إعداد الجلد المغطي للعظم الظنبوب، 100 مم القاصي من نهاية الذيلية من الرضفة. إذا لزم الأمر، حلق المنطقة سلفا.
- وضع قطبين حج-أجكل على الجلد. ضع منتصف القطب الأول (الأنود) 100 مم القاصي إلى نهاية الذيلية من الرضفة. ضع منتصف القطب الثاني (الكاثود) مباشرة (± 135 ملم) تحت لأول مرة.
- تسجيل مقاومة الأقطاب 2 باستخدام جهاز قياس المقاومة. تأكد من أنه <2 أوم. اختياريا، وإزالة الأقطاب وإعادة تطهير الجلد مع هلام إعداد الجلد. إرشاد الموضوع إلى الجلوس بشكل مريح مع شقة أقدامهم على الأرض.
- توصيل الأقطاب الكهربائية إلى مشجعا تيار مستمر وتطبيق نبض كزازي من 0 مللي أمبير في خطوات من 0.5 مللي أمبير / ثانية (قطع 50 مللي أمبير)، مع تردد 10 هرتز مع مدة 0.2 مللي ثانية.
3. الضغط تحفيز العمل
ntent "> ملاحظة: تم عرض هذه طريقة الاستقراء ألم الضغط لتقييم المقام الأول حس الألم الناتجة عن العضلات مع الحد الأدنى من مساهمة nociceptors الجلدية 17، ويستند على الأساليب المذكورة سابقا 16.- وضع صفعة عاصبة 11 سم واسعة على عضلة الساق. إرشاد الموضوع إلى الجلوس بشكل مريح مع شقة أقدامهم على الأرض. تضخيم مع زيادة معدل الضغط المستمر من 0.5 كيلو باسكال / ثانية إلى 100 كيلو باسكال. السيطرة على ضغط مع منظم الكهربائية الهوائية.
4. الباردة رافع للضغط العمل
ملاحظة: المهمة رافع للضغط الباردة وتتضمن الانغمار لأقصى (عموما اليد) في المياه الباردة. يتم استخدامه في الدراسات السريرية للتحقيق استجابات القلب والأوعية الدموية وحس الألم. بل هو أيضا وسيلة للحث النباتية (المعروف سابقا باسم منتشر السيطرة المثبطة الضارة (DNIC) تشبه تأثير) 18. وتستند هذه الطريقة من الألم رافع للضغط البارد على PREVI الطرقصفت سابقا 8،10.
- إعداد اثنين، وتعميم حمامات المياه التي تسيطر عليها الحرارة وضعت في 35.0 ± 0.5 درجة مئوية و 1.0 ± 0.5 درجة مئوية.
- ضع ضمادة 35 سم على هذا الموضوع في غير المهيمن العلوي الذراع. خلال الغمر اليد، إما تنظيم ضغط الدم يدويا باستخدام مقياس ضغط الدم أو باستخدام عرف بني منظم الكهربائية الهوائية.
- إرشاد الموضوع إلى الجلوس بشكل مريح مع مسطح النخيل، والأصابع واسعة الانتشار دون لمس حمام ومعدل كثافة آلامهم باستخدام eVAS.
- تعليمات موضوع لوضع يدهم غير المهيمنة في حمام ماء دافئ لمدة 2 دقيقة.
- في 1 دقيقة و 45 ثانية تضخيم الكفة ضغط الدم على هم العلوي الذراع إلى 20 مم زئبق أقل يستريح ضغط الدم الانبساطي.
- في 2 دقيقة إرشاد تخضع لتحريك أيديهم من حمام ماء دافئ، وضع مباشرة أيديهم في حمام الماء البارد لعمق مماثل.
- بعد أن وصلت الألم التسامح، أو الخلفإيه التوصل إلى المهلة (120 ثانية)، إرشاد تخضع لإزالة ذراعهم من الماء. عند هذه النقطة فرغ الكفة ضغط الدم وإعطاء هذا الموضوع منشفة لتجفيف الساعد بهم.
5. مكيفة الألم التحوير بارادايم
ملاحظة: هيئة المؤقتة هو تفعيل آلية الألم تغييري، كجزء من نظام تنازلي تسكين الذاتية (18). ويتم تقييم درجة النباتية بمقارنة عتبات الألم الكهربائية لنموذج التحفيز واحد قبل وبعد المهمة رافع للضغط الباردة.
- تكرار المهمة التحفيز الكهربائي (القسم 2) في غضون 5 دقائق بعد نهاية المهمة رافع للضغط الباردة.
