Abstract
Menschliche Schmerzmodellen sind nützlich, in der die analgetische Wirkung von Arzneimitteln beurteilen, die Bereitstellung von Informationen über eine Pharmakologie des Arzneimittels und identifizieren potenziell geeignete therapeutische Populationen. Die Notwendigkeit, eine umfassende Batterie von Schmerzmodellen zu verwenden, wird durch Studien hervorgehoben, wobei nur ein einziges Schmerzmodell, dachte an die klinische Situation zu beziehen, mangelnde Wirksamkeit zeigt. Kein einziges experimentelles Modell können die Komplexität der klinischen Schmerz nachahmen. Die integrierte, multimodale Schmerz Aufgabe Batterie hier vorgestellten umfasst die elektrische Stimulation Aufgabe, Druckstimulation Aufgabe, kalte pressor Aufgabe, die UVB-entzündliche Modell, das eine thermische Aufgabe und ein Paradigma für die inhibitorische konditionierten Schmerzmodulation enthält. Diese menschlichen Schmerz Modelle wurden für prädikative Gültigkeit und Zuverlässigkeit sowohl in ihrem eigenen Recht und in Kombination getestet und können mehrfach verwendet werden, schnell, kurz hintereinander, mit einem Minimum an Belastung für das Thema und mit einer bescheidenen Mengeder Ausrüstung. Dies ermöglicht ein Medikament vollständig für analgetische Wirkung aus und profiliert werden, die für Arzneimittel mit einem neuartigen oder ungetestet Wirkmechanismus besonders nützlich ist.
Introduction
Menschliche Schmerzmodellen sind nützlich bei der Beurteilung von Analgetika, die Bereitstellung von Informationen über eine Pharmakologie des Arzneimittels und Identifizierung potenziell geeignete therapeutische Populationen. Doch das Feld wird durch Studien geplagt inkonsistente Befunde ergeben. Der Grund für diese Unterschiede ist die Verwendung von verschiedenen Schmerzbewertungsmethoden und unterschiedlichen Fachgruppen 22 niedergeschlagen. Korrekt klinischen Analgesie vorherzusagen, wird der rechte Schmerzmodell benötigt. 2,13 Dennoch Mechanismus basierenden Schmerzmodell Auswahl zu viele Fehler geführt hat , in 11 klinischen Wirksamkeit vorherzusagen.
Die Notwendigkeit, eine umfassende Batterie von Schmerzmodellen zu verwenden, wird durch Studien hervorgehoben, wobei nur ein einziges Schmerzmodell, dachte an die klinische Situation zu beziehen, mangelnde Wirksamkeit zeigt. Kein einziges experimentelles Modell können die Komplexität der klinischen Schmerz replizieren. Daher kann ein Schmerzmodell nicht ausschließlich die pharmac zu screenen verwendet werdenological Wirkungsmechanismus einer Verbindung beabsichtigten klinischen Schmerz zu behandeln. Weiterhin ermöglicht die Verwendung eines Panels von Schmerzmodellen ein Medikament vollständig charakterisiert und profiliert werden. Dies ist besonders nützlich für Arzneimittel, die einen neuartigen oder ungetestete Wirkungsmechanismus haben.
Es gibt verschiedene Paradigmen für die Beurteilung der Gültigkeit von tierischen oder menschlichen Krankheitsmodelle wie die prädiktive untersuchen, bauen, gleichzeitig oder konvergent, Diskriminanzanalyse, ätiologische und Augenscheinvalidität eines Modells 5. Ein Schmerzmodell kann es erfüllt von höherem Wert und mehr relevant für die menschliche Krankheit die mehr Kriterien in Betracht gezogen werden. Allerdings ist eine einfache Maßnahme der Gültigkeit 6 eines Modells prognostische Validität und Zuverlässigkeit zu bewerten.