6. الاشعة فوق البنفسجية التهاب نموذج
ملاحظة: UVB "حرق الشمس" النموذج هو نموذج الألم الذي هو فعل حمامي على الجلد من خلال تعريض الجلد لضوء الأشعة فوق البنفسجية في الطريقة التي تسيطر عليها بشكل جيد وقابلة للتكرار. هذا التعرض يسبب تغييرات علىالجلد مما يؤدي إلى الإحساس بالألم الذي اشتد في المنطقة المصابة (فرط التألم الأساسي)، وتستخدم العلامات البيولوجية لآلام التهابات. ويستند هذا النموذج التهاب في الأساليب المذكورة سابقا 4. إبلاغ الموضوعات التي تعرض UVB قد يترك طويلة الأمد (6-12 شهرا) الجلد وسم / دباغة وأن التعرض للأشعة فوق البنفسجية باء بشكل عام وقد تم ربط لشيخوخة الجلد المبكرة وسرطان الجلد.
- تحديد موضوعا في الحد الأدنى المحدثة للالتهاب الجلدي الجرعة (MED)
- تشغيل مصباح الأشعة فوق البنفسجية والسماح لها الاحماء لمدة 10 دقيقة على الأقل قبل الاستخدام. استبدال أنابيب الفلورسنت مرة الإخراج هو <3.0 ميغاواط / سم 2 (بعد حوالي 50-100 ساعة العمل).
- إرشاد الموضوع إلى الوقوف مع أيديهم اليمنى تمسك الكتف اليسرى. وضع مصباح الأشعة فوق البنفسجية على العلوي الأيمن الخلفي / الكتف من هذا الموضوع، وعلى اتصال مباشر مع الجلد. حمل فقط الحمامي على صحة الجلد حتى منغم؛ الشامات، والوشم، وحمة وحب الشباب يجب تجنبهاد.
- تطبيق التعرض الأشعة فوق البنفسجية في زيارة الفحص في جرعات تصاعدي (انظر الجدول 2) إلى 6 مختلف المناطق 1 × 1 سم من الجلد على الظهر لتحديد الجرعة UVB الفردية التي تنتج أول حمامي ملحوظ بشكل واضح (الجرعة المحدثة للالتهاب الجلدي الحد الأدنى (MED).
- تقييم المحدثة للالتهاب الجلدي استجابة 24 ساعة (± 2 ساعة) بعد التعرض لل6 جرعات. تحديد MED بصريا، من خلال إجماع اثنين من المراقبين جيدة مع رؤية الألوان، من خلال مراقبة التي تنتج أول حمامي ملحوظ بوضوح جرعة. اختيار جرعة الأشعة فوق البنفسجية 3 الثالثة لتقريب متوسط MED لالمعنيين نوع الجلد 20.
| نوع البشرة | أنا | الثاني | الثالث | رابعا |
| جرعة | ||||
| 64 | 126 | 176 | 234 | |
| # 2 | 91 | 177 | 248 | 330 |
| # 3 | 128 | 251 | 351 | 467 |
| # 4 | 181 | 355 | 496 | 660 |
| # 5 | 256 | 502 | 702 | 934 |
| # 6 | 362 | 710 | 993 | 1321 |
الجدول 2. الأشعة فوق البنفسجية جرعة حمية لكل نوع الجلد (ميغا جول / سم 2)
- التعرض UVB
- تطبيق 3 × 3 سم التعرض UVB يعادل هذا الموضوع في الفرد 3 أضعاف MED. تطبيق هذا التعرض الأشعة فوق البنفسجية إلى الظهر 24 ساعة هذا الموضوع في قبل البطارية الاولى من المهام / الجرعات. ضمان التعرض UVB تنتج، منطقة المرسومة جيدا متجانسة من حمامي الجلد وفرط التألم.
- تقييم الجلد الحرارية عتبة الكشف
- باستخدام 3 × 3 سم thermode قياس عتبة الكشف الألم الحرارية على الجانب المقابل بشرة العادية إلى الموقع من أشعة UVB تليها الأشعة فوق البنفسجية المشع الجلد. ضبط درجة الحرارة في البداية إلى 34 درجة مئوية، ثم تكثيف بنسبة 0.5 ° C / ثانية. تسجيل متوسط عتبة الكشف الألم من 3 المحفزات.
7. الموضوعات
ملاحظة: بالإضافة إلى معايير الاختيار القياسية وضمان سكان الموضوع متجانسة إلى حد معقول ينبغي النظر في معايير الاستبعاد التالية. استبعاد الاشخاص الذين تنطبق عليهم المعايير التالية:
- تشير المهام مسبب للألم لا تطاق في الفرز.
- تحقيق التسامح من> 80٪ من الحد الأقصى لكثافة المدخلات للالبارد والضغط والمهام الكهربائية (لاستبعاد toleran الألمر الأفراد التي قد تشوش تأثير مسكن).
- لديك أي مهمة سريريا، شرط الطبية الحالية، والمعروف، وخاصة أي ظرف من الظروف الحالية التي من شأنها أن تؤثر الحساسية للبرد (مثل تصلب الشرايين، ومرض رينود، الشرى، قصور الغدة الدرقية) أو الألم (مذل، وما إلى ذلك). استخدام الأصحاء فقط.
- استخدام وصفة طبية أو غير وصفة الأدوية (وخاصة المسكنات) والمكملات الغذائية / العشبية خلال 7 أيام أو 5-حياة نصف (أيهما أطول) قبل الجرعة الأولى من العلاج الدراسة.
- لديك بشرة داكنة (فيتزباتريك نوع الجلد الخامس أو السادس)، حب الشباب على نطاق واسع، والوشم أو ندبات على ظهره (بسبب تدخل مع نموذج UVB).
- أخذ حمام شمس أو قد استخدمت تخلف أجهزة اسمرار البشرة في 6 أشهر قبل الفحص أو غير قادر على عدم التعرض لأشعة الشمس المفرطة أو أخذ حمام شمس لمدة الدراسة. الجلد تلوين المناسب لأشعة الشمس وحروق الشمس تؤثر على النهاية دراسة الأشعة فوق البنفسجية.
ملاحظة: إذا لم يخدعtraindicated، ينبغي إدراج النساء وحيثما أمكن الدورة الشهرية يجب أن يكون إما رصدت أو الخاضعة للرقابة ل(على سبيل المثال، اختبار فقط خلال مرحلة الجسم الأصفر).
Representative Results
| مهمة | النهاية |
| نهايات الابتدائية | |
| العمل الحراري (للبشرة العادية) | التوقيت الصيفى الباسيفيكى |
| العمل الحراري (للبشرة UVB) | التوقيت الصيفى الباسيفيكى |
| العمل الكهربائي (رافع للضغط قبل البارد) | PTT |
| المهام الضغط | PTT |
| البرد رافع للضغط العمل | PTT |
| نهايات الثانوية | |
| العمل الكهربائي (رافع للضغط قبل البارد) | PDT، الجامعة الأمريكية بالقاهرة، وبعد مهمة VAS |
| المهام الضغط | PDT، الجامعة الأمريكية بالقاهرة، وبعد مهمة VAS |
| البرد رافع للضغط العمل | PDT، الجامعة الأمريكية بالقاهرة، وبعد مهمة VAS |
| مكيفة الألم التحوير الاستجابة (التغيير من مرحلة ما قبل الكهربائية والصحافة الباردةأو) | PDT، الجامعة الأمريكية بالقاهرة، وبعد مهمة VAS |
الجدول 3. متغيرات النتائج (نهايات) المحددة للدراسة. ألم كشف عتبة (PDT)، ألم التسامح عتبة (PTT)، منطقة تحت البصرية التناظرية مقياس (VAS) ألم المنحنى (AUC)، وبعد مهمة VAS.