Mit der frühen Phase der Arzneimittelentwicklung gibt es auch andere Betrachtungen, die berücksichtigt werden müssen, um den Wert eines pharmakodynamischen Messung zu beurteilen. Die Bewertung sollte nicht seineine zu große Belastung, sollte nicht zu lange dauern, und die Ergebnisse sollten schnell auswertbar sein, automatisierte und sichere Datenerfassung erwünscht ist. Auch die Fähigkeit , mehrere Themen gleichzeitig zu testen , erfordert Geräte , die technisch standardisiert ist und gut 7 gekennzeichnet.
Während andere evozierte Schmerzen Batterien vorhanden sind , wird ihr Ziel mehr auf die Klassifizierung von Schmerz gerichtet und für 19 pathophysiologischen Schmerzmechanismen zu bewerten. Noch andere Batterien Ziel 4 ein breites Spektrum an Pathophysiologie einschließlich Schmerzmodellen für Muskel- und viszeralem Schmerz darzustellen. Während geeignet für die Prüfung in akuten Situationen, ihre invasive Natur machen sie für die Prüfung wiederholt für längere Zeit nicht geeignet.
Die Schmerzmodellen hier vorgestellten erfüllen viele der oben genannten Kriterien macht sie besonders nützlich für klinische Studien sowohl bei gesunden Probanden und Patienten. Die multimodale Schmerz Aufgabe Akku, der pumfasst hier ärgerte sich über die elektrische Stimulation Aufgabe, Druckstimulation Aufgabe, kalte pressor Aufgabe, UVB Entzündungsmodell, das eine thermische Aufgabe und eine hemmende konditioniert Schmerzmodulation (ICPM) Paradigma, das zwischen den Aufgaben der menschlichen Schmerzmodellen präsentiert hier haben die Vorteile von Wechselwirkungen nimmt umfasst gewesen für prädikative Gültigkeit und Zuverlässigkeit getestet sowohl in ihrem eigenen Recht und in Kombination.
Protocol
Ethik-Anweisung: Verfahren am Menschen wurden von der Stiftung Beoordeling ethiek Biomedisch Onderzoek (Foundation BEBO) und der Leiden University Medical Center genehmigt.
1. Integrierte Schmerzbewertungsaufgaben
HINWEIS: Die Aufgabenverwaltung und Schnittstelle basiert auf Spike2 Software und einem Analog-Digital-Wandler, der die Konvertierungen für Stimulus Triggerung und Signalaufzeichnung benötigt ausführt. Dies sorgt für eine einheitliche Aufgabenverwaltung, Datenerfassung, Handhabung und Lagerung und die Lieferung von Aufgaben der Standardisierung durch die Reizerzeugungsanlagen zu steuern, während Anweisungen an das Thema und das Feedback auf Schieberposition über einen zweiten Monitor präsentiert.
HINWEIS: Führen Sie die Aufgaben in kurzer Folge und in der angegebenen Reihenfolge. Die Dauer der Durchführung aller Aufgaben ist ungefähr 30 min.
- Schmerz - Scoring
HINWEIS:Für die meisten Aufgaben, Reize von progressiv zunehmender Intensität dargestellt.- Vor der Aufgabe stellen, das Thema mit einem elektronischen visuellen Analogskala (EVAs) Schieber.
- Weisen Sie den Gegenstand die Intensität ihrer Schmerzen auf einer Skala von 0 (keine), um anzuzeigen, auf 100 (unerträgliche Schmerzen) durch Bewegen des Schiebers von links nach rechts.
- Während des Trainings und bei Bedarf bieten die Themen mit standardisierten Definitionen (Tabelle 1) und Anweisungen.
- Informieren Sie das Thema, das den Schieberegler ganz nach links beendet die Verabreichung des Schmerzreiz zu bewegen.
- Nehmen Sie, wenn Stimulus wird schmerzhaft (EVAs> 0), entsprechend dem Schmerz Detektionsschwelle. Nehmen Sie, wenn der Schmerz ist nicht mehr erträglich zu dem Thema (EVAs = 100), entsprechend der Schmerztoleranz Ebene des Subjekts und die Fläche unter der Stimulus-Antwort-Kurve (AUC).
HINWEIS: Während des Trainings ist es vorteilhaft, Patienten mit einem zu schaffen,Zusammenhang mit der Schmerzintensität. Nach jeder Aufgabe , die maximale Schmerzintensität unter Verwendung eines 100 mm EVAs beurteilen zu können , mit 0 und 100 definiert als "kein Schmerz" und "schlimmste vorstellbare Schmerzen" (Tabelle 1).
| Schwelle | Verbale Anweisungen zu unterliegen (während des Trainings und als Erinnerung) | Daraus resultierende EVAs Partituren |
| PDT (Schmerznachweisgrenze) | "Starten Sie den EVAs-Schieber zu bewegen, wenn erste Änderung in der Empfindung von nicht schmerzhaft schmerzhaft empfunden wird" | > 0 (= 1) |
| PTT (Schmerztoleranzschwelle) | "Wenn die Schmerzintensität ist nicht mehr tolerierbar" | 100 (unerträgliche Schmerzen) |
| Post-Aufgabe VAS | "Ein Beispiel für den schlimmsten Schmerzenvorstellbaren eine chirurgische Behandlung ohne Narkose sein könnte "* | max 100 (schlechteste vorstellbare Schmerzen) |
Tabelle 1. Standard - Definitionen von VAS Anchor-Punkte * Schmerz ist eine einzigartige persönliche Erfahrung. Diese Definition ist nur vorgesehen , um eine konsistente (nozizeptiven) Bezugsrahmen zu schaffen , und gewählt wird , wie es etwas Erfahrungen von Verlust, psychologischen Leiden negiert und Erfüllungs Schmerz 3.
2. Elektrische Stimulation Aufgabe
HINWEIS: Die Aufgabe gezeigt, in erster Linie Nozizeption aus den sensorischen afferenten A & dgr; und C-Fasern erzeugt beurteilen ist, die nozizeptive Signale von der Peripherie an das Rückenmark übergeben. Die A & dgr Fasern leiten das Signal relativ schnell, so dass die scharfe Schmerzlokalisation und die schnelle Reaktion der Wirbelsäule , die während einer transkutanen elektrischen Reiz 9 wahrgenommen wird. Das Verfahren der elektrischen Stimulation auf mich basierend thoden zuvor beschrieben 15.
- Reinigen Sie eine Fläche von Haut mit Hautvorbereitungsgel der Tibia-Knochen, 100 mm distal vom kaudalen Ende der Patella liegt. Bei Bedarf rasieren vorher das Gebiet.
- Legen Sie zwei Ag-AgCl-Elektroden auf der Haut. Platzieren Sie die Mitte der ersten Elektrode (Anode) 100 mm distal zum kaudalen Ende der Patella. Legen Sie die Mitte der zweiten Elektrode (Kathode) direkt (± 135 mm) unter dem ersten.
- Notieren Sie den Widerstand der zwei Elektroden mit einem Ohmmeter. Stellen Sie sicher, es ist <2 kOhm. Optional die Elektroden entfernen und die Haut mit Hautvorbereitungsgel wieder reinigen. Weisen Sie das Motiv auf dem Boden bequem mit dem Fuß flach zu sitzen.
- Die Elektroden an eine Konstantstrom Stimulator und wenden eine tetanische Impuls von 0 mA in Schritten von 0,5 mA / s (cutoff 50 mA), mit einer Frequenz von 10 Hz mit einer Dauer von 0,2 ms.
3. Druck Stimulation Aufgabe
ntent "> Hinweis: Diese Methode der Druckschmerzinduktion wurde aus dem Muskel mit minimalen Beitrag von kutanen Nozizeptoren 17 erzeugt gezeigt , in erster Linie Nozizeption beurteilen und basiert auf Methoden zuvor 16 beschrieben.- Legen Sie eine 11 cm breite Tourniquet-Manschette über den M. gastrocnemius. Weisen Sie das Motiv auf dem Boden bequem mit dem Fuß flach zu sitzen. Aufpumpen mit konstantem Druck Frequenzerhöhung von 0,5 kPa / s bis 100 kPa. Kontrollieren Sie den Druck mit einem elektropneumatischen Regler.