المتغير النتيجة الأولية من الفائدة هو PTT لمحفزات كهربائية والضغط والمهام رافع للضغط الباردة، وPDT للالحرارية (الحرارة) المحفزات على جلد طبيعي والمعرضة للأشعة فوق البنفسجية باء (الجدول 3). ينبغي تلخيص البيانات التي تم جمعها من عمليات تقييم نموذج الألم وصفيا (القيم المطلقة وتغير من خط الأساس) من خلال الوقت والعلاج. وبالإضافة إلى ذلك، ينبغي أن تقدم المؤامرات التي تبين متوسط (95٪ فاصل الثقة (CI)) نتيجة والتغيير يعني من خط الأساس (95٪ CI) في كل نقطة زمنية من العلاج (انظر الشكلين 1 و 2).وينبغي أن تكون النتائج بعد العلاج الوهمي مستقرة نسبيا طوال اليوم الدراسي (الشكلان 1 و 2). ردود مسكن، أي زيادات في PDT أو PTT، ينبغي أن تعكس الخصائص الدوائية من الدواء. للقيام بهذه المهمة رافع للضغط الباردة، وتنعكس على بداية سريعة نسبيا للعمل ونصف عمر قصير من الفنتانيل والكيتامين في الزيادة في أوقات PTT (الشكل 1). في المقابل، فإن الزيادة في PTT التالية إدارة الركبه تعكس الدوائية هذا الدواء الذي يحتوي على TMAX أطول ونصف العمر (الشكل 2). وتظهر حساسية معروفة المهمة رافع للضغط الباردة لالمسكنات الأخرى أن يكون هناك تغيير يذكر من العلاج الوهمي (الشكل 1 و 2). ومع ذلك، فإن مهام أخرى في هذه البطارية حساسة لهذه الأدوية على سبيل المثال، فإن النموذج UVB يلتقط خصائص مسكنة للibuprophen NSAID (بيانات على ملف)، مما يسمح للمخدرات يتسم تماما. >
اعتمادا على التصميم النهائي للدراسة، وتحليل نقاط النهاية مع تحليل النموذج المختلط التباين (ANOVA) مع العلاج، والوقت، والجنس، والعلاج عن طريق الوقت والعلاج عن طريق الجنس والعوامل الثابتة، مع الموضوع، موضوع عن طريق العلاج والموضوع من قبل الوقت كما العوامل العشوائية ومع متوسط قياس خط الأساس كما متغيرا.
الشكل 1. تأثير الوريد المسكنات على عتبات التسامح الباردة رافع للضغط الألم. مثال مدار الساعة من التغيير يعني من خط الأساس لمحة في أقل الوسائل مربع (95٪ أشرطة الخطأ CI) للعتبة الألم التسامح مع مهمة رافع للضغط الباردة بعد 30 دقيقة من الحقن الوريدي همي (الدائرة الرمادية)، (S) -ketamine 10 ملغ (المثلث الأخضر)، الفنتانيل 3 ميكروغرام / كغ (أرجواني مربع)، والفينيتوين 300 ملغ (الماس الأزرق).كوم / ملفات / ftp_upload / 53800 / 53800fig1large.jpg "الهدف =" _ فارغة "> الرجاء انقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.
الشكل 2. تأثير المسكنات عن طريق الفم على عتبات التسامح الباردة رافع للضغط الألم. مثال مدار الساعة من التغيير يعني من خط الأساس لمحة في أقل الوسائل مربع (95٪ أشرطة الخطأ CI) للعتبة الألم التسامح مع مهمة رافع للضغط الباردة بعد تناوله عن طريق الفم من الدواء الوهمي ( الدائرة الرمادية)، إيميبرامين 100 ملغ (المثلث الأخضر)، ايبوبروفين 600 ملغ (أرجواني مربع)، والركبه 300 ملغ (الماس الأزرق). الرجاء انقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.
Discussion
لالمسكنات جديدة، وأنشأ على حد سواء، ويقترح نهجا التنميط التي تستخدم نماذج ألم متعدد الوسائط موثوقة والتنبؤية. وعلى النقيض من المهام الألم أكثر الشاقة الأخرى، مثل نماذج الألم الحشوية الكيميائية (على سبيل المثال، كشافات، العصبية عامل النمو) فرط التألم أو المهام الألم المذكورة في هذا البروتوكول يمكن استخدامها مرارا وتكرارا، بسرعة، في خلافة قصيرة، مع عبء الحد الأدنى لل الموضوع ومع كمية متواضعة من المعدات. باستخدام بطارية من المؤشرات الحيوية للألم مثل تلك المذكورة في هذا البروتوكول، ويمكن أن تنشأ علاقات (البلازما) تركيز المفعول مما يؤدي إلى تقدير أفضل من النشاط الدوائي والدواء. وبالتالي، وخيارات أكثر عقلانية يمكن إجراء بشأن التأثير العلاجي للدواء بدلا من مجرد استخدام البيانات الحيوانية والحد الأقصى التسامح مع جرعة المستمدة من الأحداث السلبية 7.