4. Kalt Sympathomimetika Aufgabe
HINWEIS: Die kalte pressor Aufgabe besteht in der Versenkung einer Extremität (in der Regel eine Hand) in kaltes Wasser. Es wird in klinischen Studien eingesetzt, um Herz-Kreislauf-Antworten und Nozizeption untersuchen. Es ist auch eine Methode , um ICPM induzieren (früher als diffuse schädliche inhibitorischen Kontrolle (DNIC bekannt) -ähnlichen Effekt) 18. Das Verfahren zum Kalt pressor Schmerz basiert auf dem Verfahren Previlaufend beschrieben 8,10.
- Bereiten Sie zwei thermostatgesteuerte, zirkulierende Wasserbäder eingestellt bei 35,0 ± 0,5 ° C und 1,0 ± 0,5 ° C.
- Legen Sie eine 35 cm Tourniquet auf das Thema der nicht-dominanten oberen Arm. Während Hand Eintauchen entweder regulieren den Blutdruck manuell ein Blutdruckmessgerät oder durch einen speziell angefertigten elektropneumatischen Regler verwenden.
- Weisen Sie das Thema zu sitzen bequem mit ihrer Handfläche flach, die Finger weit gespreizt, ohne das Bad zu berühren und ihre Schmerzintensität bewerten die EVAs mit.
- Weisen Sie den Gegenstand ihrer nicht-dominanten Hand in ein warmes Wasserbad für 2 Minuten zu platzieren.
- Bei 1 min 45 sec die Blutdruckmanschette auf ihrem Oberarm bis 20 mmHg unter Ruhe diastolischen Blutdruck aufzupumpen.
- Bei 2 min anweisen, die Gegenstand der Hand aus dem warmen Wasserbad zu bewegen, direkt ihre Hand in das kalte Wasserbad auf ähnliche Tiefe platzieren.
- Nach dem Erreichen von Schmerztoleranz, oder nach hintener ein Zeitlimit (120 sec) erreicht, weisen Sie den Gegenstand dem Arm aus dem Wasser zu entfernen. An dieser Stelle abzulassen der Blutdruckmanschette und geben dem Thema ein Handtuch ihren Unterarm zu trocknen.
5. Klimaschmerzmodulation Paradigm
HINWEIS: ICPM ist die Aktivierung der Schmerz modulatorischen Mechanismus als Teil des absteigenden endogene Analgesie System 18. Der Grad der ICPM wird durch Vergleich der elektrischen Schmerzschwellen für die einzelnen Reizparadigma vor und nach dem Kalt pressor Aufgabe beurteilt.
- Wiederholen Sie die elektrische Stimulation Aufgabe (Abschnitt 2) innerhalb von 5 Minuten nach dem Ende des kalten pressor Aufgabe.
6. Ultraviolettes Entzündungsmodell
HINWEIS: Die UVB "Sonnenbrand" Modell ist ein Schmerzmodell, bei dem Erythema auf der Haut hervorgerufen wird durch die Haut zu UVB-Licht in einer gut kontrollierten und reproduzierbaren Weise auszusetzen. Diese Exposition führt zu Veränderungen an derHaut, die zu Schmerzwahrnehmung führt, dass in dem betroffenen Bereich (primäre Hyperalgesie) verstärkt und wird als Biomarker für entzündliche Schmerzen eingesetzt. Diese Entzündungsmodell basiert auf den zuvor beschriebenen Verfahren 4. Informieren Sie Themen, die die UV-B-Exposition verlassen können lang anhaltende (6 - 12 Monate) Hautmarkierung / Gerben und dass die Exposition gegenüber UVB im Allgemeinen ist zu einer vorzeitigen Haut verbunden Alterung und Hautkrebs.
- Die Bestimmung einer minimalen des Fach Erythem Dosis (MED)
- Schalten Sie die UV-B-Lampe und lassen Sie es für mindestens 10 Minuten zum Aufwärmen vor dem Gebrauch. Ersetzen Sie die Leuchtstoffröhren einmal Ausgang <3,0 mW / cm 2 (nach ca. 50 bis 100 Arbeits h).
- Weisen Sie den Gegenstand mit der rechten Hand halten ihre linke Schulter zu stehen. Legen Sie die UVB-Lampe auf der rechten oberen Rücken / Schulter des Patienten, in direktem Kontakt mit der Haut. Nur induzieren das Erythem auf sogar getönten gesunde Haut; Mol, Tattoos, Muttermal und Akne müssen avoided.
- Tragen Sie die UVB - Exposition bei der Screening - Visite in ansteigender Dosierung (siehe Tabelle 2) auf 6 verschiedene 1 x 1 cm Bereiche der Haut auf der Rückseite der einzelnen UVB - Dosis zu bestimmen, die die erste klar erkennbare Erythem (minimale Erythem - Dosis (MED) erzeugt.
- Beurteilen Sie die Erythem Reaktion 24 Stunden (± 2 Stunden) nach der Exposition der 6 Dosen. Bestimmen Sie die MED visuell, durch Konsens von zwei Beobachter mit guten Farbsehen, durch die Beobachtung, welche Dosis erzeugt das erste deutlich abzeichnenden Erythem. Wählen Sie die 3. UVB - Dosis die mittlere MED für den jeweiligen Hauttyp 20 anzunähern.
| Hauttyp | ich | II | III | IV |
| Dosis | ||||
| 64 | 126 | 176 | 234 | |
| # 2 | 91 | 177 | 248 | 330 |
| #3 | 128 | 251 | 351 | 467 |
| # 4 | 181 | 355 | 496 | 660 |
| # 5 | 256 | 502 | 702 | 934 |
| # 6 | 362 | 710 | 993 | 1321 |
Tabelle 2. UVB Dosierung pro Hauttyp (mJ / cm 2)
- UVB-Exposition
- Eine 3 x 3 cm UVB-Exposition entspricht der MED 3-fach individuelle Subjekt. Wenden Sie diese UVB-Exposition auf den Rücken 24 Stunden des Patienten vor der ersten Batterie von Aufgaben / Dosieren. Sicherstellen, dass die UVB-Exposition eine homogene, gut abgegrenzter Bereich der Hautrötung und Hyperalgesie.
- Bewertung der Haut Thermische Nachweisgrenze
- Thermode messen die thermische Schmerzdetektionsschwelle auf normale Haut kontralateralen an den Ort der UVB-Bestrahlung gefolgt von UVB bestrahlt Haut ein 3 x 3 cm Verwendung. Stellen Sie die Temperatur zunächst auf 34 ° C, dann Rampe um 0,5 ° C / s. Notieren Sie sich die durchschnittliche Schmerzdetektionsschwelle von 3 Reize.
7. Themen
HINWEIS: Zusätzlich zu den Standardauswahlkriterien und eine einigermaßen homogene unterworfene Bevölkerung die folgenden Ausschlusskriterien berücksichtigt werden sollte, um sicherzustellen. Ausschließen Themen, die die folgenden Kriterien erfüllen:
- Geben Sie nozizeptiven Aufgaben beim Screening untragbar sind.
- Erreichen Toleranz von> 80% der maximalen Eingangsintensität für Kälte, Druck und elektrische Aufgaben (auszuschließen Schmerz Tolerant Personen, die eine analgetische Wirkung verschleiern kann).
- Haben Sie alle aktuellen, klinisch signifikante, des Gesundheitszustands, insbesondere alle vorhandenen Bedingungen, die Empfindlichkeit gegen Kälte (wie Arteriosklerose, Morbus Raynaud, Urtikaria, Hypothyreose) oder Schmerzen (Parästhesien, etc.) beeinflussen würde. Verwenden Sie nur den gesunden Probanden.
- Verwenden Sie verschreibungspflichtige oder nicht verschreibungspflichtige Medikamente (insbesondere Analgetika) und Nahrungs / pflanzliche Präparate innerhalb von 7 Tagen oder 5 Halbwertzeiten (je nachdem, was länger ist) vor der ersten Dosis der Studienmedikation.
- Haben Sie dunkle Haut (Fitzpatrick Hauttyp V oder VI), weit verbreitet Akne, Tätowierungen oder Narben auf dem Rücken (wegen Störung des UVB-Modell).