تصميم دراسة سريرية استخدام هذه النماذج الألم يحتاج شارك دقيقnsideration. بينما توفر نماذج الألم المذكورة أعلاه أساسا مناسبا لفحص الأدوية محتملة مسكن، تحتاج عوامل أخرى للنظر، خاصة إذا أخذنا في الاعتبار الآليات الدوائية للدواء والدوائية لها 21. ينبغي تطبيق الممارسة المعتادة للبحث المسكنات، بما في ذلك استخدام الضوابط الإيجابية وتصميم الدراسات التي يتم العشوائية (متوازنة، حيث وجدت)، وهمي تسيطر عليها، ومزدوجة التعمية. وعلاوة على ذلك، فمن الأهمية بمكان أن المهام ألم تتم باستمرار بين الموضوعات، مع تعليمات موحدة والظروف البيئية. في حين أن هناك خطر من وجود تفاعل بين المهام على سبيل المثال، للتوعية أو الآثار المضافة، تصميم دراسة متأنية وتسليم ثابت من المهام يقلل هذا. في الواقع، واحدة من هذه التفاعلات ويستفاد منها في هذه البطارية من خلال دمج نموذج المؤقتة.
عند اتخاذ قرار لتشمل المهام ألم في الدراسة، ووينبغي النظر في العبء الكلي للدراسة لأن ذلك قد يحد من عدد الأسلحة المعاملة أو عدد مرات تكرار المهمة. إذا تم استخدام مهام أخرى، على سبيل المثال، إجراءات التخدير أو اليقظة، وهذا قد يحد من عدد من المهام موضوع يمكن أن تؤدي في غضون يوم والدراسة؛ هذا صحيح خاصة إذا شملت غيرهم من السكان من المواضيع البالغين الأصحاء على سبيل المثال، المراهقين أو مرضى الألم المزمن.
سلسلة من المهام الألم التحقق من صحتها في وقت مبكر في تطوير العقاقير أمر حاسم لردم النتائج في المختبر، وتلك الموجودة في الحالة السريرية، وتوفير معلومات قيمة فيما يتعلق بآلية عمل دواء جديد، واختيار المريض السكان الأكثر قابلة للتطبيق ليتم دراستها و تأكد من اختبار مسبب للألم الأكثر ملاءمة لمزيد من PK مكثفة النمذجة / PD. PK النمذجة / PD يمكن استخدامها لتحديد المستجيبين وغير المستجيبين، وتقدير أفضل في المرة بالطبع من التسكين أو المساعدة في developmوالأنف والحنجرة من الصيغ المختلفة 12. بوصف المسكنات في كل من الأصحاء والمرضى، يمكن تأسيس اتصال متعدية بين التنمية مرحلة مبكرة والعيادة. ويمكن أيضا أن تستخدم لتقديم معلومات عن علم وظائف الأعضاء الألم والفيزيولوجيا المرضية في هؤلاء السكان 14. في نهاية المطاف، فإن القدرة على الربط بين البيانات الشخصية فعالية دواء إلى الوضع الألم من المريض تساعد في توجيه العلاجات الفردية في المستقبل 1.
نماذج ألم الإنسان هي أدوات قيمة المستخدمة لتقييم إمكانية المسكنة للمركبات جديدة والتنبؤ فعاليتها السريرية. في حين أن تنفيذ هذه النماذج يمكن أن تكون معقدة ومتعددة الأوجه، مع التنفيذ السليم، يمكن لهذه النماذج الألم توفر نتائج التنبؤية وموثوق بها.
Acknowledgments
ونود أن نشكر استير دافيدسي، ميشيل ويبر، رينس باتيست، يوب فان Gerven وجميع الموظفين الآخرين المشاركين في تطوير هذه المهام الألم.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Analogue–to-digital converter | Cambridge Electronic Design (CED), Cambridge, UK | Power1401mkII | |
| eVAS slider | Cambridge Electronic Design (CED), Cambridge, UK | custom built | |
| Ag-AgCl electrodes | 3M Health Care, St Paul, Canada | Ag-AgCl Red Dot™ 2560 Electrodes | |
| Ohmmeter | Generic device | Not applicable | |
| Constant current stimulator | Cambridge Electronic Design (CED), Cambridge, UK | DS5 | |
| 11 cm wide tourniquet cuff | VBM Medizintechnik GmbH, Sulz, Germany | REF 20-90-722 | modified with Y-tube connector (REF 88404) so both chambers fill simultaneously |
| Electro-pneumatic regulator | SMC Corporation, Tokyo, Japan | ITV1030-31F2N3-Q | |
| Warm water bath & thermostat | LAUDA, Germany | Ecoline E125 | |
| Cold water bath and thermostat | LAUDA, Germany | Ecoline E212 | |
| 35 cm tourniquet | VBM Medizintechnik GmbH, Sulz, Germany | REF 20-54-711 | |
| Florescent tubes | Philips, Eindhoven, Netherlands | 36W TL01 Narrow-band | |
| 30 mm x 30 mm thermode | Medoc, Israel | TSA-II (2001) Neurosensory Analyzer | |
| Skin preparation gel | Weaver and Company | Nuprep | |
| Sphygmomanometer | Generic device | Not applicable |
References
- Arendt-Nielsen, L. Central sensitization in humans: assessment and pharmacology. Handb.Exp Pharmacol. 227, 79-102 (2015).