- Nehmen Sie ein Sonnenbad oder haben Liegen in den 6 Monaten vor dem Screening oder sind nicht in der Lage, nicht ausgesetzt werden, um eine übermäßige Sonneneinstrahlung oder zum Sonnenbaden für die Dauer der Studie verwendet. Hautfärbung durch Sonnenlicht und Sonnenbrand wirken sich auf die UVB-Endpunkte der Studie.
HINWEIS: Es sei denn, conindiziert, sollten Frauen aufgenommen werden und wo möglich Menstruationszyklus sollte entweder überwacht oder gesteuert werden (zB nur während der Lutealphase Prüfung).
Representative Results
| Aufgabe | Endpoints |
| Primäre Endpunkte | |
| Thermische Aufgabe (normale Haut) | PDT |
| Thermische Aufgabe (UVB Skin) | PDT |
| Elektrische Aufgabe (pre-Kalt pressor) | PTT |
| Druck-Task | PTT |
| Kalte Sympathomimetika Aufgabe | PTT |
| Sekundäre Endpunkte | |
| Elektrische Aufgabe (pre-Kalt pressor) | VAS PDT, AUC, und Post-Task |
| Druck-Task | VAS PDT, AUC, und Post-Task |
| Kalte Sympathomimetika Aufgabe | VAS PDT, AUC, und Post-Task |
| Modulation Antwort Anlage Pain (Wechsel von elektrischen Pre- und Post-Kaltpresseoder) | VAS PDT, AUC, und Post-Task |
Tabelle 3. Die Ergebnisvariablen (Endpunkte) definiert für eine Studie. Schmerznachweisgrenze (PDT), Schmerztoleranzschwelle (PTT), Fläche unter der visuellen Analogskala (VAS) Schmerzkurve (AUC) und Post-Task VAS.
Die primäre Zielgröße von Interesse ist die PTT für die elektrische Reize, Druck und Kälte pressor Aufgaben und die PDT für die thermische (Wärme) Reize auf normalen und UVB-exponierten Haut (Tabelle 3). Die Daten aus den Schmerzmodell Einschätzungen gesammelt haben, sollten deskriptiv zusammengefasst werden (absolute Werte und Veränderung vom Ausgangswert) von Zeit und Behandlung. Darüber hinaus zeigt Plots den Mittelwert (95% Konfidenzintervall (CI)) Ergebnis und die mittlere Veränderung vom Ausgangswert (95% CI) zu jedem Zeitpunkt durch Behandlung sollte (siehe Abbildungen 1 und 2) dargestellt werden.Ergebnisse der Placebo - Behandlung folgende sollte während der gesamten Studie Tag (Abbildungen 1 und 2) relativ stabil sein. Analgetikum Antworten dh Erhöhungen der PDT oder PTT, sollten die pharmakokinetischen Eigenschaften des Arzneimittels widerspiegeln. Für die kalte pressor Aufgabe, die relativ raschen Wirkungseintritt und kurze Halbwertszeit von Fentanyl und Ketamin in der Erhöhung der PTT - mal (Abbildung 1) reflektiert wird . Im Gegensatz dazu spiegelt der Anstieg der PTT folgenden Pregabalin Verwaltung die Pharmakokinetik dieses Arzneimittels , die eine längere tmax und Halbwertszeit (Abbildung 2). Die bekannte Unempfindlichkeit der kalten pressor Aufgabe für andere Analgetika werden von dort zu sein wenig Veränderung im Vergleich zu Placebo (Abbildung 1 und 2) gezeigt. Dennoch zB die anderen Aufgaben in dieser Batterie zu diesen Arzneimitteln empfindlich sind, fängt die UVB - Modell Die analgetischen Eigenschaften des NSAID ibuprophen (Daten - Datei), so dass für Medikamente vollständig charakterisiert werden. >
Je nach dem ultimativen Design der Studie analysieren die Endpunkte mit einem gemischten Modell der Varianzanalyse (ANOVA) mit der Behandlung, Zeit, des Geschlechts, der Behandlung von Zeit und Behandlung von Sex als feste Faktoren, mit Subjekt, Gegenstand von Behandlung und vorbehaltlich der von Zeit als Zufallsfaktoren und mit der durchschnittlichen Basismessung als Kovariate.
Abbildung 1. Wirkung von intravenös verabreichtem Analgetika auf Kälte Sympathomimetika Schmerztoleranzschwellen. Beispiel zeitlichen Verlauf der mittleren Veränderung von Baseline - Profil in der kleinsten Quadrate Mittel (95% CI Fehlerbalken) für die Schmerztoleranzschwelle für kalte pressor Aufgabe nach 30 Minuten die intravenöse Verabreichung von Placebo (grauer Kreis), (S) -ketamine 10 mg (grünes Dreieck), Fentanyl 3 ug / kg (Magenta Quadrat) und Phenytoin 300 mg (blauer Diamant).com / files / ftp_upload / 53800 / 53800fig1large.jpg "target =" _ blank "> Bitte hier klicken, um eine größere Version dieser Figur zu sehen.
Abbildung 2. Wirkung der oralen Analgetika auf Kälte Sympathomimetika Schmerztoleranzschwellen. Beispiel zeitlichen Verlauf der mittleren Veränderung von Baseline - Profil in der kleinsten Quadrate Mittel (95% CI Fehlerbalken) für die Schmerztoleranzschwelle für kalte pressor Aufgabe nach der oralen Verabreichung von Placebo ( grauer Kreis), Imipramin 100 mg (grünes Dreieck), Ibuprofen 600 mg (Magenta Quadrat) und Pregabalin 300 mg (blauer Diamant). Bitte hier klicken , um eine größere Version dieser Figur zu sehen.
Discussion
Für neue und etablierte Analgetika gleichermaßen, ist eine Profilierung Ansatz vorgeschlagen, dass eine zuverlässige und prädiktive Modelle multimodale Schmerz nutzt. Im Gegensatz zu anderen lästiger Schmerz Aufgaben, wie chemische (zB Capsaicin, Nervenwachstumsfaktor) Hyperalgesie oder viszeralen Schmerzmodellen können die Schmerzen Aufgaben in diesem Protokoll erwähnt mehrfach verwendet werden, schnell, kurz hintereinander, mit einem Minimum an Belastung für die Gegenstand und mit einer bescheidenen Menge an Ausrüstung. Durch die Verwendung einer Batterie von Schmerz Biomarkern wie die in diesem Protokoll genannt, (Plasma) Konzentrations-Wirkungs-Beziehungen ermittelt werden was zu einer besseren Abschätzung einer pharmakologischen Aktivität des Präparates. Dadurch kann mehr rationale Entscheidungen in Bezug auf die therapeutische Wirkung eines Arzneimittels anstatt einfach Tierdaten hergestellt werden , und die maximal tolerierte Dosis von unerwünschten Ereignissen abgeleitet 7.
Das Design einer klinischen Studie, diese Schmerzmodellen Verwendung bedarf einer sorgfältigen Zusammennsideration. Während die oben genannten Schmerzmodellen für das Screening von potentiell Analgetika eine geeignete Basis bereitzustellen, müssen andere Faktoren berücksichtigt werden, insbesondere unter Berücksichtigung der pharmakologischen Mechanismen des Arzneimittels und seine pharmakokinetischen 21. Gängige Praxis Analgetika für die Erforschung sollte, einschließlich der Verwendung von positiven Kontrollen angewendet werden und die Gestaltung Studien, die randomisiert (ausgewogen, wo zutreffend), Placebo-kontrollierten und doppelblind. Darüber hinaus ist es wichtig, dass Schmerzen Aufgaben konsistent zwischen Subjekten durchgeführt werden, mit standardisierten Anweisungen und Umgebungsbedingungen. Zwar gibt es Gefahr einer Wechselwirkung zwischen den Aufgaben zB Sensibilisierung oder additive Effekte, die sorgfältige Studiendesign und konsistente Bereitstellung der Aufgaben ist minimiert diese. In der Tat wird eine dieser Wechselwirkungen in dieser Batterie Vorteil Paradigma durch Einarbeiten des ICPM genommen.