- Arendt-Nielsen, L., Yarnitsky, D. Experimental and clinical applications of quantitative sensory testing applied to skin, muscles and. J Pain. 10 (6), 556-572 (2009).
- Bergh, I., Jakobsson, E., Sjostrom, B. Worst experiences of pain and conceptions of worst pain imaginable among nursing students. J Adv Nurs. 61 (5), 484-491 (2008).
- Bishop, T., Ballard, A., Holmes, H., Young, A. R., McMahon, S. B. Ultraviolet-B induced inflammation of human skin: characterisation and comparison with traditional models of hyperalgesia. Eur J Pain. 13 (5), 524-532 (2009).
- Bloom, F. E., Kupfer, D. J. Psychopharmacology : the fourth generation of progress. , (1995).
- Bloom, F. E., Kupfer, D. J. Neuropsychopharmacology : the fifth generation of progress. , (2002).
- Cohen, A. F., Burggraaf, J., van Gerven, J. M., Moerland, M., Groeneveld, G. J. The use of biomarkers in human pharmacology (Phase I) studies. Annu.Rev Pharmacol Toxicol. 55, 55-74 (2015).
- Eckhardt, K., et al. Same incidence of adverse drug events after codeine administration irrespective of the genetically determined differences in morphine formation. Pain. 76 (1-2), 27-33 (1998).
- Handwerker, H. O., Kobal, G.
- Jones, S. F., McQuay, H. J., Moore, R. A., Hand, C. W. Morphine and ibuprofen compared using the cold pressor test. Pain. 34 (2), 117-122 (1988).
- Lotsch, J., Oertel, B. G., Ultsch, A. Human models of pain for the prediction of clinical analgesia. Pain. 155 (10), 2014-2021 (2014).
- Martini, C., Olofsen, E., Yassen, A., Aarts, L., Dahan, A. Pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling in acute and chronic pain: an overview of the recent literature. Expert Rev Clin Pharmacol. 4 (6), 719-728 (2011).
- Oertel, B. G., Lotsch, J. Clinical pharmacology of analgesics assessed with human experimental pain models: bridging basic and clinical research. Br J Pharmacol. 168 (3), 534-553 (2013).
- Olesen, A. E., Andresen, T., Staahl, C., Drewes, A. M. Human experimental pain models for assessing the therapeutic efficacy of analgesic drugs. Pharmacol Rev. 64 (3), 722-779 (2012).
- Olofsen, E., et al. Alfentanil and placebo analgesia: no sex differences detected in models of experimental pain. Anesthesiology. 103 (1), 130-139 (2005).
- Polianskis, R., Graven-Nielsen, T., Arendt-Nielsen, L. Computer-controlled pneumatic pressure algometry--a new technique for quantitative sensory testing. Eur.J Pain. 5 (3), 267-277 (2001).
- Polianskis, R., Graven-Nielsen, T., Arendt-Nielsen, L. Pressure-pain function in desensitized and hypersensitized muscle and skin assessed by cuff algometry. J Pain. 3 (1), 28-37 (2002).
- Pud, D., Granovsky, Y., Yarnitsky, D. The methodology of experimentally induced diffuse noxious inhibitory control (DNIC)-like effect in humans. Pain. 144 (1-2), 16-19 (2009).
- Rolke, R., et al. Quantitative sensory testing: a comprehensive protocol for clinical trials. Eur J Pain. 10 (1), 77-88 (2006).
- Sayre, R. M., Desrochers, D. L., Wilson, C. J., Marlowe, E. Skin type, minimal erythema dose (MED), and sunlight acclimatization. J Am Acad Dermatol. 5 (4), 439-443 (1981).
- Staahl, C., Olesen, A. E., Andresen, T., Arendt-Nielsen, L., Drewes, A. M. Assessing efficacy of non-opioid analgesics in experimental pain models in healthy volunteers: an updated review. Br J Clin Pharmacol. 68 (3), 322-341 (2009).
- Staahl, C., Reddy, H., Andersen, S. D., Arendt-Nielsen, L., Drewes, A. M. Multi-modal and tissue-differentiated experimental pain assessment: reproducibility of a new concept for assessment of analgesics. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 98 (2), 201-211 (2006).