Bei der Entscheidung, zu Schmerzen Aufgaben in einer Studie sind, dieGesamtbelastung der Studie sollte in Betracht gezogen werden, da dies die Anzahl der Behandlungsarme oder die Anzahl der Male eine Aufgabe wiederholt wird, kann beschränken. Wenn andere Aufgaben verwendet werden, zum Beispiel Maßnahmen der Sedierung oder Wachheit, kann dies die Gesamtzahl der Aufgaben begrenzen ein Thema innerhalb einer Studie Tag durchführen können; dies gilt insbesondere , wenn andere Populationen als gesunde Erwachsene sind zum Beispiel enthalten, Jugendliche oder chronischen Schmerzpatienten.
Eine Reihe von validierten Schmerz Aufgaben früh in der Arzneimittelentwicklung entscheidend ist Erkenntnisse im Labor und die in der klinischen Situation zu überbrücken, liefern wertvolle Informationen in Bezug auf den Wirkmechanismus eines neuen Medikaments, wählen die meisten anwendbaren Patientengruppe untersucht werden und die wichtigsten nozizeptiven Test für eine intensivere PK / PD-Modellierung ermitteln. PK / PD-Modellierung verwendet werden Responder und Non-Responder zu identifizieren, besser den Zeitverlauf der Analgesie oder Hilfe bei der Entw schätzenent verschiedener Formulierungen 12. Durch Analgetika sowohl bei gesunden Probanden und Patienten, eine translatorische Verbindung zwischen frühen Phase der Entwicklung und der Klinik zu charakterisieren hergestellt werden kann. Es kann auch Informationen über die Schmerzphysiologie und Pathophysiologie in diesen Populationen zu schaffen , 14 verwendet werden. Schließlich könnte die Fähigkeit , das Wirksamkeitsprofil eines Arzneimittels zur Schmerzprofil eines Patienten zu verbinden helfen 1 in der Zukunft individuelle Behandlungen führen.
Menschliche Schmerzmodellen sind wertvolle Werkzeuge verwendet, um die analgetische Potential von neuen Verbindungen zu bewerten und ihre klinische Wirksamkeit vorhersagen. Während die Umsetzung dieser Modelle können mit der richtigen Ausführung komplexer und vielschichtiger sein, können diese Schmerzmodellen prädiktive und zuverlässige Ergebnisse liefern.
Acknowledgments
Wir möchten, dass Esther Davidse, Michiel Weber, Rens Batist, Joop van Gerven und alle anderen Mitarbeiter in der Entwicklung dieser Schmerz Aufgaben beteiligt zu danken.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Analogue–to-digital converter | Cambridge Electronic Design (CED), Cambridge, UK | Power1401mkII | |
| eVAS slider | Cambridge Electronic Design (CED), Cambridge, UK | custom built | |
| Ag-AgCl electrodes | 3M Health Care, St Paul, Canada | Ag-AgCl Red Dot™ 2560 Electrodes | |
| Ohmmeter | Generic device | Not applicable | |
| Constant current stimulator | Cambridge Electronic Design (CED), Cambridge, UK | DS5 | |
| 11 cm wide tourniquet cuff | VBM Medizintechnik GmbH, Sulz, Germany | REF 20-90-722 | modified with Y-tube connector (REF 88404) so both chambers fill simultaneously |
| Electro-pneumatic regulator | SMC Corporation, Tokyo, Japan | ITV1030-31F2N3-Q | |
| Warm water bath & thermostat | LAUDA, Germany | Ecoline E125 | |
| Cold water bath and thermostat | LAUDA, Germany | Ecoline E212 | |
| 35 cm tourniquet | VBM Medizintechnik GmbH, Sulz, Germany | REF 20-54-711 | |
| Florescent tubes | Philips, Eindhoven, Netherlands | 36W TL01 Narrow-band | |
| 30 mm x 30 mm thermode | Medoc, Israel | TSA-II (2001) Neurosensory Analyzer | |
| Skin preparation gel | Weaver and Company | Nuprep | |
| Sphygmomanometer | Generic device | Not applicable |
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